大肠癌的治疗进展2005蔡三军

大肠癌的治疗进展2005,复旦大学肿瘤医院 蔡三军教授,Cancer Hospital Fudan Uni.Clinical Building,人群（流行病学） 病因 发病 肿瘤患者 诊断 治疗 随访 组织 细胞 （病理学） 亚细胞 分子生物学,肿瘤患者,中国卫生环境的变化,生活方式和饮食习惯的改变 人们平均寿命的延长 医学科学的发展 医疗设备的改善,中国疾病发病趋势,疾病谱的改变 肿瘤谱的改变 肿瘤类型谱的改变,因应变化对策,改变医院科室设置医院 改变科研选题和投资方向 改变医生 床位设置医生 改变学习和研究重点 改变临床思维重点,(1)大肠癌的流行病学,世界第三位的恶性肿瘤发达国家第二位的恶性肿瘤中国第四位的恶性肿瘤上海市第二位的恶性肿瘤(2003),结直肠癌流行病学,世界新发大肠癌病例：700000例世界每年大肠癌死亡病例：500000例外科是75%大肠癌患者的首选治疗,上海市区常见恶性肿瘤变化趋势,年份 肺 胃 肝 大肠 乳腺 食道-1986 3004 3062 1858 1546 1041 9021990 3741 3446 1871 2028 982 8891993 3504 2902 1675 2048 1271 7371996 3418 2723 1648 2222 1418 6921999 3816 2740 1730 2611 1633 637,中国大肠癌的流行病学特点(80s),发病年龄提前(平均年龄45岁）低位大肠癌发病率高（直肠癌75%）合并血吸虫常见恶性程度高类型肠癌比例高合并肝转移相对较少,中国大肠癌的变化趋势（21C）,发病年龄上升（上海市61岁）发病部位上升（上海市结肠癌61%）合并血吸虫少见肿瘤类型变化合并肝转移常见,大肠癌的变化趋势,经济发展 生活方式改变 饮食结构改变 大肠癌发病率升高 大肠癌发生部位升高 中高分化腺癌比例升高 大肠癌合并肝转移增加 大肠癌的治疗效果改善,(2)AJCC Staging Guidelines for CRC,AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology: Colon Cancer. v.1.2004.Image adapted from /pregen26/professionals/about_hnpcc/_index.htm#: Accessed 1/16/04.,Hamilton and Grem. Current Cancer Therapeutics (3rd ed.) 1998,结肠癌初次诊断时分期,I期: 15%,II期: 2030%,III期: 3040%,IV期: 2025%,(3)结直肠癌AJCC分期治疗效果,Macdonald JS. CA Cancer J Clin 1999; 49:202-219,III期结直肠癌修正的TNM分期疗效 (n=50,042),59.8%,42.0%,27.3%,0,10,20,30,40,50,60,70,IIIA,IIIB,IIIC,淋巴结阳性亚组,5年生存率 (%),p60%)同时和异时多原发大肠癌多见对一些化疗药耐药,HNPCC的病理特点,低分化癌多粘液腺癌多见Crohn”s病样淋巴反应多见肿瘤病期早肿瘤预后较好,HNPCC的治疗,外科治疗：大肠癌根治术 次全大肠切除化学治疗：大多化疗药物不敏感 乐沙定、CPT-11敏感,(5)大肠癌分类,临床分类|基因分类 APC基因途径CRC MMR基因途径CRC-遗传性大肠癌 FAP (0.5-1%) HNPCC(5-10%)-散发性大肠癌 APC-SCRC(75-85%) MMR-SCRC(10-15%)-,(6)肿瘤的术前诊断,定位诊断： 解剖部位 相邻关系 远处转移 定性诊断： 是不是肿瘤 是不是恶性肿瘤 恶性肿瘤的类型 定量诊断： 肿瘤的大小 肿瘤的重量 定期诊断： 治疗前分期,(7)大肠癌合并糖尿病,年上海市黄浦区糖尿病患病率上海肿瘤医院胃癌患者糖尿病检出率.上海肿瘤医院大肠癌患者糖尿病检出率7.2%P值6.9mmol/L） 37.1%餐后二小时血糖(8.3mmol/L) 100%糖耐量实验 糖尿病（三点异常） 糖代谢异常(一、二点异常),(8)多原发大肠肿瘤,同时多原发大肠癌3-7% 异时多原发大肠癌5-8% 大肠癌同时合并腺瘤8.3-25.6% 大肠癌异时发生腺瘤26% 大肠同时多原发腺瘤20-50% 大肠异时多原发腺瘤30%,多原发大肠肿瘤临床意义,诊断准确 钡灌肠检查 纤维结肠镜 乙结镜检查处理合理 根治术+根治术 扩大根治术 次全切除 根治术+局切密切随访 发病率、间隔、长期,(9)大肠腺瘤,80%大肠癌是由大肠腺瘤癌变引起的大肠息肉分为腺瘤性和非腺瘤性两类腺瘤性息肉占70-80%腺瘤分为：绒毛状、混合型、管状三型管状70%；混合20%；绒毛状10%。,大肠癌病理诊断概念的变化,-低级别上皮内瘤 高级别上皮内瘤-轻度不典型增生 高度不典型增生中度不典型增生 原位癌,术前大肠腺瘤癌变的术后分析,148/643大肠癌术前诊断为腺瘤癌变 27/144肿瘤侵犯粘膜层（18.8%） 45/144肿瘤侵犯肌层（31.2%） 72/144肿瘤侵犯浆膜层（50%） 43/144发现有淋巴结转移（30.7%） 18/144发现有血道或种植转移（12.5%）*腺瘤癌变不是早期癌、低恶度癌*,术前大肠腺瘤的术后分析,分析本院术前诊断腺瘤51例病理结果癌变 侵犯粘膜层及下层 12/51 （23.5%） 侵犯肌层 11/51 （21.6%） 侵犯浆膜层 28/51 （54.9%） 淋巴结转移 10/51 （19.6%） 血道或种植转移 7/51 （13.7%）,直肠癌的局部切除,部分早期中低位直肠癌可以进行局部切除主要用于牵涉保肛直肠癌病变仅涉及粘膜和粘膜下层,未侵及肌层病变的确定需要整个肿瘤切除后的病理能否局部切除要根据肿瘤大小,类型,生长方式等注意: 避免病理报告是癌就进行大手术 避免不合适的局部切除,直肠腺瘤癌变的处理,管状腺瘤癌变限于粘膜下层；4%LN-M，如无切缘近/血管淋巴管侵犯/高度恶性，可做小手术。绒毛状腺瘤癌变局限于粘膜下层：29-44%LN-M，需根治性手术。 混合型有蒂同管状腺瘤；广基的同绒毛状腺瘤,2005NCCN肿瘤临床实践指南直肠癌经肛切除标准：,肿瘤小于肠管周径30%肿瘤直径小于3厘米切缘满意（大于3毫米）肿瘤未固定，可推动肿瘤在距肛缘8厘米以内T1或T2肿瘤（在T2使用时需注意，较高的复发率）破碎的腺瘤合并癌或不确定的病理学诊断（如果局部切除证实浸润性癌，需进行根治手术)无血管淋巴管、周围神经侵犯中、高分化肿瘤术前影像学检查未见淋巴结肿大,解读病理报告决定治疗方案,病理不是癌，不能说不是癌（局部不能代表整体）病理是癌，临床是癌，但不能反映病期（不能代表范围）临床怀疑是癌需要反复活检直至确诊 -不能保肛直肠癌临床发现结肠肿瘤或可保肛直肠肿瘤 -不必需要病理确诊决定保肛的直肠癌需要整个肿瘤切除后的病理诊断大肠癌的局部切除适用与需要保肛的直肠癌可以保肛的直肠癌或结肠癌不考虑局部切除,(10)治愈性切除和姑息性切除,治愈性切除是手术的目标，其标准是切除目前切除的满意度用Residual Classfication表示是否存在残存肿瘤无法估价无残存肿瘤显微镜下肿瘤残存肉眼肿瘤残存,姑息性切除的原因,肿瘤巨大外侵无法治愈性切除切除方法或技术不当前者可以通过术前新辅助治疗增加R0切除后者是可以通过提高技术来避免的,姑息性切除的注意点,避免混淆根治性和姑息性切除治疗方案统计错误在姑息性切除时慎重考虑保肛减少复发产生梗阻术前考虑切除困难者术前放化疗提高切除比率明确姑息性切除积极术后治疗减少术后复发,(11)直肠概念的改变,概念:自肛缘(perianal skin)内窥镜测量向上的12CM长的一段大肠依据:解剖 特点: 12CM以上的直肠有系膜更像结肠生物学特点: 12CM以上直肠癌的转移规律像结肠治疗学特点: 12CM以下直肠无系膜是固定的适合放疗,（12）直肠癌治疗的难点,肛门功能的保留 膀胱和性功能的损伤 较高的局部复发率,肛门功能保留相关因素,肿瘤位置决定足够下切缘易于吻合患者性别骨盆类型决定手术及吻合难易肿瘤所需下切缘距离选择合理下切缘肿瘤的大小类型恶性程度决定下切缘距离切除满意度患者的肥胖程度决定手术和吻合的困难程度医生的手术技能技巧决定手术的根治和重建能力合适的手术器械简化操作暴露充分简化重建,膀胱和性功能损害,与手术损害支配膀胱和性的植物神经系统有关主要是腹下神经和盆神经丛手术致排尿功能障碍：男性勃起障碍：丧失射精功能：,直肠癌术后复发的相关因素,肿瘤因素： 肿瘤大小、 生长方式、 恶性程度治疗因素： 非手术： 术前放化疗 术后放化疗 手 术： 肿瘤下切缘 侧方清扫 全系膜切除 无瘤技术,(13)直肠肿瘤的切缘,肿瘤是立体的上切缘距离临床很少注意下切缘距离临床很注意但未统一肿瘤环行切缘临床开始注意很重要,(A)肿瘤切除的下切缘,andley最早提出肿瘤下切缘需超过CM50s Goligher研究肿瘤远端侵犯极少超过CMilliam等认为CM以上即可达到安全切缘标准日本大肠癌研究会推荐癌远端切缘为CM中国大肠癌专业委员会建议癌远端切除为极少数作者建议下切端即可,肿瘤下切缘的判定,手术时肿瘤下缘的判定误差-肿瘤下切缘距离的测量张力误差标本切下时的收缩收缩手术结束时的收缩收缩标本固定后的收缩收缩左右,临床肿瘤下切端距离的选择,准确判断肿瘤下切缘及测量下切端距离不同的肿瘤类型采用不同的下切端距离肿瘤较小分化好有蒂内生肿瘤较大分化差广基浸润在可能的情况下：确保下切缘可靠 根治性切除第一 提高保肛机率保肛质量,(B)直肠肿瘤的,直肠肿瘤的环行切缘概念（circumferential (radial) Margin是指包绕受到肿瘤最深浸润处肠壁周围组织切缘NCCGT研究显示：CRM 1cm LRR 3% DUTCH研究显示： CRM 2mm LRR 6% CRM 2mm LRR16% CRM 1mm LRR38%,(14)直肠的全系膜概念,传统的直肠解剖概念是没有系膜的1978 年英国学者 Heald提出直肠系膜概念直肠系膜是由脏层腹膜包绕的半月形潜在系膜结构临床上全系膜切除：切除直肠系膜达提肛肌水平-狭义切除直肠系膜到肿瘤下方CM -广义,Nagtegaal病理全系膜切除评估标准,不完整的切除部分直肠系膜缺陷达肠壁肌层大标本横切面显示：周缘不规则小块的不完整系膜近完整的切除系膜表面不规则缺陷未达肌层除了远端的提肛肌无区域见到肌层中等块的不完整系膜完整的切除完整的直肠系膜，表面光滑系膜表面仅有小的不规则没有表面缺陷超过大标本横切面，环行外缘是光滑的,直肠癌全系膜切除的争论,直肠全系膜切除是概念提出不是新内涵电刀直视下锐性分离是肿瘤外科的基本技术全系膜切除后的吻合易发生吻合口瘘全系膜切除增加保肛机会不符合逻辑TME切除改善局部复发尚需循证医学证实TME的提出对指导直肠手术规范有帮助,(15)直肠癌的淋巴结清扫,上方淋巴结清扫侧方淋巴结清扫下方淋巴结清扫,(A)直肠癌手术的侧方淋巴清扫,腹膜反折以下直肠癌可以发生侧方淋巴转移文献报道侧方淋巴结转移率为1-23.9%欧美报道侧方淋巴结转移率为12%中国董新舒报道-9.6%,日本的常规侧方淋巴清扫,日本东京癌症研究所为代表对腹膜反折以下直肠癌常规进行侧方淋巴清扫清扫:肠系膜下动脉以下的腹主动脉-腔静脉-髂血管周围闭孔周围淋巴结清扫阳性率达:12-23.9%五年生存率提高5-12%,欧美多数学者观点,侧方清扫阳性率低,多小于10%手术时间长.风险大.费用高.并发症多生存率改变不大 (分期位移)无前瞻性随机分组研究,多为回顾性,作者观点,常规侧方清扫价值不大在有侧方淋巴结肿大者需进行清扫是否采用前哨淋巴结检测技术指导,(15)右半结肠切除的改进,右半结肠切除： 传统法 肿瘤根治法 肿瘤根治改良法,右半结肠改良根治切除法,大网膜切除沿肠系膜上血管切除胰头和钩突区的清扫自内向外的切除肾周脂肪切除（肝区）腹膜后脂肪的清除（升结肠）手术的无瘤技术,(16)大肠癌肝转移的诊治,肝脏：CRC最常见的转移器官 50-75%进展期CRC会出现肝转移 15-25%CRC诊断时已有肝转移 20-35%患者转移仅发生在肝脏,肝转移的手术治疗,10-20%的患者可以进行一期肝切除 肝转移手术后的5YRS为23-39% 60-70%的切除患者会出现复发 10-25%的患者可进行再切除 再次切除的生存与初次切除相似,大肠癌肝转移的切除原则,切除所有肿瘤手术安全切缘大于等于 1CM保留30%以上正常肝组织,肝转移化疗后的再手术,转移性肝癌大多不能切除有效的化疗可以减少肿瘤负荷肿瘤体积的缩小可达53%二期切除可达到51%的切除率文献报道可达到50%的5年生存率主要药物：希罗达，乐沙定，CPT-11,（17）肿瘤手术的切除和重建,肿瘤手术切除是第一的；重建是次要的肿瘤手术的切除是决定性的切除后的重建是最基本的操作肿瘤手术的切除/重建比：70/30吻合器的应用提供了可能改变了手术的心理/时间分布,(17)肿瘤外科手术切除原则,根治性手术根治第一姑息性手术安全第一,肿瘤手术的操作原则,无瘤 无菌 无血 微创,肿瘤手术的无瘤操作,先结扎肿瘤血管保护肿瘤浸润浆膜减少肿瘤挤压减少肿瘤接触 最少（接触次数） 最短（接触时间） 最晚（接触时机） 肿瘤标本切下后冲洗 关腹前的化疗药物应用,电刀在肿瘤手术中的应用,电刀类型： 沪通GD-350D手控脚控： 脚控电刀尖端： 尖头电刀输出功率： 初学者宜小、熟练者宜大切凝关系： 切、凝、切时凝牵引张力： 均匀、对称、张力时间关系运刀速度： 匀速、匀变速切入深度： 切入、实线、点划线切入方法： 浅-深-浅血管处理： 慢、顿、推、夹、二点夹运刀方向： 单向、双向、温度和温度的叠加,大肠癌的手助腹腔镜与开腹手术,随机分为二组: 手助腹腔镜组435例 开腹手术组 428例肿瘤 部位: 右半结肠 54% 左半结肠 38%90例 (21%) 手助腹腔镜手术转为开腹手术,手助腹腔镜与开腹结肠癌手术,- 开腹 结肠镜 P值-切除长度 18厘米 6 0.001切除时间 95分钟 150 0.001住院时间 6天 5 0.001并发症、死亡率 NS-,手助腹腔镜与开腹结肠癌手术,- 开腹 腹腔镜-3年复发率 18% 16%3年生存率 85% 86%-,(18)大肠癌的综合治疗,大肠癌的外科治疗以达极限进一步提高生存须进行综合治疗综合治疗的主要含义是：根据肿瘤的生物学特点，分期，进行多学科治疗计划设计，完成治疗。强调前瞻性，规范化，个体化。综合治疗主要手段有：手术，化疗，放疗，生物医学，中医治疗。,（19）思维与操作,心中无刀 手中无刀心中无刀 手中有刀心中有刀 手中有刀心中无刀 手中无刀,外科思维与操作,基本技术基本技巧基本理论基本程序-程序和程序的变化基本规范-规范和规范的变化流畅-思维流畅-操作流畅 （观察-分析-判断-连接-操作-观察连续性）胆识创造性进取心,（20）治疗方案设计,综合治疗综合治疗是根据患者的身心状态、肿瘤的具体部位、病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋势，结合细胞、分子生物学改变，有计划的、合理的应用现有的多学科治疗手段，以最适当的经济费用取得最好的治疗效果，同时最大限度的改善患者的生活质量和生存时间。强调了治疗计划的前瞻性、规范化和个体化的概念。 规范化治疗识到规范化的治疗和规范化的操作是在经验积累下的提高的产物，由不规范治疗到规范治疗是提高，但规范也是在不断发展的，随着经验的积累、科学的发展规范必须改变，但这种改变必须是以循证医学为基础的改变。个体化治疗个体化治疗是根据患者个人的上述各方面情况，而设计的治疗方案，它具有量体裁衣的优点，最大化的适应该患者的情况，是肿瘤治疗的发展方向。,大肠癌的综合治疗进展,肛管鳞癌的放化疗治疗-疗效改善保肛增加直肠癌的新辅助放化疗-增加保肛改善局控直肠癌术后辅助放化疗-减少复发改善生存率不可切除肠癌肝转移的新辅助化疗+手术治疗 -增加切除率改善生存率III期大肠癌辅助化疗-改善生存率复发转移、IV期肠癌化疗 -改善生活质量延长生存时间,CRC化疗应用研究,新抗肿瘤药物晚期CRC二线化疗晚期CRC一线化疗CRC的辅助化疗 CRC新辅助化疗,III期肠癌的辅助化疗,期别 例数 5年生存率单纯外科 20110 50%外科+辅助化疗 12505 70% Greene F. Ann Surg Assoc.,大肠癌的化疗发展,5FU为主的化疗是大肠癌的主流1989年5FU+左旋咪唑的辅助化疗得到公认可以改善5YRS1990年5FU+CF方案被证明为有效方案90S后期希罗达，乐沙定，CPT-11被证实为更有效的新一代药物，使大肠癌化疗效果获得极大的改善。,大肠癌的化疗有效率,5Fu iv RR11%5Fu+LD-LV RR23%5Fu+HD-LV RR27%5Fu civ+LV RR30%,大肠癌化疗的有效率,OXA RR15.1%Cape 25.7% OXA+5Fu-LV 50-53%Iri+5Fu-LV 35-39%CAPE+OXA 50%OXA+Iri 42%,CRC化疗的发展史,1960 5FU被应用于CRC一线化疗1985 左旋咪唑与5FU联合使用1990 术后5FU/LEV好于单独外科治疗1994 术后5FU/LV好于单独外科治疗 1995 5FU/LV好于 5FU/LEV1998 辅助化疗6月 等于12月1998 LEV是不必要的,CRC化疗进展,1998 HDLV =LDLV1998 每周5FU/LV=每月5FU/LV1998 CPT11单药被批准为C