TSLP在变应性炎症中的病理生理作用

TSLP在变应性炎症中的病理生理作用（引自 Liu YJ. J Exp Med. 2006;203:269-273）胸腺基质淋巴细胞生成素（Thymic Stromal Lymphopoietin,TSLP）是一种类白细胞介素7（IL-7）细胞因子，最早从小鼠的胸腺基质细胞条件培养基上清洗液中发现2，具有增强胸腺细胞增生的作用。TSLP主要在肺、皮肤和肠道表达3。Tomoki等4通过对静止DC、CD40L-DC、TSLP-DC基因表达谱的分析，发现TSLP能诱导DC表达TNF超家族蛋白OX40L，(OX40(CD134)及其绑定合作伙伴、OX40L(CD252),成员都是肿瘤坏死因子受体/肿瘤坏死因子超家族成员,打破其平衡 ,可导致抗肿瘤免疫的激活。OX40、OX40L也调节细胞因子的生产从T细胞抗原递呈细胞,自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞,调节细胞因子受体信号。符合这些重要的调节功能,OX40-OX40L交互作用于多种炎症和自身免疫性疾病，相反,刺激OX40是治疗免疫性疾病的一种新的措施)1-4后者通过与T细胞表面受体OX40配体相互作用，促进Th2细胞产生，TSLP所激发的DC细胞通过上调OX40L，能产生适于Th2生成二代微环境，且不诱导利于向Th1分化的细胞因子生成。OX40或OX40L基因敲除的哮喘小鼠能明显减轻TH2肺部炎症，阻断OX40L能显著抑制记忆性T细胞聚集并能减弱哮喘的特征性反应，包括嗜酸性粒细胞增多、气道高反应性、黏液分泌、以及TH2细胞因子的产生等。5阻断OX40L能够抑制TSLP诱导产生的哮喘反应，并且在动物临床前试验（人鼠和非人类灵长类动物哮喘模型）中取得了显著的治疗效果.6TSLP的作用机理可能有以下几方面：1、作用于骨髓源性树突状细胞（DC）、肥大细胞、自然杀伤细胞和T细胞介导的天然免疫5-6。TSLP激活的DC细胞产生细胞因子IL-8和嗜酸细胞活化趋化因子2(eotaxin-2),能够吸引嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、TARC和MDC，而这些又能够聚集Th2细胞7，从而加重哮喘的气道炎症。2、在小鼠哮喘模型中，TSLP可以有效的激活自然杀伤T细胞（NKT细胞），从而产生IL-138。3、TSLP可有效的激活肥大细胞，产生IL-5、IL-8、IL-1和TNF9。可通过IL-5、嗜酸性粒细胞活化趋化因子-2募集嗜酸性粒细胞，通过IL-8募集了中性白细胞10，。加重气道炎症的发生发展。研究表明，TSLP可以激活骨髓源性DC、肥大细胞、自然杀伤细胞而产生TH2细胞因子、炎症趋化因子，从而诱导变应性免疫应答11-12，诱发哮喘发生。TSLP在变态反应性疾病哮喘中也发挥了重要作用，Al-Shami A等报道TSLP缺失的小鼠肺部不会发生变态反应性疾病13，相反高表达的转基因小鼠可诱导自发性气道炎症及特应性皮炎14。同时TSLP还能经自分泌作用于气道上皮细胞，诱导TH2型炎症反应，并产生正反馈扩大气道炎症反应。本实验拟采用南蛇藤素作用于小鼠哮喘动物模型，研究不同剂量的南蛇藤素对小鼠TSLP的影响，并在组织、细胞及分子不同层面上观察哮喘动物模型气道炎症、气道重塑及气道压力及肺组织TSLP的改变，探讨单体中药对哮喘治疗的机理及不同剂量所产生的效果。通过研究南蛇藤素对TSLP的影响及作用对研发新型哮喘治疗药物提供新靶点和思路，以期填补本病中医“合病”藏象理论中相互关系研究的部分空白，为哮喘的临床治疗提供新的途径。1. Adam PJ, et al. (2006) CD70 (TNFSF7) is expressed at high prevalence in renal cell carcinomas and is rapidly internalised on antibody binding. Br J Cancer. 95(3): 298-306. 2. Keller AM, et al. (2007) Costimulatory ligand CD70 is delivered to the immunological synapse by shared intracellular trafficking with MHC class II molecules. Proc Natl Acad Sci U S A. 104(14): 5989-94. 3. Grewal IS. (2008) CD70 as a therapeutic target in human malignancies. Expert Opin Ther Targets. 12(3): 341-51. 4. Boursalian TE, et al. (2009) Targeting CD70 for human therapeutic use. Adv Exp Med Biol. 647: 108-19. 5. Salek-Ardakani S,Song J,Halteman BS,et al.OX40(CD134)controls memory T helper 2 cells that drive lung inflammation.J Exp Med.2003.198(2):315-246. Seshasayee D,Lee WP,Zhou M,et al. In vivo blockade of OX40 ligand inhibits thymic stromal lymphopoietin driv