乳腺癌靶向治疗研究现状.ppt

,乳腺癌靶向治疗研究现状,乳腺癌在靶向治疗中是最早获益于临床的，曲妥珠单抗作为分子靶向是第一个被FDA批准用于临床治疗乳腺癌的靶向药物。,如今靶向治疗成为肿瘤治疗领域里的热门话题和研究方向,回顾-,温故而知新！,FDA批准上市的肿瘤治疗小分子化合物,*国内已批准上市,FDA批准上市的肿瘤治疗单克隆抗体,*国内已批准上市,靶向治疗的概念,肿瘤靶向治疗是指药物通过干预与肿瘤发生和发展相关的特异性分子，从而抑制肿瘤的生长和转移。这些特异性分子通常被称为“分子靶点”，因此靶向治疗也被称为“分子靶向药物”或“分子靶向治疗”特点：高度特异性选择性杀灭肿瘤细胞更少损伤正常组织和细胞安全性及耐受性好,靶向治疗的作用机制,肿瘤靶向治疗的靶点：好的靶点必须在肿瘤细胞生长和存活中扮演重要角色,与细胞通路相关的分子,靶向治疗药物按分子性质分类,靶向治疗药物按作用靶点分类,信号转导抑制剂HER-2抑制剂：曲妥珠单抗、拉帕替尼EGFR抑制剂：拉帕替尼Bcr-abl抑制剂：伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼mTOR抑制剂：依维莫司、西罗莫司抗血管生成:贝伐单抗帮助免疫系统破坏肿瘤细胞：利妥昔单抗诱导细胞凋亡：硼替佐米调节基因表达和其它细胞功能,、吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗,HER-2抑制剂靶向药物-,HER-2基因在乳腺癌中有20-30%扩增HER-2基因在胃癌中有15-20%扩增,曲妥珠单抗：单克隆抗体结合HER-2受体拉帕替尼：小分子抑制剂，靶向EGFR和HER-2受体,曲妥珠单抗(Trastuzumab),药理作用：选择性地作用于人表皮生长因子-2(HER2)的细胞外部位商品名：赫赛汀(Herceptin)制造商：罗氏制药(RochePharma)适应症：乳腺癌联合紫杉醇一线治疗HER-2过表达的转移性乳腺癌单药治疗接受过一种以上方案化疗的转移性乳腺癌联合化疗或单药辅助治疗HER-2过表达乳腺癌胃癌：联合顺铂/氟尿嘧啶(5-Fu或卡培他滨)治疗HER-2过表达、既往未经治疗的转移性胃癌或胃食管结合部腺癌,曲妥珠单抗第一个用于临床的靶向治疗药物,1997年FDA批准抗HER2的分子靶向治疗药物曲妥珠单抗治疗晚期乳腺癌开始了一个分子靶向治疗的时代,BursteinHJ,etal.NEnglJMed.2005;353:1652-1654.,曲妥珠单抗联合辅助化疗治疗早期乳腺癌大型临床研究,含曲妥珠单抗辅助化疗研究结果：DFS,1PerezASCO2006;2SmithLancet2007;3SlamonSABCS2006.Abstract52;4JoensuuNEJM2006.,含曲妥珠单抗辅助化疗研究结果：总生存期,PerezASCO2006;SmithLancet2007;SlamonSABCS2006.Abstract52;JoensuuNEJM2006.,曲妥珠单抗联合辅助化疗研究结果,曲妥珠单抗治疗能使HER2阳性乳癌病人复发风险下降3952，死亡风险降低33,Hortobagyi在2005年发表于新英格兰医学杂志的文章中评价曲妥珠单抗，称其“在辅助治疗临床研究的结果显示，曲妥珠单抗的疗效不仅是个进步，而是一个革命性结果”,HER-2过表达激素反应性乳腺癌全身辅助治疗（NCCN）,腋窝淋巴结转移灶2mm,微转移微浸润（pT1mic）肿瘤0.5cm（pT1a）肿瘤0.61.0cmpT1b，高分化，无不良预后因素,肿瘤0.61.0cmpT1b中/低分化，有不良预后因素或有脉管癌拴。,肿瘤1.0cm（pT1c，pT2pT3),淋巴结阳性（指1个或多个同侧腋淋有2mm的转移灶）,辅助内分泌治疗辅助化疗曲妥珠单抗（2B类）,辅助内分泌治疗辅助化疗曲妥珠单抗（1类）,pN0,pN1mi,不进行辅助治疗,考虑辅助内分泌治疗,辅助内分泌治疗辅助化疗（1类）,与曲妥珠单抗联合的转移性乳腺癌代表化疗方案（NCCN）,PCH方案曲妥珠单抗卡铂AUC=6IVdl紫杉醇175mg/m2IV3小时d121天为1个周期。TCH周疗方案曲妥珠单抗紫杉醇80mg/m2IVd1、8、15卡铂AUC=2IVdl、8、1528天为1个周期。,紫杉醇175mg/m2IV3小时d121天为1个周期。或紫杉醇8090mg/m2IV1小时，每周1次多西他赛21天为1个周期多西他赛35mg/m2IV30分钟，每周1次,单药方案,曲妥珠单抗4mg/kgIVd1随后2mg/kgIV，每周1次或曲妥珠单抗8mg/kgIVd1随后6mg/kgIV，每3周1次,联合用药方案,曲妥珠单抗单药方案,靶向治疗药物按作用靶点分类,信号转导抑制剂HER-2抑制剂：曲妥珠单抗、拉帕替尼EGFR抑制剂：拉帕替尼Bcr-abl抑制剂：伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼mTOR抑制剂：依维莫司、西罗莫司抗血管生成:贝伐单抗帮助免疫系统破坏肿瘤细胞：利妥昔单抗诱导细胞凋亡：硼替佐米调节基因表达和其它细胞功能,、吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗,EGF通路,EGFR家族,Adaptedfrom:CiardielloF,etal.NEnglJMed.2008;358:1160-,针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向治疗,抗EGFR靶向药物,小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)吉非替尼、厄洛替尼拉帕替尼单克隆抗体类西妥昔单抗帕尼单抗,Adaptedfrom:CiardielloF,etal.NEnglJMed.2008;358:1160-,酪氨酸激酶抑制剂:,2006年ASCO会议报道一项期随机开放试验的结果入组条件：曲妥珠单抗耐药的转移性乳腺癌样本量：321例中位疾病进展时间总缓解率卡培他滨单药19.7周14.3%Lapatinib+卡培他滨36.9周22.5%两组差异有统计学意义同时观察到联合组脑转移发生率明显减少,GeyerA.ASCOannualmeeting,oralpresentation,2006:1.,难治性炎性乳腺癌(IBC)拉帕替尼显示了良好疗效2008年ASCO报告了EGF103009研究初步结果：入组条件：蒽环类和紫杉类治疗失败的HER2高表达IBC患者样本量：126例主要研究终点：有效率（皮肤病灶或RECIST）初步分析显示：拉帕替尼的临床疗效缓解率中位缓解时间总无进展生存期38.9%20.9周14.6周拉帕替尼已成为在曲妥珠单抗之后治疗HER2过表达乳腺癌患者的又一种有效靶向治疗药物。,JohnstonS,TrudeauMetal.JClinOncol.2008;26(7):1066-72.EpubJan2008.,增加内容,靶向治疗药物按作用靶点分类,信号转导抑制剂HER-2抑制剂：曲妥珠单抗、拉帕替尼EGFR抑制剂：拉帕替尼Bcr-abl抑制剂：伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼mTOR抑制剂：依维莫司、西罗莫司抗血管生成:贝伐单抗帮助免疫系统破坏肿瘤细胞：利妥昔单抗诱导细胞凋亡：硼替佐米调节基因表达和其它细胞功能,、吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗,DvorakHF.JClinOncol.2002;20:4368-4380.EbosJM,etal.MolCancerRes.2002;1:89-95.FerraraN,etal.NatMed.2003;9:669-676.,VEGF水平升高,VEGF肿瘤血管发生的关键因子,VEGF家族及其受体,VEGFR-2(Flk-1/KDR),VEGFR-3(Flt-4),血管发生,淋巴管发生,PIGF,VEGF-A,VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D,NeufeldG,etal.FASEBJ.1999;13:9-22.,针对VEGF信号通路的靶向药物,VEGFR-2,VEGFR-1,P,P,P,P,P,P,P,P,VEGFR小分子抑制剂苏尼替尼(SU11248)索拉非尼(Bay43-9006)ZD6474,抗VEGFR抗体(IMC-1121b),VEGF,抗VEGF抗体(bevacizumab),溶解的VEGFRs(VEGF-Trap),作用靶点配体(VEGF)受体(VEGFR)类型大分子(单克隆抗体,可溶性受体)小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),抗VEGF药物的分类,贝伐珠单抗(Bevacizumab),药理作用：抗VEGF单克隆抗体商品名：安维汀制造商：罗氏制药(RochePharma)适应症(FDA)：转移性肾细胞癌二线治疗胶质母细胞瘤转移性HER2阴性乳腺癌一线治疗NSCLC一线、二线治疗转移性结直肠癌,针对肿瘤血管生成的分子靶向药物-贝伐珠单抗（avastin）：,贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，通过与血管内皮生长因子(VEGF)竞争性结合VEGF受体(VEGFR)，阻断VEGF介导的生物活性，从而抑制内皮细胞的有丝分裂，减少肿瘤新生血管形成，达到抑制肿瘤生长的作用.,复发或转移性乳腺癌首选化疗方案（NCCN）,与贝伐珠单抗合用的首选药物紫杉醇,与曲妥珠单抗合用的首选药物（HER-2过表达的转移性乳腺癌）紫杉醇卡铂多西他赛卡铂长春瑞滨,贝伐珠单抗治疗晚期乳腺癌的数据回顾,贝伐珠单抗治疗晚期乳腺癌的数据回顾,一线治疗E2100AVADORIBBON-1荟萃分析真实临床实践ATHENA二线治疗RIBBON-2,全组,1Milleretal.NEJM2007;2Milesetal.JCO2010;3Robertetal.ASCO2009,A=阿霉素；C=环磷酰胺；F=氟尿嘧啶；E=表阿霉素,研究概况,贝伐珠单抗一线治疗晚期乳腺癌的III项关键性临床研究,贝伐珠单抗一线治疗晚期乳腺癌的III项关键性临床研究,A=阿霉素；C=环磷酰胺；F=氟尿嘧啶；E=表阿霉素,1Grayetal.JCO2009;2OShaughnessyetal.SABCS2009;3Milesetal.JCO2010;4Robertetal.ASCO2009;5Lindmanetal.EBCC2010,基线人口学与疾病特征,贝伐珠单抗一线治疗晚期乳腺癌的III项关键性临床研究,a独立评审评估；bPFS在疾病进展前就进行非研究治疗方案的删失；c15mg/kgq3w；d探索性P值P=紫杉醇；B=贝伐珠单抗；PL=安慰剂；D=多西他赛；X=卡培他滨；T/A=紫杉类/蒽环类,贝伐珠单抗联合不同化疗均显著延长PFS，显著提高ORR,1Cameron.EurJCancerSuppl2008;2Milesetal.JCO2010;3Robertetal.ASCO2009,贝伐珠单抗一线治疗晚期乳腺癌的III项关键性临床研究,贝伐珠单抗联合不同化疗PFS的显著获益见于各临床亚组,a分层分析；b未分层分析P=紫杉醇；B=贝伐珠单抗；PL=安慰剂；D=多西他赛；X=卡培他滨；T/A=紫杉类/蒽环类,1Cameron.EurJCancerSuppl2008;2Milesetal.JCO2010;3Robertetal.ASCO2009,贝伐珠单抗一线治疗晚期乳腺癌的III项关键性临床研究,a15mg/kgq3wP=紫杉醇；B=贝伐珠单抗；PL=安慰剂；D=多西他赛；X=卡培他滨；T/A=紫杉类/蒽环类,1Cameron.EurJCancerSuppl2008;2Milesetal.JCO2010;3Robertetal.ASCO2009,贝伐珠单抗联合不同化疗多能延长OS，显著提高1年生存率,贝伐珠单抗一线治疗晚期乳腺癌的荟萃分析：概况,3项研究E2100AVADO*RIBBON-12447例患者的个体患者数据(IPD),*排除7.5mg/kg剂量组,etal.ASCO2010OShaughnessy.,贝伐珠单抗一线治疗晚期乳腺癌的荟萃分析：基线特征,etal.ASCO2010OShaughnessy.,贝伐珠单抗一线治疗晚期乳腺癌的荟萃分析：结果,贝伐珠单抗组显著延长PFS、显著提高ORR与1年生存率,ORR：贝伐珠单抗组49%vs.无贝伐单抗组32%；P1000例局部复发/转移性TNBC患者四项随机对照临床研究(E2100、AVADO、RIBBON-1、RIBBON-2)一项常规临床实践的大型安全性研究(ATHENA)948例TNBC患者接受贝伐珠单抗联合化疗一线治疗E2100AVADORIBBON-1ATHENA112例TNBC患者接受贝伐珠单抗联合化疗二线治疗RIBBON-2,贝伐珠单抗一线治疗晚期TNBC的III项关键性临床研究,1OShaughnessyetal.SABCS2009;2Glaspyetal.EBCC2010,P=紫杉醇；B=贝伐珠单抗；PL=安慰剂；D=多西他赛；X=卡培他滨；T/A=紫杉类/蒽环类,贝伐珠单抗一线治疗晚期TNBC的荟萃分析：患者特征,荟萃分析来自E2100、AVADO、RIBBON-1三项研究,OShaughnessyetal.SABCS2010,贝伐珠单抗一线治疗晚期TNBC的荟萃分析：疗效汇总,OShaughnessyetal.SABCS2010,a未分层分析,ATHENA：TNBC亚组患者特征与治疗结果,1.Pritchardetal.SABCS2010;2.Thomssenetal.SABCS2009,RIBBON-2：贝伐珠单抗二线治疗晚期乳腺癌,Brufskyetal.ASCO2010,贝伐珠单抗治疗晚期TNBC：小结,在3个大型III期临床研究1,2和荟萃分析3,4中接受一线治疗的TNBC患者：贝伐珠单抗联合标准化疗对比单纯化疗，显著延长了PFS贝伐珠单抗联合紫杉醇在E2100研究中显示出了最大疗效ATHENA研究TNBC亚组分析证实，临床研究中所观察到的贝伐珠单抗一线方案疗效在更具代表性的常规临床实践患者中得以验证5RIBBON-2研究证实贝伐珠单抗联合二线化疗可显著改善TNBC患者的PFS6,1.OShaughnessyetal.SABCS2009;2.Glaspyetal.EBCC2010;3.OShaughnessySABCS20104.Milesetal.ESMO2010;5.Thomssenetal.SABCS2009;6.Brufskyetal.ASCO2010,安维汀：晚期乳腺癌适应症和在指南中的地位,孟女56岁,曲妥珠单抗案例,疾病进展时间治疗原因治疗方案2008.4手术IIIA期ER(-)PR(-)Her-2(+)辅化2008.5辅化前检查CT/骨ECT：肝、骨转移IV期AC12008.6肝功受损TH22008.7CT：肝转移灶消失CRTCH3H1年2009.7PET-CT：肝内未见病灶CR2009.12CT:肝内未见病灶CRECT：骨转移未见变化SD(疾病稳定1年9个月）2010.1左锁骨上淋巴结转移PD（穿刺病理：转移腺癌）TC+H42010.5毒副反应不能耐受CR希罗达+H22010.6（至今）来曲唑治疗1年5个月CR,曲妥珠单抗案例,曲妥珠单抗案例,2008.5,2009.12,曲妥珠单抗案例,2008.52009.12,曲妥珠单抗案例,2008.52009.12,2011.5,曲妥珠单抗案例,2008.52009.12,小结,曲妥珠单抗案例是作用于HER-2的单克隆抗体。循证医学证实：曲妥珠单抗在辅助治疗及晚期乳腺癌中可应用于HER-2过表达的患者，可以降低复发风险和死亡风险。曲妥珠单抗可与放疗、内分泌治疗及化疗同时应用NCCN指南：曲妥珠单抗治疗后进展：,第一选择继续用曲妥珠单抗其他化疗,第二选择改用拉帕替尼卡培他滨,第三选择还可以考虑曲妥珠单抗拉帕替尼,乔女48岁,拉帕替尼案例,疾病进展时间治疗原因治疗方案2002.2pIIIA期ER(+)PR(+)FISH(+)辅化紫杉醇42002.5辅化结束三苯氧胺2年2007.2CT：右颈、右锁骨上淋转紫杉醇62007.4CT：右颈、右锁骨上淋巴结较前缩小2007.5ECT：第7颈椎破坏骨Ma2007.9拉帕替尼靶向治疗至今,拉帕替尼案例,乔女48岁,2007.9,拉帕替尼案例,2008.7,2010.7,小结,1、拉帕替尼是作用于多靶点的小分子化合物2、循证医学证实：拉帕替尼可以应用于赫塞汀耐药的HER-2过表达的晚期乳腺癌患者,小结,贝伐珠单抗案例1.李女55岁2.薛女60岁,个案病例,疾病进展时间治疗原因治疗方案2007.12.pIIIA期ER(-)PR(+)Her-2(-)辅化AC4+T4-放疗2008.8辅化结束托瑞米芬口服8个月2009.6.CT、MRI：骨转移癌;同时CEA、CA153升高希罗达单药82010.