尼莫地平在防治认知功能障碍中的地位

从多国指南看尼莫地平(尼膜同)在防治认知功能障碍中的地位中国人民解放军总医院王鲁宁 一、多国脑血管病与痴呆相关指南均强调痴呆的早期识别和预防随着科学技术的发展以及人民生活水平的提高,人均寿命普遍延长,老年人已成为当今社会庞大的群体,老年期痴呆的患病率也随之增加。在老年期痴呆中,阿尔茨海默病和血管性痴呆是最常见的两种类型,根据不同统计资料,阿尔茨海默病约占所有痴呆的50%70%,而血管性痴呆占10%25%。中国、日本、英国和美国等国家的社区调查研究表明,老年期痴呆的患病率随年龄增长呈上升趋势。至少在6585岁的老人中,老年期痴呆的患病率随年龄增大而增加,几乎是每增加5岁,其患病率就增加1倍。我国目前老年期痴呆的患病人数约占全世界老年期痴呆患者的1/4。但与我国老年期痴呆患病率较高形成鲜明对比的是,这些患者的就诊率非常低。据初步研究,只有25%的中度痴呆患者、34%的重度痴呆患者会到医院就诊,提示绝大多数痴呆患者,尤其是轻度痴呆患者被忽视。中国是脑血管病发病率最高的国家之一,卒中后认知功能障碍已成为影响老年人健康和生活质量的重要和常见原因,卒中后3个月大约有30%的患者发生痴呆,且部分患者症状严重。卒中不仅能直接引起认知功能障碍,而且即使是卒中后认知功能未受影响的患者也有较高的痴呆发生危险。有研究发现,一次卒中发作会使痴呆发生的危险性增加412倍。因此对认知功能的影响是卒中非常重要的疾病后果。应该说,卒中后认知功能的康复至少是与躯体功能的康复具有同等重要的意义。美国神经学会指出,对于痴呆病人的早期识别和诊断是病人应该享有的权利,所有神经科医生和家庭医生都应该熟悉并掌握所推荐的指南,为患者提供必要的诊断、治疗和帮助。二、多国指南推荐尼莫地平可有效防治脑血管病患者认知功能障碍中国老年期痴呆防治指南(初稿)指出,日益增多的证据提示,过度钙内流是大脑皮质细胞死亡的一个可能机制,特别在胆碱能缺损的老人往往有钙的代谢改变,在阿尔茨海默病患者中,也有证据提示钙的自身稳定性发生改变。因此钙通道阻滞剂是一大类提高认知功能的药物,其中尼莫地平系代表药。 尼莫地平是一种亲水性钙通道阻滞剂,容易透过血脑屏障,主要作用是与L-型钙通道结合,减少细胞膜钙离子通道开放数目,从而限制钙离子进入细胞。基础研究提示,抑制钙内流能保护神经元免受一系列损害的影响,表明尼莫地平具有神经保护潜能,特别是抵抗短暂缺血和缺氧的影响。在下丘脑、尾状核和大脑皮质特定区域,尼莫地平的结合位点数量众多,这对学习与记忆发挥重要作用。在神经元和脑血管细胞中也存在尼莫地平结合位点,尼莫地平通过影响神经传导和脑血流而发挥作用。与其他钙通道阻滞剂不同的是,由于尼莫地平可直接作用于大脑局部血流的细小动脉平滑肌细胞,因此低剂量尼莫地平具有抗血管收缩和抗缺血效应。 国外亦有很多指南推荐尼莫地平用于认知功能障碍的治疗。如澳大利亚痴呆的流行病学、对经济的影响以及积极的解决方案中提出,尼莫地平可以用于治疗痴呆、脑血管疾病、混合性痴呆伴脑血管疾病等;在欧洲国家,医生将尼莫地平用于血管性认知功能障碍和痴呆的治疗,众多临床研究结果大多出自欧洲国家;意大利卒中预防与管理指南明确指出:推荐所有血压升高的患者降压治疗防止认知功能障碍的发生,尼莫地平可以改善卒中患者的认知功能和临床总体印象;美国神经学会痴呆治疗指南中推荐尼莫地平用于治疗痴呆,30mg,一天三次,可以改善记忆力缺陷,提高混合性痴呆患者的总体功能等。三、尼莫地平防治认知功能障碍的最新循证医学证据 尼莫地平能获得多国指南推荐,是因其具有充分的循证医学证据。下面简要介绍两项最新的研究成果: 斯堪的纳维亚多发性梗死痴呆研究:2005年3月Stroke杂志最新报道了斯堪的纳维亚多发性梗死痴呆研究,该研究采用随机、双盲、安慰剂对照方法,试验设计严谨,结果分析客观,是一项比较权威的改善卒中后认知功能障碍的试验。 该研究入选242例皮质下血管性痴呆(依据ICD-10和CT诊断)患者,随机分至尼莫地平组(口服90mg/d)或安慰剂组,采用双盲法,随访52周,观察患者的神经生理学测试和各种功能量表评分。 共有149例患者按治疗方案完成了试验(PP人群),在该人群中的统计结果显示,SCAG(SandozClinicalAssessmentGeriatric)量表评分较基线恶化5分的患者比例在尼莫地平组为13.8%(94例中恶化13例),在安慰剂组为23.6%(55例中恶化13例)。虽然未达统计学显著性,但尼莫地平组有改善的趋势。在意向性分析(ITT,230例)人群中的结果相似。 无论ITT人群还是PP人群,尼莫地平组患者的词汇量改善显著优于安慰剂组(表1)。对MMSE评分的事后分析显示,尼莫地平组MMSE恶化至少3分的患者(28.1%)显著低于安慰剂组(50.5%)。总体恶化评分(GlobalDeteriorationScore)在严重类别的患者比例同样是尼莫地平组(18.2%)显著低于安慰剂组(33.9%)。Cochrane中心的荟萃分析:在一些欧洲国家,尼莫地平被医生用来治疗认知功能障碍和痴呆。为了评价尼莫地平治疗痴呆的临床研究,Cochrane中心痴呆和认知改善小组对尼莫地平改善认知功能的临床试验进行了荟萃分析。共有14项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究满足入选标准,荟萃分析结果来自2492例患者。这些研究中,尼莫地平剂量方案为90和180mg/d,治疗12周和24周。结果显示,对所有痴呆患者,尼莫地平90mg/d治疗12周与安慰剂相比,临床总体情况(SCAG、CGI-综合印象和CGI-改善的数目)和认知功能显著改善;对阿尔茨海默病或血管性痴呆进行独立分析显示,尼莫地平90mg/d治疗12周同样显著改善这两类患者的临床总体情况(SCAG、CGI-综合印象和CGI-改善的数目)和认知功能。而且尼莫地平的耐受性好,不良反应少。四、总结权威指南对尼莫地平的推荐1、美国神经学会临床参考指南尼莫地平是治疗痴呆可选择的药物之一。尼莫地平可改善记忆力。尼莫地平能够提高混合性痴呆患者的总体认知功能。2、意大利卒中预防与管理指南推荐所有血压升高患者应降压治疗并防止认知功能障碍的发生。尼莫地平可以改善卒中患者的认知功能和临床总体印象。3、澳大利亚痴呆治疗指南尼莫地平可以给痴呆、脑血管病或AD混合脑血管病患者带来治疗收益。4、中国老年期痴呆防治指南(初稿)尼莫地平可以用于改善认知功能。有日益增多的证据提示,过度的钙内流是大脑皮质细胞死亡的一个可能机制,特别在胆碱能缺损的老人往往有钙的代谢改变,在阿尔茨海默病也有证据提示钙的自身稳定性发生改变。钙通道阻滞剂是一大类提高认知功能的药物,其中尼莫地平系代表性药物。5、Cochrane循证医学中心尼莫地平可以改善阿尔茨海默病、混合性和血管性痴呆患者的认知功能。用法：美国神经学会痴呆治疗指南中推荐尼莫地平用于治疗痴呆,30mg,一天三次,可以改善记忆力缺陷,提高混合性痴呆患者的总体功能等。尼莫地平专家意见和文献资料荟萃针剂一动脉瘤性蛛网膜下腔出血aSAH使用原因：尼莫地平显著降低aSAH后脑血管痉挛发生率、脑梗死复发率和死亡率用法：aSAH发生后尽早应用，起始剂量0.5-1mg/h，2h后剂量可增至1-2mg,1-2周后改为口服尼莫地平片剂60mg6/天，整个疗程4周。二外伤性蛛网膜下腔出血tSAH使用原因：尼莫地平显著降低tSAH后脑血管痉挛发生率和不良预后发生率用法：tSAH发生后尽早应用，起始剂量0.5-1mg/h，2h后剂量可增至1-2mg,1-2周后改为口服尼莫地平片剂60mg6/天，整个疗程4周。三颅脑手术使用原因：尼莫地平显著降低围术期脑血管痉挛并减少脑牵拉伤用法：术前24h开始静脉泵注尼莫地平，以0.5-1mg/h起，2h后剂量可增至1-2mg,1周后口服尼莫地平片剂30mgtid，至术后20天1个月。四颅脑手术术野冲洗使用原因：防止颅脑手术导致的脑血管痉挛用法：术中尼莫地平与生理盐水1：5灌洗15min五神经介入治疗使用原因：防止介入治疗围术期脑血管痉挛的发生，降低脑梗死率和死亡率，并控制性降低血压用法：1、脑血管造影术用法：术前24h静脉持续泵注尼莫地平，速度0.5-1mg/h，至手术结束2、出血性脑血管病介人治疗用法：术前24h开始静脉泵注尼莫地平，速度为3ml/h（10mg/50ml），至术后24h，24h后继续口服尼莫地平片剂30mg tid14天3、缺血性脑血管病的介入治疗用法:术前2h起静脉泵注尼莫地平，速度为3ml/h（10mg/50ml），至术后24h后如病情稳定可逐渐调低泵速直至停止，24h后继续口服尼莫地平片剂30mgtid14天五椎基底动脉供血不足使用原因：尼莫地平可扩张脑部血管，改善脑供血用法：尼莫地平50ml(10mg)溶入500ml平衡液中静脉滴注，速度为2mg/h，1014天一疗程，1周后再治疗一个疗程。六糖尿病周围神经病变（片剂见后）使用原因：尼莫地平可改善神经的血供，防止神经元退变、死亡，提高神经传导速度，促进周围神经再生和功能恢复用法：尼莫地平静脉滴注，速度为0.5-1mg/h，1014天一疗程，1周后再治疗一个疗程。七突发性耳聋（片剂见后）使用原因：尼莫地平可扩张脑血管及内耳动脉，改善耳蜗微循环，并减少缺血时的氧自由基产生用法：尼莫地平静脉滴注，速度为0.5-1mg/h，疗程20天1月。片剂一认知功能障碍（MCI、痴呆）使用原因：尼莫地平有效改善血管性、退行性（老年性）和混合性认知功能障碍用法：30mgtid,应用一年二脑卒中（排除卒中急性期和重度低灌注性脑血管病外）使用原因：尼莫地平有效防治卒中后认知功能障碍，尼莫地平有效防治卒中后情感障碍，并降低卒中患者死亡率及卒中后心脑血管事件发生用法：30mgtid,应用一年三偏头痛使用原因：尼莫地平抑制偏头痛时脑血管收缩，保护发作时缺氧脑组织，并抑制血小板内炎性物质释放用法：30mgtid,应用一年四卒中后抑郁使用原因：对卒中后抑郁具有治疗作用用法：30mgtid,应用一年五糖尿病周围神经病变(针剂使用见前述)使用原因：尼莫地平可改善神经的血供，防止神经元退变、死亡，提高神经的传到速度，促进周围神经再生和功能恢复用法：30-50mgtid，6个月1年六突发性耳聋(针剂使用见前述)使用原因：尼莫地平可扩张脑血管及内耳动