骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征 myelodysplastic syndrome,(MDS),程聚霞,【概 述】,造血干细胞克隆性疾病,外 周 血 细 胞 减 少,骨髓出现病态造血,除外其他引起病态造血疾病,部分病例可转化为急性白血病,概念：MDS是一组起源于造血干细胞，以血细胞病态造血、高风险向AML转化为特征的难治性血细胞质、量异常的异质性疾病。任何年龄的男、女均可发病，约80%患者大于60岁。,一、病因和发病机制： 病因：1.原发性：原因不明，多在50岁以上。 2.继发性：年轻人多，常与烷化剂，放射线，含 有机溶剂的密切接触。肿瘤放化疗后。 淋巴瘤或浆细胞病伴发MDS。 病机：多能干细胞受损 异常克隆细胞形成,增殖 不能分化成熟凋亡过度病态造血,血细胞无效生成,原癌gene激活（如N-ras），抑癌gene失活,RA（难治性贫血）RAS（伴有环型铁粒幼细胞的难治性贫血） RAEB（伴原始细胞增多的难治性贫血） CMML（慢性粒-单核细胞白血病）RAEBT（转变中的伴原始细胞增多性难治性贫血）,RA（难治性贫血） RARS（伴有环型铁粒幼细胞的难治性贫血） RCMD（难治性血细胞减少伴多系增生异常） RAEB（伴原始细胞增多的难治性贫血 ） RAEB（伴原始细胞增多的难治性贫血 ）MDS-U （骨髓异常增生综合征不能分类） 5q-综合征（单独5号染色体长臂缺失的MDS）,FAB,WHO,【分 型】,MDS FAB与WHO分型标准的异同,FAB,WHO,RARASRAEBCMMLRAEB-T,RARARSRCMDRAEB-RAEB-MDS-U5q-,类 型,血 象原始细胞,骨 髓 象原始细胞,病态造血,血 象单核细胞,环 形 铁粒幼细胞,Auer,一系,仅红系仅红系二系一系一系一 系一系, 0.01 0.01 0.05 0.05 0.05, 0.01 0.01 0.01 0.05 0.05-0.19无或极少 0.05, 0.05 0.050.050.200.050.200.200.30, 0.05 0.05 0.050.050.090.100.19 0.05 0.05,1109, 0.15 0.15,可有, 0.15 0.15,无无可有无无,单独del(5q),【临床表现】,贫血、感染、出血RA、RAS、RCMD：贫血为主，可伴出血、感染 慢性过程，病情可长期无明显变化。 仅少部分人发展成白血病RAEB：常有全血细胞减少 明显的贫血、出血、感染，可伴有肝脾大病情呈进行性发展，部分病例在短期内转变成AL,1、血象和骨髓象 持续性（=6月）一系或多系血细胞减少：血红蛋白110g/L、中性粒细胞1.5x109/L、血小板100x109/L。骨髓增生度多在活跃以上，少部分呈增生减低。MDS患者的病态造血见下表：,【实验室和辅助检查】,MDS病态造血,红系病态造血,a 外周血幼红细胞，巨幼样变，Howell-Jolly小体,b 幼红细胞巨幼样变，核畸形,c 幼红细胞花瓣核,d 幼红细胞核破碎,粒系病态造血,a 粒细胞核分叶过多,b 粒细胞核分叶过少,c 粒细胞核分叶障碍,d 环形中性杆状核,巨核系病态造血,多圆核巨核细胞,巨核系病态造血,小巨核细胞,正常骨髓象,图注：此系Pelger-Huet白细胞异常患者血片。成熟的中性粒细胞核不分叶，呈花生果形、哑铃形或电话筒形。核染质粗糙。中性颗粒增粗。,2、细胞遗传学改变4070的MDS患者有克隆性染色体核型异常，多为缺失性改变，以+8、-5/5q-、-7/7q-、20q-最为常见。,3、病理检查 正常人原粒和早幼粒细胞沿骨小梁内膜分布，MDS患者 在骨小梁旁区和间区出现3-5个或更多的呈簇状分布的 原粒和早幼粒细胞，称为不成熟前体细胞异常定位。,4、造血祖细胞体外集落培养 MDS患者的体外集落培养常出现集落“流产”，形成的集落少或不能形成集落。粒-单核祖细胞培养常出现集落减少而集簇增多，集簇/集落比值增高。,诊断和鉴别诊断,根据患者血细胞减少和相应的症状及病态造血、细胞遗传学异常、病理学改变，MDS的诊断不难确立。虽然病态造血是MDS的特征，但有病态造血不等于就是MDS。MDS的诊断尚无“金标准”，是一个除外性诊断，常应于下列疾病鉴别。,1、慢性再生障碍性贫血 常须与RCMD鉴别。RCMD的网织红细胞可正常或升高，外周血可见到有核红细胞，骨髓病态造血明显，早期细胞比例不低或增加，染色体异常，而CAA无上述异常。,2、阵发性睡眠性血红蛋白尿症 也可出现全血细胞减少和病态造血 ，但PNH检测可发现CD55+、CD59+细胞减少，Ham试验阳性及血管内溶血的改变。,3、巨幼细胞性贫血 MDS患者细胞病态造血可见巨幼样变，易与巨幼细胞性贫血混淆，但后者是由于叶酸、维生素B12缺乏所致，补充后可纠正贫血；而MDS的叶酸、维生素B12不低，补充治疗无效。,4、慢性粒细胞性白血病 CML的Ph染色体、BCR-ABL融合基因检测为阳性，而CMML则无。,（一）支持治疗（二）促造血治疗（三）诱导分化治疗（四）生物反应调节剂（五）去甲基化治疗（六）联合化疗（七）异基因造血干细胞移植,【治疗】,（一）支持治疗 1.输血及抗生素的使用 严重贫血:输注红细胞 PLT20109/L :输注血小板 感染:广谱抗生素 长期输血致铁超负荷者应行除铁治疗。 2.维生素类 叶酸、维生素B12：一般无效 RAS:大剂量维生素B6,提高RBC、HB、 减少输血，但不能纠正形态学异常。,(二）促造血治疗 1.雄激素 司坦唑醇、十一酸睾酮等 少数有效 2. 造血生长因子 GM-CSF、G-CSF 刺激中性粒细胞成熟与释放,增强中性粒细胞功能 是否增加原始细胞尚难肯定 EPO 促进血红蛋白及网织红细胞数升高，部分病人有效,（三）诱导分化治疗 可使用全反式维A酸和1，25（OH)2D3 ，少部分患者可出现血象的改善。也有以造血生长因子（如G-CSF联合EPO）作为诱导分化剂使用。,（四）生物反应调节剂治疗 沙利度胺及来那度胺对5q-综合征有较好疗效。免疫抑制剂可用于部分低危组MDS。,（五）去甲基化药物 MDS抑癌基因启动子存在DNA高度甲基化，使抑癌基因缄默 去甲基化药物5-氮杂胞苷能够减少患者的输血量，延迟向AML转化，但对总生存率没有影响。 地西他滨(5-杂氮-2 -脱氧胞苷 )作用机制与5-氮杂胞苷类似，CR率约14%,（六）化学治疗 适应症:RAEB 方 案:采用AL标准联合化疗方案 20%因出现合并症死亡小剂量Ara-c10