A27抗高血压药.ppt

抗高血压药(antihypertensivedrugs),又称降压药,1998年美国高血压预防、评价和治疗联合委员会第六报告：理想血压：120/80mmHg正常血压：130/85mmHg正常高限：130139/8589mmHg高血压：140/90mmHg（18.7/12.0kPa),原发90%继发10%肾A狭窄、肾实质病变、嗜铬细胞瘤、妊娠等靶器官：心、血管、脑、肾等抗高血压药的目的：降血压的同时预防或逆转心血管重构，降低并发症的产生，降低死亡率,高血压,理想的抗高血压药的要求,高效、长效、高选择性、多器官保护作用、不良反应少，可延长生命、提高生活质量基因治疗是治疗高血压的新途径，如转录调节药通过阻抑ng基因的表达而发挥抗高血压作用,血压形成的条件,1.形成心输出量（每搏输出量，心率）+外周血管阻力+循环血量2.调节压力感受器（颈动脉窦、主动脉弓）化学感受器（颈动脉体、主动脉体）交感神经系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统内皮素,一、抗高血压药的分类,一.利尿药氢氯噻嗪二.受体阻断药普萘洛尔、美托洛尔三.钙拮抗药硝苯地平四.抑制RAAS药物1.血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）卡托普利2.血管紧张素受体（AT1）阻断药氯沙坦3.肾素抑制药雷米克林,WHO推荐的抗高血压一线药,五.交感神经抑制药1.中枢性降压药可乐定2.神经节阻断药美加明3.抗去甲肾上腺素神经末梢药利舍平、胍乙啶4.肾上腺素受体阻断药（1）受体阻断药酚妥拉明（2）1受体阻断药哌唑嗪（3）、受体阻断药拉贝洛尔,六.血管扩张药1.直接扩张血管肼屈嗪、硝普钠2.钾通道开放药二氮嗪、米诺地尔3.其他扩血管药吲哒帕胺、酮色林,一、利尿药,1.降压机制1.早期：排钠利尿，减少细胞外液和血容量2.长期应用排钠，降低动脉壁细胞内Na+的含量，减少Na+-Ca2+交换，减少胞内Ca2+量降低血管平滑肌对血管收缩剂NE的反应性诱导动脉壁产生扩血管物质,2.临床应用一线药：中效利尿药高血压危象和伴肾衰的患者:高效利尿药3.不良反应（1）电解质紊乱K+Na+Mg2+（2）血糖升高糖尿病患者禁用（3）脂质代谢紊乱TCGLDL（4）肾素活性,四、抑制RAAS药物,（一）血管紧张素转化酶抑制药(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利（captopril）:开博通依那普利（enalapril）:悦宁定雷米普利（ramipril）:瑞泰赖诺普利（lysinopril）:帝益洛培哚普利（perindopril）:雅施达,药理作用及机制,1.抑制循环RAS初期降压直接作用：血管、肾间接作用：影响交感神经系统及醛固酮的分泌2.抑制局部组织RAS长期降压与组织ACE结合较持久,3.减少缓激肽（bradykinin,BK)的降解促EDHF（NO）释放：扩血管及抑制血小板聚集粘附促PGI2合成：增加扩血管效应,药理作用及机制,血管紧张素原,血管紧张素10,血管紧张素8,肾素抑制药,ACE,糜蛋白酶(心肺),缓激肽,失活肽,ACEI,AT1受体阻断药,血管紧张素受体（AT1）,（）,（）,肾素,肾素血管紧张素系统及其抑制药的作用环节,血管收缩、促交感神经释放NA、促醛固酮分泌、抑制排钠利尿、细胞增殖,临床应用,各型高血压+糖尿病、左室肥厚、急性心梗等降低糖尿病、肾病者肾小球损害不引起电解质紊乱和脂质代谢障碍，预防和逆转心血管重构,不良反应,低血压：开始剂量过大咳嗽：激肽及前列腺素等的聚积高血钾胎儿：持续应用有致畸作用其他：血管神经性水肿、肾功能受损、血锌降低,（二）、AT1受体阻断药,AT1：血管平滑肌、心、脑AT2：神经系统在受体水平抑制RAAS与ACEI相比的优点1.选择性强，不影响缓激肽系统2.对AT拮抗更完全，对ACE途径及糜蛋白酶途径产生的AT均有作用,血管紧张素受体,二、肾上腺素受体阻断药,一、受体阻断药普萘洛尔降压作用缓慢轻度、中度高血压伴排血量偏高、高肾素者；不易引起体位性低血压；禁忌症：心衰、支气管哮喘,降压机制（-）心脏1受体心率心缩力心输出量（-）肾脏1受体肾素分泌RAS（-）中枢受体外周交感张力（-）交感突触前膜受体正反馈NE分泌改变压力感受器的敏感性增加PG的合成缺点引起脂质代谢紊乱TCGHDL糖耐量,纳多洛尔：增加肾血流吲哚洛尔：ISA激动2选择性1受体阻断药美托洛尔（倍他乐克）/阿替洛尔/醋丁洛尔ISA对血管、支气管影响较小,二1受体阻断药哌唑嗪(prazosin)选择性阻断1受体，扩张小A、V不影响心率及肾素分泌对肾血流无影响优点：降低血脂TCGLDLHDL不良反应首剂现象首剂减半用0.5mg卧位或睡前部分病人首次给药后0.51h，出现体位性低血压、晕厥、心悸等,乌拉地尔还激动5-HT1A受体各期高血压及后负荷增加的急性左心衰竭特拉唑嗪(terazosin)t1/2长受体阻断药拉贝洛尔阻断1，降压作用温和各型高血压,三、钙拮抗药,（-）心脏（-）血管优点：不易产生体位性低血压降压时不减少肾血流量；不引起脂质和糖代谢异常反射性引起心率加快，肾素活性增加,BP,机制：,硝苯地平(nifedipine),特点：扩张小A+利尿药、受体阻断药缓释剂尼群地平氨氯地平(络活喜)第三代长效，起效和缓t1/2长反射性作用小防止和逆转心血管重构；,五.抑制交感神经系统药物,（一）中枢性抗高血压药,2R+NE,R+ISO,交感,负反馈,交感,正反馈,咪唑啉I1R,CNS,交感,可乐定(clonidine)1.降压作用机制：A.激动延髓腹外侧核吻侧端的1咪唑啉受体，B.激动中枢2受体镇静C.激动外周交感神经突触前膜的2受体及其相邻的咪唑啉受体D.降低肾素和醛固酮水平E促内源性阿片肽的释放,作用特点：A.舒张小A抑制心脏B.不减少肾血流量和肾小球滤过率C.减少肾素分泌D.抑制胃肠分泌和运动临床应用中度高血压，尤其伴溃疡者戒毒，可消除戒断症状开角型青光眼,嗜睡、便秘等停药反应（反跳）：心悸、出汗、BP突然升高等交感神经功能亢进现象反跳机制：突触前膜2-R下调，NE过多释放，用可乐定或用酚妥拉明取消,不良反应,甲基多巴(methyldopa)肾功能不良的中度高血压莫索尼定选择性激动1咪唑啉受体可逆转左室肥厚,(二）神经节阻断药,竞争N1受体美卡拉明作用广泛，副作用多（三）抗NE神经末梢药利舍平（reserpine）降压灵抑制囊泡摄取NE、DA，影响递质的合成、摄取等，导致递质耗竭作用缓慢持久致溃疡,六.扩血管药,扩张小A，降低外周阻力，交感肼屈嗪扩张小A、小V心排出量不变交感硝普钠缺点：1.激活交感神经，增加心肌耗氧2.增强肾素和醛固酮分泌3.久用易耐药+利尿药及受体阻断药,肼屈嗪(hydralazine),应用+利尿药及受体阻断药中度高血压用药注意：诱发心绞痛引起药物性SLE,硝普钠(sodiumnitroprusside),硝基扩血管药Na2Fe(CN)5NO2H2O降压作用降压迅速、强大、短暂机制：与血管内皮细胞接触，释放NO，激活平滑肌及血小板GC，使cGMP增加，舒张平滑肌应用高血压危象、急性心衰、急性心梗、麻醉时控制血压,（二）钾通道开放药(potassiumchannelopeners),二氮嗪(diazoxide):强效速效舒张平滑肌增加肾素分泌抑制胰岛细胞分泌降压机制:促血管平滑肌ATP敏感性K+通道开放，膜超极化，电压依赖性Ca2+通道阻滞，胞内Ca2+，血管舒张米诺地尔(minoxidil)+利尿药及受体阻断药吡那地尔,（三）其他扩血管药,酮色林（ketanserin）阻断5-HT、1R、H1受体抑制5-HT的血管收缩及血小板聚集作用降低血脂，不影响糖代谢老年患者疗效优,抗高血压药物的应用原则,1.根据高血压程度选药一联：利尿药二联：利尿药+受体阻断药/ACEI/钙拮抗药三联：以上药+米诺地尔等血管扩张药,2.根据并发症选药合并严重CHF，用氢氯噻嗪、ACEI等受体阻断药合并窦性心动过速，年龄50岁，宜用