动脉粥样硬化进展及指南LGP2 特选参考

他汀治疗动脉粥样硬化的进展,他汀治疗动脉粥样硬化的进展一,胆固醇与动脉粥样硬化新认识二,他汀与心脑血管事件三,他汀强化调脂的理念四,他汀调脂与斑块稳定,AS进展的阻断或逆转五,他汀调脂治疗的危险分层策略六,胆固醇与脑卒中,及他汀的作用,血浆脂蛋白分类（超速离心法）,血浆脂蛋白分类（超速离心法）,富含TG,富含胆固醇，容易进入内皮下,胆固醇与动脉粥样硬化学说,1841年,Vogel证实动脉粥样斑块中存在胆固醇。1907年前苏联的病理学家首次提出:胆固醇与AS直接相关。1913年Antischkow和Chalatow首次证实:给兔喂胆固醇,可在短时间内产生AS。,LDL与动脉粥样硬化,LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下层。巨噬细胞摄入LDL，变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池）。,因果性危险因素的确立,相关性强：相对危险度（RR）2；或比值比（OR）3有剂量-效应关系时相顺序确切生物学依据充分不同的研究中，结论一致真正源于人体试验,动脉粥样硬化:进展性系统性疾病,CRP=C-reactiveprotein;LDL-C=low-densitylipoproteincholesterol.LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.,内皮功能失调,炎症/氧化,斑块形成,不稳定斑块破裂和血栓形成,“LDL-C斑块CV事件”链LDL-C:动脉粥样硬化的启动因子之一斑块:一切心血管事件的根源,动脉粥样硬化不稳定斑块的概念,LibbyP.Lancet.1996;348:S4-S7.,动脉粥样硬化不稳定斑块的概念,急性缺血（ACS）患者常有多个不稳定斑块或“易损”斑块，炎症广泛存在不稳定斑块或“易损”斑快通常不会发生在“严重”的狭窄部分，局部治疗（PCI,CABG）可以改善症状、缓解心绞痛，但是只能针对单一重度管腔狭窄，同一动脉或不同动脉常常还有其它不稳定斑块。除了血管重建术，还需要全身/系统治疗（他汀）以稳定斑块，预防MI，卒中，减少再次PCI/CABG，并延长生命,斑块破裂引起急性事件,不稳定心绞痛、MI,动脉源性脑卒中,猝死,稳定性(劳力性)心绞痛低灌注性脑卒中,不稳定斑块！,稳定斑块,FalkE,etal.Circulation.1995;92:657-671.,Ambroseetal.,1988,Nobuyoshietal.,1991,Giroudetal.,1992,70%,5070%,50%,14%,18%,68%,StenosispriortoMI,MIpatients(n),MIpatients(n),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Littleetal.,1988,MI通常发生在不严重的狭窄,正常血管,进展(Progression),对动脉粥样硬化的认识：Glagovs模型,Source:Glagovetal.,NEnglJMed,1987.,逆转？（REVERSAL),3.1mm,3.1mm,IVUS测量总斑块体积确定粥样硬化负荷,斑块总体积或总负荷概念,他汀治疗动脉粥样硬化的进展一,胆固醇与动脉粥样硬化新认识二,他汀与心脑血管事件三,他汀强化调脂的理念四,他汀调脂与斑块稳定,AS进展的阻断或逆转五,他汀调脂治疗的危险分层策略六,胆固醇与脑卒中,及他汀的作用,GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.,胆固醇与冠心病的相关性,血清胆固醇(mg/dl),总胆固醇水平减少1%冠心病危险性减少2%,血清胆固醇(mg/dl),Framingham研究(n=5209),多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662),总胆固醇水平升高1%冠心病危险性增加2%,7个国家男性TC水平和总死亡率,DataarefromtheSevenCountriesStudyof12,467menfromSouthernEuropeanCountries,theUSAandJapan.VerschurenWMetal.JAMA1995;274:131136.,胆固醇水平升高伴随死亡率增加,DatafromtheShanghaistudy,conductedin9021Chinesepeoplewith813yearsfollowup.NumbersofdeathsfromCHDineachbaselinecholesterolgroupareshownwithverticallinesthatrepresentonestandarddeviation.ChenZetal.BMJ1991;303:276282.,1984-1999北京人群血清总胆固醇升高1mmol/L,1984199919841999男性女性,TCmg/dl(mmol/L),40mg,40mg,CirculationJCritchley,JLiuDZhao2004110:1236-1244,用IMPACTModel来分析从1984到1999年北京冠心病死亡变化冠心病死亡增加77%来源于胆固醇水平的升高,增加了1822例死亡,危险因素的增加胆固醇77%糖尿病19%BMI4%吸烟1%治疗改善减少的死亡AMI治疗41%降压治疗24%二级预防11%心衰10%心绞痛应用阿司匹林10%心绞痛:CABG333:1301-1307CARE:NEJM1996;335:1001-1009LIPID:NEJM1998;339:1349-13574S:Lancet1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA1998;279:1615-1622,5项经典他汀类里程碑临床试验,CAREn=4,159TC5.4mmol/l,LIPIDn=9,014TC5.6mmol/l,WOSn=6,595TC7.0mmol/l,4Sn=4,444TC6.8mmol/l,冠心病+胆固醇高,冠心病+胆固醇不高,无冠心病胆固醇高,TexCAPSn=6,605TC5.7mmol/l,无冠心病胆固醇不高,LDL-C降低3525322623,事件降低3424233135,*可信限未报告95%CI,14%-41%.95%CI,16%-37%.95%CI,12%-31%.,HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-21.,降低LDL-C对冠心病事件和总死亡率的影响,-30,-33,-29,-28,-22,-40,-30,-20,-10,0,LDL-C,脑卒中,总死亡率,%,*,*,非致死性/致死性冠心病,心血管疾病死亡率,他汀治疗动脉粥样硬化的进展一,胆固醇与动脉粥样硬化新认识二,他汀与心脑血管事件三,他汀强化调脂的理念四,他汀调脂与斑块稳定,AS进展的阻断或逆转五,他汀调脂治疗的危险分层策略六,胆固醇与脑卒中,及他汀的作用,MIRACL结果：立普妥强化治疗仅16周即显著减少心血管事件,P=0.048,阿托伐他汀80mg,安慰剂,0,5,10,15,0,4,8,12,16,从双盲研究开始到发生事件的时间(周),16,累积事件发生率（）,主要终点事件发生率,SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.,曲线在1个月就分离,立普妥80mg组：124（3.2）72（1.9）安慰剂组：124（3.2）135（3.5）,PROVEIT结果:立普妥强化治疗组主要终点16%,16,P=0.005,立普妥80mg降至62mg/dL,普伐他汀40mg降至95mg/dL,ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.,曲线很早就分离，并且获益持续到研究结束,入选患者14个国家的250个中心3575岁在近5年发生过主要冠脉事件LDL130250mg/dLTG600mg/dL,主要终点:主要冠脉事件(冠心病死亡，非致死性MI),TNT:TreatingtoNewTargets,阿托伐他汀10mg,阿托伐他汀80mg,750eventsor5years,10,000名患者,阿托伐他汀10mg,8weeks,LDL-C130mg/dL,结束,筛查,0,3,12,24,36,48,60,40,60,80,100,120,140,160,月,LDLCholesterol(mg/dL),20,0,TNT研究LDL-C的降低,LaRosaNEJM2005;352,101mg/dl,77mg/dl,TNT主要终点:首个主要心血管事件降低22%,LaRosaNEJM2005352,10mg阿托伐他汀,80mg阿托伐他汀,0.04,0.03,0.01,0.00,致死或非致死性脑卒中(%),年,0,1,2,3,4,5,6,HR=0.75(0.59-0.96)P=0.002,0.02,TNT:致死和非致死性脑卒中降低25%,LaRosaNEJM2005,80mg阿托伐他汀,10mg阿托伐他汀,将LDL-C降至远低于100mg/dL(2.6mmol/L)仍可显著获益,4S-P,CARE-P,LIPID-P,4S-S,LIPID-S,CARE-S,HPS-S,HPS-P,2520151050,S=他汀治疗P=安慰剂治疗,发生CHD事件的患者比例,TNT：立普妥80mg,TNT：立普妥10mg,辛伐他汀普伐他汀立普妥,Screening,TNT,LDL-C,mg/dL(mmol/L),90(2.3),110(2.8),130(3.4),150(3.9),170(4.4),190(4.9),210(5.4),70(1.8),计划随访5.5年,8,888名患者,Atorvastatin80mg/day,Simvastatin20mg/day(titratedto40mgifrequired),IDEAL:强化降脂进一步降低终点事件IncrementalDecreaseInEndPointsThroughAggressiveLipidlowering,来自斯堪的那维亚和荷兰的190个研究中心确诊为CHD的患者既往曾因MI住院，并适合他汀治疗,患者群,主要终点,主要冠心病事件（冠心病死亡，非致死性心肌梗死，心脏骤停复苏）,次要终点,主要心血管事件所有冠心病事件所有心血管事件,PedersenTRetal.AmJCardiol.2004;94:720-724,前瞻性随机开放盲终点（PROBE）,0,4,8,12,16,0,1,2,3,4,5,累积危险(%),时间(年),辛伐他汀,立普妥,HR,0.89;95%CI,0.78-1.01;P=.07,主要终点：主要冠脉事件有进一步降低的趋势，P=0.07,主要冠脉事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心脏骤停复苏,11%P=0.07,PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2444.,如果采用TNT强化治疗研究的主要终点来分析IDEAL研究的结果,*主要心血管事件=CHD死亡,非致死MI,心脏骤停复苏，致死和非致死脑卒中AtorvastatinisnotindicatedforsecondarypreventionofCHD.ReproducedfromLaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435,withpermission.ReproducedfromPedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445,withpermission.,YearsSinceRandomization,MajorCVEventCumulativeHazard(%),0,1,2,3,4,5,0,4,8,12,16,HR=0.87,P=.02,Simvastatin20mgto40mg,Atorvastatin80mg,HR=0.78,P.001,0,5,10,15,Atorvastatin10mg,Atorvastatin80mg,MajorCVEventCumulativeHazard(%),0123456YearsSinceRandomization,IDEAL次要终点*,TNT主要终点*,如果采用PROVE-IT强化治疗研究的主要终点来分析IDEAL研究的结果,AtorvastatinisnotindicatedforsecondarypreventionofCHD.ReproducedfromCannonCPetal.NEnglJMed.2004;350:1495-1504,withpermission.ReproducedfromPedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445,withpermission.,IDEAL次要终点*,PROVEIT主要终点*,YearsSinceRandomization,AnyCHDCumulativeHazard(%),0,1,2,3,4,5,0,10,20,30,40,HR=0.84,P150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）,6个月,IVUS,主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数,IVUS,OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68,ESTABLISH:立普妥20mg逆转斑块进展,6个月间平均百分比改变,OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68,p0.0001,立普妥组：LDL-C124.670.0mg/dL对照组：LDL-C123.119.4mg/dL,REVERSAL试验设计,阿托伐他汀80mg,入选患者冠心病患者,655患者,普伐他汀40mg,18个月,阳性对照,REVERSAL研究结果：阿托伐他汀阻断动脉粥样硬化进展,进展,逆转,2.7%*,-0.4%#,普伐他汀40mg,阿托伐他汀80mg,*与基线相比有显著进展P=0.001,#与基线相比无显著差异P=0.95,StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080,立普妥80mg组：LDL-C，150.279mg/dL普伐他汀40mg组：LDL-C，150.2110mg/dL,LDL-C降低与斑块体积改变的关系,%LDL-C百分比改变,20,15,10,5,0,-5,-10,-15,斑块体积改变,mm3,-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,两治疗组(n=502),如不计使用何种药物，要阻断动脉粥样硬化进展，需要将LDL-C降低至少50,虚线显示均值的95%置信区间的上下限,他汀治疗动脉粥样硬化的进展一,胆固醇与动脉粥样硬化新认识二,他汀与心脑血管事件三,他汀强化调脂的理念四,他汀调脂与斑块稳定,AS进展的阻断或逆转五,他汀调脂治疗的危险分层策略六,胆固醇与脑卒中,及他汀的作用,对患者进行心血管病危险分层,GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239,基于近来临床试验的证据建议修改的ATPIII在不同危险类别治疗性生活方式改变和药物治疗的目标值和切点（mg/dL),GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239,()内为mmol/L,现有他汀LDL-C降低3040所需剂量（标准剂量）*,*所估计的LDL-C降低幅度是基于各产品美国FDA批准的产品说明书这些药物可用到最大剂量80mg。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C6。,NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39,强化降脂的疗程,短期用药?长期坚持？,长期强化降脂给病人带来更大的获益,58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）显示：LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多,LawMR.BMJ,2003;326:1423,58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）显示：LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多,他汀治疗动脉粥样硬化的进展一,胆固醇与动脉粥样硬化新认识二,他汀与心脑血管事件三,他汀强化调脂的理念四,他汀调脂与斑块稳定,AS进展的阻断或逆转五,他汀调脂治疗的危险分层策略六,胆固醇与脑卒中,及他汀的作用,流行病学：血胆固醇与缺血性脑卒中相关大规模他汀类临床试验证实：降胆固醇治疗减少缺血性脑卒中发生,而不增加脑出血SPARCL研究表明：强化降脂对非冠心病卒中患者的再发出血性卒中增多，但使用阿托伐他汀治疗总体是获益的,流行病学：胆固醇和脑卒中危险,IsoH,etal.NEnglJMed.1989;320:904-910.,缺血性与出血性卒中：发生率和死亡率,大部分卒中为缺血性卒中,缺血性卒中,出血性卒中,88%,12%,发生率,8-12%,36-37%,0,10,20,30,40,卒中后30天死亡率(%),死亡率,AmericanHeartAssociationHeartDiseaseandStrokeStatistics2005Update,流行病学（中国）：LDL-C水平与主要心血管事件风险的相关性,1.2,1.1,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,-10-15-20-25-30-35-40-45-50-55,LDL-C降低百分比(%),AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.,Oddsratios,nonlog-scale,循证医学：脑卒中风险与LDL-C降低幅度的关系,LDL-C每降低10，脑卒中危险降低15.6%,心脏保护研究（HPS）辛伐他汀40mg/d可显著降低心血管事件达24%,*主要血管事件包括非致死性心梗，冠心病死亡，血管再通手术，及脑卒中AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.,脑卒中类别所有脑卒中缺血性出血性未知任何主要血管事件*,降低25%p0.0001降低24%p0.0001,危险性比值和95%可信区间,辛伐他汀安慰剂更好更好,双盲阶段,全球205个中心6个月内确诊过卒中/TIA无CHD史LDL-C100mg/dl且190mg/dl,阿托伐他汀80mg/天,安慰剂,TIA短暂性脑缺血；CHD冠心病；LDL-C低密度脂蛋白胆固醇TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559,SPARCL研究设计：(StrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterolLevels)积极降胆固醇预防卒中再发,入选患者,n4,731,主要终点首次发生致死或非致死脑卒中的时间,阿托伐他汀用于有卒中病史患者的获益/风险,20,16,12,8,事件(%),阿托伐他汀N2365,4,阿托伐他汀N2365,安慰剂N2366,安慰剂N2366,11.2%,13.1%,14.1%,17.2%,P=0.03,P=0.002,主要冠脉事件,缺血性卒中,出血性卒中,无法归类的卒中,0,卒中,卒中和主要冠脉事件,TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559,阿托伐他汀80mg/天显著降低近期发生过卒中或TIA而无冠心病患者的再发卒中危险（16RR，P0.03）阿托伐他汀80mg/天同时降低主要冠脉事件（35RR，P0.003）、冠心病事件（42RR，P0.001）和血管重建术（45RR，P0.001）虽然阿托伐他汀组出血性卒中增多，但使用阿托伐他汀治疗总体是获益的阿托伐他汀80mg/天耐受性良好，肝脏和肌肉不良事件发生率低SPARCL这一独特的里程碑研究证实，阿托伐他汀80mg/天，显著降低近期发生过卒中/TIA而无冠心病史患者的再发卒中风险,TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559,结论,SINO-MONICA北京地区25-74岁人群首发缺血性脑卒中事件年龄标化率1984-2002年的变化趋势,(首发事件/10万),(年度),68/10万,146/10万,升高115%,SINO-MONICA北京地区25-74岁人群首发出血性脑卒中事件年龄标化率1984-2002年的变化趋势,(首发事件/10万),(年度),56/10万,31/10万,降低45%,美国心脏病学杂志主编Roberts教授对他汀类药物评价：“他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物”。因为他汀是目前降低LDLC最有效的一类药物。,强化他汀治疗心血管疾病防治的潮流变化（2004新英格兰医学杂志述评）,Inthemanagementofatheroscleroticvasculardisease,statindrugshavealreadysurpassedallotherclassesofmedicinesinreducingtheincidenceofthemajoradverseoutcomesofdeath,heartattack,andstroke.在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面