10 细胞免疫应答.ppt

Cell-mediatedimmunity,IntroductionCell-mediatedimmunityAntigenrecognitionTcellactivation,proliferation&differentiationEffectorphase,Outlineofthelecture,TypesofImmuneresponse,1.固有性免疫应答（非/泛特异性免疫应答）长期种系发育、进化而成p38-522.适应性免疫应答（特异性免疫应答）后天接受抗原刺激产生,又分为:-T细胞介导的细胞免疫应答-B细胞介导的体液免疫应答,按应答特性分类,正免疫应答和负免疫应答,1正免疫应答指T细胞或B细胞接受抗原刺激后活化、增殖、分化成为效应细胞和记忆细胞，产生免疫效应物质，完成清除抗原的免疫效应作用的过程。2负免疫应答指受到抗原刺激的T细胞或B细胞只停止在活化阶段但不发生增殖、分化、亦不产生效应细胞或效应分子的过程，又称外周耐受。自身耐受即是负免疫应答的典型例子。,根据应答对机体的影响分类生理性免疫应答（免疫保护）对非己抗原正应答(排斥异己)：抗感染免疫对自身抗原负应答（保护自身）：自身耐受病理性免疫应答（免疫损伤）正应答过强超敏反应正应答过弱免疫功能低下或缺陷负应答终止自身免疫病,AdaptiveimmunityCell-mediatedimmunityHumoralimmunity,机体受抗原刺激后,体内抗原特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。,适应性免疫应答(Adaptiveimmuneresponse,Ir),Basicprocessofimmuneresponse,Propertiesofimmuneresponse,特异性适应性免疫应答具有高度的特异性，故又称为特异性免疫应答。这种特异性是通过T、B淋巴细胞表面的抗原识别受体TCR、BCR来实现的。记忆性免疫记忆（immunologicalmemory）是指免疫细胞在初次接触特异性抗原后，活化的T、B细胞除可分化为效应细胞外，其中少数还可分化为记忆细胞，保存免疫信息，并在体内长期循环。当相同抗原再次进入机体时，这些记忆细胞将迅速活化、分化为新的效应细胞，以增强或加速特异性免疫反应的发生。可转移性适应性免疫可通过转输免疫活性细胞或抗体，在不同个体间转移。,IntroductionCell-mediatedimmunityAntigenrecognitionTcellactivation,proliferation&differentiationEffectorphase,Outlineofthelecture,MediatedbyTcells,mostoftheAgsinducingitareTD-Ags,asinhumoralimmuneresponse.Participatingcells:APCs(suchasmacrophages,DC),Thcells,CTLs,Cell-mediatedimmunity,Threephases,Antigenrecognition,Activationproliferationdifferentiation,Effectorphase,识别,活化、增值、分化,效应,AntigenrecognitionTcellactivation,proliferation&differentiationEffectorphase,Cell-mediatedimmunity,TcellsneedAPCtopresentantigenstothem,一、抗原识别阶段,1.APC对抗原的摄取：吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用2.APC对抗原的加工、处理和提呈:外源性抗原:APC/MHCIICD4+T细胞内源性抗原:APC或靶细胞/MHCICD8+T细胞3.APC与T细胞的相互作用（淋巴结深皮质区)抗原识别：双识别:TCR-肽，TCR-MHC共受体:CD4-MHCII,CD8-MHCIAPC-T细胞共刺激分子对的结合：B7-CD28免疫突触的形成,Y,Pinocytosis,Phagocytosis,MembraneIgreceptormediateduptake,AgcapturedbyAPC-吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用,Complementreceptormediatedphagocytosis,Fcreceptormediatedphagocytosis,opsonization,2、Antigenpresentation,Exogenous/EndocytosedPathwayEndogenous/CytosolicPathways,ExogeneousAg:APC/MHCIICD4+TcellEndogeneousAg:APC/MHCICD8+Tcell,提呈外源性抗原的MHC-II类分子途径,内源性抗原提呈的MHC-I类分子途径,3、TheinteractionbetweenTandAPC,1)non-specific:LFA-1,CD2(onTcell),ICAM-1LFA-3(onAPC),2)Specific:TCR,PeptideMHCcomplex,Include:CD3,CD4，CD8,3)Costimulation:CD28/B7,CD2/LFA-3,4)Tcellsynapseformation,(1)non-specific,2)Specific,与T细胞识别相关的分子共受体分子（CD4、CD8）,TCR的双识别与MHC限制性识别,3)Costimulation,4）T细胞突触（Tcellsynapse）,也称为免疫突触(immunologicalsynapse)，是指APC与T细胞相互作用过程中，在细胞与细胞相互接触部位形成的一个特殊结构，由多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的“筏”状结构上，并相互靠拢成簇，形成细胞间相互接触部位。,T细胞免疫突触（Tcellsynapse）,免疫突触的功能,提高TCR与MHC/肽复合物相互作用的亲合力促进与T信号转导相关分子的相互作用促进T细胞发挥效应功能,二、Tcellactivation,proliferation&differentiation,CD4+T细胞的活化增殖分化CD8+T细胞的活化增殖分化,T细胞的活化需双信号,第一信号：TCR识别抗原肽-MHC复合体（双识别）；CD3传递活化信号；CD4和CD8作为共受体。第二信号：T细胞上的协同刺激分子受体与APC上协同刺激分子结合，由协同刺激分子受体传递第二信号。,Signalone(Antigenrecognitionsignal):TCR-CD3complexinteractwithanantigenicpeptide-MHCcomplexonthemembraneofatargetcell(CD8paticipatetoo)orwithanantigenicpeptide-MHCcomplexonAPC(CD4paticipatetoo).Signaltwo(Costimulatorysignal):Costimulatorymolecules(suchasCD28,CD2,LFA-1)onTcellsinteractwiththeirligands(B7,LFA-3,ICAM-1respectively)onthetargetcell.Cytokines:activatedAPCandTcellssecreteIL-1,IL-2,IL-6,IL-12etc.,SignalsforTcellactivation,Costimulatorysignals,Costimulatorymoleculesreceptor（协同刺激分子受体）（T细胞上）：CD28，VLA-4，LFA-1，CD2等。Costimulatorymolecules（协同刺激分子）（APC细胞上）：B7，VCAM-1，ICAM-1，LFA-3等。,（一）CD4+T细胞的活化增殖分化,1、CD4+T细胞的活化（1）活化信号1(抗原识别信号)*双识别:TCR-肽/MHCII/MHCI*共受体:CD4-MHCII*CD3传递特异性抗原识别信号（2）活化信号2(协同刺激信号)*如B7-CD28等黏附分子结合（3）细胞因子(如IL-2等)*也是T细胞充分活化重要条件,T细胞活化信号转导,2、CD4+Tcellproliferationanddifferentiation,IL-2+IL-2R,Th细胞非依赖性（直接活化）由病毒感染的APC直接激活CD8+T细胞，无须Th细胞辅助。Th细胞依赖性（间接活化）*APC表面同时表达抗原肽/MHCI类分子复合物和抗原肽/MHCII类分子复合物，向CD4+和CD8+T细胞递呈抗原；*CD4+T细胞和CD8+T细胞需识别同一APC所递呈的特异性抗原；*CD4+T细胞提供IL-2或刺激APC表达协同刺激分子，辅助CD8+T细胞活化、增殖分化为细胞毒性T细胞。,（二）CD8+T细胞的活化增殖和分化,IL-2,*病毒感染的APC持续性高表达B7分子，从而提供活化信号1、2，激活CD8+T，使其表达IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。,CD8+CTL直接激活机制,IL-2,CD8+CTL间接激活机制（1）,*信号1作用的CD8+T细胞表达IL-2R,在活化Th细胞分泌IL-2的作用下增殖分化。在此情况下，IL-2的信号充当了第二信号。,IL-2,CD8+T细胞间接激活机制（2）,*活化Th细胞表达CD40L与APC的CD40结合，活化APC，表达共刺激分子，向CD8+T细胞提供双信号，使之自分泌IL-2，引起增殖、分化。,增殖分化为效应T细胞；活化T细胞转变为记忆T细胞，参与再次应答；活化T细胞发生凋亡，及时终止免疫应答。-活化诱导的细胞死亡-被动细胞死亡,活化T细胞的转归,活化T细胞的转归,T细胞活化后的死亡,三、Effectorphase,CytotoxitymediatedbyCTLCellimmunitymediatedbyTh1,T细胞应答的效应及其机制,效应T细胞的生物学特征*合成和分泌多种效应分子：多种细胞因子、细胞毒素*表达多种膜分子-CD40L提供B细胞活化第二信号，并活化M-FasL杀伤靶细胞；也可抑制T细胞过度活化-CTLA-4抑制T细胞过度活化-高表达CD2和LFA-1增强T细胞与靶细胞的亲和力-CD45RA转变为CD45RO使效应细胞对抗原刺激更敏感*发挥效应时不再需要共刺激信号,CD40L提供B细胞活化第二信号，并活化M,CTLA4inhibitstheactivationofTcellsCTLA4仅表达于活化的T细胞上,effectorTcellscanrespondtotheirtargetcellswithoutco-stimulation,特异性识别与结合阶段：-效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合-(CTL)TCR-肽/MHCI(靶细胞）特异结合CTL的极化：TCR及共受体向效-靶接触部位聚集细胞骨架、亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布致死性打击阶段：两种方式-穿孔素/颗粒酶途径穿孔素(perforin)靶细胞坏死颗粒酶(granzyme)靶细胞凋亡-FasL/Fas和TNF/TNFRI途径介导靶细胞凋亡,（一）CTL介导的细胞毒效应,1、InteractionofTcellswiththeirtargets,2、CTL的极化与其颗粒的释放,3、致死性打击阶段,穿孔素/颗粒酶途径（细胞毒作用）穿孔素(perforin)靶细胞坏死颗粒酶(granzyme)靶细胞凋亡FasL/Fas途径（诱导凋亡）介导靶细胞凋亡,CTL杀伤靶细胞的两种方式,CTL连续杀伤靶细胞,CTL的杀伤特点：抗原特异性、MHC限制性、高效性与连续性,CD8+TC细胞介导的细胞免疫应答,可溶性肿瘤或病毒抗原APC摄取处理提呈,CTLpTCR识别抗原肽-MHC-I类分子复合物,APC/CTL粘附分子作用,CD4+Th细胞活化,CTLp活化增殖分化为效应CTL,脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶,FasL/Fas,靶细胞死亡,活化信号,活化信号,2,1,分泌细胞因子,+靶细胞,或促进APC表达共刺激分子,Effectorphase,CytotoxitymediatedbyCTLCellimmunitymediatedbyTh1,Th1cellseffecton:,MfTcellsBcellsNeutrophils,*Th1细胞对巨噬细胞的作用释放多种细胞因子-激活巨噬细胞：IFN-、CD40L-诱生并募集巨噬细胞：IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1*Th1细胞对T细胞的作用产生IL-2，促进Th1和CTL增殖，放大免疫效应。*Th1辅助B细胞产生调理性抗体*Th1对中性粒细胞的作用产生LT和TNF-a，活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用。,Th1细胞介导的细胞免疫效应,Th1细胞对巨噬细胞的作用,Th1cellseffectonTcells,Th1,IL-2,Th1CTL,Proliferation,Th1cellseffectonBcells,Th1,B,OpsonizingAbsIgG2a,Th1cellseffectonneutrophils,Th1,Lymphotoxin(TNF-b),Neutrophils,Activation,TNF-a,EffectorfunctionsofTh1cells,CD4+Th1细胞介导的细胞免疫应答,TD抗原,APC摄取、处理、提呈抗原+Th1细胞,活化信号1,TCR/肽-MHC-II,