NO信号通路简介

谷氨酸介导的一氧化氮（NO）的生产发生通过酸N -甲基- D -天冬氨酸（NMDA）受体的突触后密度蛋白95（PSD95）神经元型一氧化氮合酶（NOS1）三元复合物。增加细胞内Ca2 +刺激nNOS和钙调蛋白（CAM）的相互作用和nNOS的translocaton从质膜到细胞质。由钙调神经磷酸酶去磷酸化的nNOS催化精氨酸，瓜氨酸和一氧化氮（NO），转苷酸环化酶和各种cGMP的监管信号通路的转换。一氧化氮（NO）是自分泌和旁分泌的信号通路分子,可以扩散进入生物膜.发挥作用时间很短（几秒钟）,主要的生理功能是促进血管动态平衡.它能够抑制平滑肌收缩生长,阻止血小板凝聚以及防止白细胞-内皮细胞粘附.另外它还参与免疫防御系统,神经传递,血管生成等过程.NO的下游靶标包括鸟苷酸环化酶和NF-B,前者可以提高cGMP水平,后者在iNOS基因表达作为重要的转录因子.体内NO水平和信号失调常发生于某些疾病状态.糖尿病病人具有低于全球的NO水平,动脉粥样硬化常常会导致NO信号通路受损.因此对NO信号通路的研究极具意义.NO信号通路与NOS合酶： 一氧化氮（NO）是由一氧化氮合酶（NOS）氧化L-精氨酸产生的,由于NO半衰期非常短（约5s）,为此大多数对NO功能的研究都是以NOS活性的调控为基础.开发以NOS为靶标的抑制剂不仅能很好的阐明NO信号通路作用机制,也是开发NO引起的疾病治疗药物的重要思路.总NOS（一氧化氮合酶）抑制剂表1 总NOS（一氧化氮合酶）抑制剂目前发现参与NO正常生理或病理过程的有三种类型的NOS,分别是：nNOS (neuronal/Type I/NOS-1/bNOS),eNOS (endothelial/Type III/NOS-3)和iNOS (inducible/Type II/NOS-2).nNOS（神经一氧化氮合酶）抑制剂 nNOS,与iNOS和eNOS一起催化L-精氨酸和分子氧产生NO和L-瓜氨酸.体内钙离子浓度超过100 nm可激活酶活性,酶的催化反应需要辅助因子四氢生物喋呤（H4B）、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黄素单核苷酸(FMN)和NADPH的参与. nNOS的转录调控机制非常复杂,nNOS基因通过可变启动子、选择性剪切、盒式插入/缺失、3-UTR 切割位点的变化和聚腺苷酸化等方式产生多种mRNA转录子,进而引起氨基酸序列的变化,从而翻译产生不同结构和功能特征的nNOS亚型. nNOS参与一系列的生理和病理过程,包括神经传递、神经毒性、骨骼肌收缩、性功能、体液内环境稳态和动脉粥样硬化.nNOS广泛表达于各种组织中,人类编码nNOS的基因位于染色体12q14.表2 nNOS（神经一氧化氮合酶）抑制剂货号产品名称作用靶点规格目录价4834007-Nitroindazole（7-NI）nNOS100 mg1387元体内实验：Description：nNOS的选择性抑制剂(nNOS和eNOS的IC50分别是1和17M).降低大鼠中动脉(MCA)闭栓塞模型中的缺血性细胞损伤。与受体拮抗剂NMDA或AMPA联用表现出协同性神经保护作用。3319ARL17477 dihydrochloridenNOS10 mg1680元体内实验：Description：nNOS的选择性抑制剂(nNOS和eNOS的IC50分别是1和17M).降低大鼠中动脉(MCA)闭栓塞模型中的缺血性细胞损伤。与受体拮抗剂NMDA或AMPA联用表现出协同性神经保护作用。1200N-Propyl-L-arginine hydrochloridenNOS10 mg2160元体内实验：Description：也称为N-PLA，HCl，nNOS的高度选择性和强效抑制剂(Ki = 57 nM)。表现出比iNOS和eNOS高3158倍和149倍的选择性抑制作用。体内实验引起血压过低。eNOS（内皮型一氧化氮合酶）抑制剂 eNOS,与iNOS和nNOS一起催化L-精氨酸和分子氧产生NO和L-瓜氨酸.体内钙离子浓度超过100 nm可激活酶活性,酶的催化反应需要辅助因子四氢生物喋呤（H4B）、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黄素单核苷酸(FMN)和NADPH的参与. eNOS的表达调控与共翻译/翻译后脂质体修饰,Akt/PKB、PKA、AMPK蛋白的磷酸化和蛋白-蛋白作用密切联系.高尔基体内的Hsp90和Cav-1,质膜上的NOSIP和NOSTRIN调节阴性蛋白-蛋白作用,而发动蛋白, 膜孔蛋白和可溶性鸟苷酸环化酶阳性调节eNOS活性. eNOS 是极其重要的心血管动态平衡的调节剂,可以调节血管的直径,维持脉管系统的抗增殖和抗凋亡环境.人类编码eNOS的基因位于染色体7q36.表 3 eNOS（内皮型一氧化氮合酶）抑制剂iNOS（诱导型一氧化氮合酶）抑制剂 iNOS,与nNOS和eNOS一起催化L-精氨酸和分子氧产生NO和L-瓜氨酸.高亲和性结合Ca2+/钙调蛋白后持续性激活.酶的催化反应需要辅助因子四氢生物喋呤（H4B）、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黄素单核苷酸(FMN)和NADPH的参与. iNOS基因表达受调控于各种信号途径,包括NF-B, IFN- (通过JAK-STAT级联系统的信号)和HIF-1, 诱导基因表达.还有 TGF- 、 IL -4, IL-10