金属-有机框架材料在药物传输系统中的应用

文捐献综合致词专业：化学工程和技术名字：苏方方学号： 33160525252525252525252525252525252525252525252525252525252525252525252525252525252525252525252金属有机框架材料在药物运输系统中的应用摘要：近年来，金属有机骨架材料(MOFs )作为一种新的多孔材料，具有晶体有序结构、可调孔径、高比表面积、结构新颖、潜在的优异性能等特点，越来越受到关注。 MOFs材料常用于催化剂、气体分离、药物输送、图像和传感器、光电子和能量储藏等领域。 本文重点综述了金属有机框架在药物运输系统中的应用，并对未来的研究作了展望。关键词：金属-有机骨架材料(MOFs )、药物运输、应用金属-有机骨架(MOFs )是指由金属离子/簇和具有一定刚性的有机配体形成的一维、二维或三维等多孔结晶化合物。 因为MOFs的孔隙经常在去除其客体溶剂分子后稳定，所以在MOFs材料的研究初期，随着研究重点主要集中在气体吸附和分子自组织过程的研究上，MOFs的研究重点逐渐从气体吸附到磁学、光学、分离科学、催化剂和药物输送等热点研究领域目前，制约药物传递系统发展的困难之一是剂量低，而MOFs具有高多孔性及其内部亲水基，从而实现高剂量。 另外，MOFs可以在非常宽的范围内选择不同的金属离子和各种有机配体进行络合形成，因此用于药物载体时，根据药物的性质，可以设计具有不同的孔结构和化学特性的金属有机骨架。 该材料与其他载体相比，除了剂量高外，还具有种类多样性、结构设计性和可控性等优点。MOFs材料的基本特性MOFs也称为配位聚合物或杂化物，是利用有机配体和金属离子间的金属配体的络合作用自组织的具有超分子细孔网络结构的沸石(有机沸石类似物)材料。1.1多孔性MOFs多数有永久性的空隙，孔径约为3.8-28.8nm，小孔径的Cu2(PZDC )2(DPYG )相当于典型的沸石的直径，大孔径的代表性MOFs是Zn4O(TPDC )。 通过选择合适的结构和形状的有机配体，可以控制合成的MOFs孔的结构和大小，控制骨架的气孔率和比表面积，得到适合不同应用要求的多孔材料。1.2有大的比表面积药物的用药过程主要由载体的吸附性决定，表面积是吸附药物总量的决定性因素。 表面积大的载体有利于容纳大量药物，有选择地包着大剂量或低剂量的药物。 据报道，合成的结晶Zn4O(BTB )2(MOF-177 )的比表面积为4.5103 m2g- 1，具有巨大的空隙，可以结合多环有机高分子。 新一代多孔、大比表面积的MOFs有效提高了剂量，为现代给药系统带来了新的方向性。1.3具有不饱和金属配体MOFs在制造过程中，由于位阻等原因，金属离子除了与大的有机配体配位外，还与小的溶剂分子结合，满足其配位数的要求。 另外，这些小分子有时以弱的相互作用(多为氢键)的形式与有机配体结合。 合成的MOFs在高真空下加热一段时间，这些小分子就从骨架中排出，金属离子的配位变为不饱和状态，有机配体也具有与其他分子结合的能力，整个骨架具有碱性和酸性位。 因此，排出小分子物质的MOFs具有催化剂和搬运药物等多种性能。1.4结构的多样性金属离子和有机配体的配位能力的多样性决定了MOFs的结构多样性MOFs的结构受多种因素的影响，因为即使选择不同的制造条件也有可能得到不同结构的骨架，所以研究人员研究了立方体形、砖壁形、金刚石形、石英形、梯形、格子形等各种拓扑结构的m 从空间维度来看，MOFs具有一维、二维、三维结构，其中二维和三维结构较多。2、MOFs的制造由于羧酸和含氮杂环配体与金属离子的反应活性高，MOFs的合成多在一个阶段就将金属离子和有机配体自组织化。 常用的MOFs合成方法有两种：扩散法和溶剂热法。2.1扩散法所谓扩散法，是将金属盐、有机配体和溶剂以一定比例混合，制成溶液，装在小玻璃瓶中，把小瓶子装在装有质子化溶剂的大瓶子中，封上大瓶口，静置一会儿，生成结晶。 该方法的优点是条件温和、操作简单、容易得到高质量结晶的缺点是工艺花费时间。2.2溶剂热法所谓溶剂热法，是有机配体和金属离子在溶剂中以适当的温度和自发压力发生的配位反应。 该方法具有设备简单、晶体生长完善等优点，是近年来研究的热点。 另外还有表面活性剂法1、铸型法2、离子液体热、微波、超声波等方法。 目前，大部分文献采用溶剂热法3，多使用芳香族羧酸，例如吡啶二羧酸、对苯二甲酸、咪唑、三唑等具有共轭结构的配体和过渡金属(主要是第一过渡金属离子)配体合成。 反应条件是浓度、温度、pH等对MOFs的组成和结构有重要的影响，甚至在MOFs的形成过程中起着决定性的作用。3、MOFs在载药中的应用作为药物载体使用的材料首先要满足在生物体内的毒性低，其次要保证良好的生物相容性。 MOFs材料因其高药物负荷量、生物适应性和功能多样性而成为广泛应用的药物载体。 法国Frey研究小组4于2006年首次报道了MIL-100和MIL-101作为药物布洛芬载体的应用，每克MOFs材料可以负载0.347g和1.376g布洛芬。 两者的负荷量的差异主要取决于材料的细孔尺寸的差异。 由于MIL-101具有更大的五边形和六边形的孔径，因此如果适合布洛芬分子进入的MIL-100的口径较小，药物的进入就会被阻碍。 MIL-100的开始缓释时间为2 h，完全缓释时间为3d，MIL-101为8 h和6 d，优于MIL-100。 但是，由于材料的金属中心是铬元素，其应用范围受到限制，有可能取代MIL- 101(Fe )，具有更广泛的应用前景。 2008年，他们5报告了MIL- 53(Cr，Fe )作为布洛芬的药物载体应用，他们都可以吸附20% (质量分数)布洛芬，表明药物负荷量与材料的金属中心没有关系。 在生理条件下，材料框架在高温下的扩张性实现了材料孔径和药物之间的最佳匹配和作用，不仅满足0级药物释放动力学，药物的完全缓释时间也长达3周，MIL-53显示出良好的药物负荷性能。许多MOFs材料的尺寸在生物循环系统内不能满足更好地输送药物的要求，因此纳米级MOFs材料的设计可以满足上述要求，从而提高药物的药代动力学性能。 2010年，与无害纳米尺度的Fe-MIL-100由Fe- MIL-101-NH2等一系列铁碳氧化物合成的MOFs被应用于载药和图像6。 在生物学应用中，为了防止粒子之间的凝聚，用PEG之类的多个聚合物涂复纳米范围的MOFs粒子。 Fe-MIL-100在身体37、7d孵化后分解。Fe- MIL-100是雌性小鼠的体外急性毒性试验，最大剂量为220 mgkg-1，显示出低毒性。 其低毒性是伴随免疫和炎症性反应的可逆行体重增加，注射13个月内能自行恢复。 双亲性抗肿瘤药白消安(Bu )的装载用简单的浸渍法，即浸泡在饱和了Fe-MIL-100的药物溶液中，其给药量达到25%，可避免毒性有机溶剂在化疗中的使用，降低了少量药物的肝毒性。 细孔中的分子状态的白消安的活性，与未被包围的相同。 以同样的方法，Fe-MIL-100也可以作为多多多夫定(AZT-TP )、西索菲(CDV )和山梨糖醇酐(Doxo )的载体材料使用，分子为海绵状，成为高负荷量。 因为MIL-53与AZT-TP相比开口率小，所以容易发生突发现象，但是AZT-TP、CDV、doxo在Fe-MIL-100中的放出得到了显着改善。 体外抗HIV实验显示，与200 nmolL- 1 AZT和az TTP相比，包裹的az TTP具有明显的抗HIV活性。 在所有情况下，Fe-MIL-100在运输药物和控制药物释放的能力方面都胜过其他多孔铁羧酸类MOFs。 2009年，Fe-MIL-101-NH2被用作载体和图像，粒子中氨基成分的存在允许生物相关成分的共价键7。 以含有NH2基功能团的MIL-101(Fe )纳米粒子作为ESCP (顺铂前药)前药的载体，最高给药量达到了12.8%。 但是，这种纳米粒子在37的PBS缓冲液中不稳定，分解过快，为了控制药物的释放，在其外面复盖了薄的硅层。 因此，BODY和ESCP载体粒子在37的PBS缓冲液中的半衰期分别下降到16、14 h，但未涂层的半衰期分别为2.5 h。 体外细胞实验显示出与顺铂相同的有效性，对癌细胞HT-29有一定的毒性。近年来，MOFs基于传统的MIL系列，推出了各种各样的新结构。 文献8溶剂热法制备3个异构体的纳米管网状MOFs结构 mg3 (H2O )4(5a IP )2(5haip )2以4d ma、5氟尿嘧啶(5-FU )和布洛芬(IBU )为模型药物，其剂量分别为21.06%和16.49%。 体外释放性试验显示，载体的5fu载体在6小时内最初的快速释放率为83.8%，IBU在8小时内的释放率为87.77%。 与以mofs(mil-53和MIL-1015c等)为载体的情况相比，实现了更高的释放速度。四、展望金属有机框架作为一种新的药物载体，在生物医药领域有着广泛的应用前景。 但是，在：这样的生物相容性的不确定性还不足的制造过程中使用的有机溶剂容易残留； 部分释放过程中有突然释放现象，影响剂量的因素很多(包括不能准确控制粒子的孔径、表面积、孔体积等)。 与其他载体材料相比还处于初期阶段，目前研究集中在体外，体内的研究尚未加强。参考文献1 Taylor K，Jin A，linw.suractant -辅助sistedsynthesisofnanoscalegadoliniummetal-oraginfmargeworksforpotentialmultimodalmimagi2后台服务器、Harrell CC、Trofin L、et al.layer-by-layernanotubetemplatesynthesis j .jaamchemsoc，2004，126 (18 )  74-56753纪穆，吕萍.金属有机骨架化合物(MOFs )的研究情况 J .山东化学，2011，403336342-464 Horcajada P，Serre C，Vallet-Regi M，et al. Angew Chem，2006，118 (36 ) :6120。5 Horcajada P，Serre C，Vallet - Reg M，et al.metal-ornicfmargeworksaseffectitionmaterialsfordrugdelivery j .angewcheminted6 Horcajada P、Chalati T、Serre C、et al.porous metal-organic-formanicalsercarriesappotintentalplationfordrugdeliveryandimagin7 Taylor-Pashow KML，Rocca JD，Xie Z，et al.postsyntheticmodificationsofiron-carboxylatenanoscale金属有机frameworksforimaginganddrugdel