中药新药QC要求.ppt

中药新药质量管理的技术要求(质量标准)，发表者：广州蓝韵医药研究有限公司对外研发技术服务部于2012年6月，以确立主要内容、质量标准为目的的新法规对中药质量标准的变化及其意义如何提高中药质量标准的可控性进行了研究总结，一、确立质量标准的目的， 建立质量标准的目的1 .中药新药质量标准的重要性和作用是企业合格，质量稳定，均匀地保证产品流通领域(储藏、运输、销售等环节)的药品质量， 确保质量标准的目的2 .建立质量标准目的2.1根据药物的性质在制造技术中提取纯化方法需要不同可以监测药源多途径多产地等的需要从源头上保证产品质量的稳定， 所有品种多生产单位的现象都需要统一产品质量鉴别统一，建立质量标准的目的，2.2建立质量标准的目的2.2建立科技进步的表现，建立质量标准的目的2 .建立质量标准的目的2.3根据法进行科学监督的根据是新药品注册管理办法第58、59、62、64， 根据第65条，药品检查站根据批准的质量标准对现场检查的样品进行检查，国家局根据检查结果决定是否批准生产等内容。 体现质量标准的权威。 具有质量控制性的质量标准有利于药品监督部门准确及时监督，依法维护国家药品的权威和信誉，保证人民使用药品的安全。 建立质量标准的目的、3、质量管理研究关注问题的新法规实施后，中药新药质量研究和质量标准技术要求的变化如何？ 中药新药质量管理的研究情况往往不同，有共性的问题和原则的想法吗？ 关于化学研究、质量管理等的研究资料如何申报才能满足要求？ 药品的综合评价与质量空箱的问题有多大关系？ 考虑周到吗？二、新法规涉及中药质量标准的变化及其意义，新法规涉及中药质量标准的变化及其意义，一、目前中药质量标准的研究面临一些困境中药成分的多样性和复杂性， 基础研究缺乏弱质量管理手段相对弱的告发方法专业性不强的质量管理指标药品质量相关性等新法规重视研究者对中药质量标准的研究，提高了对质量标准控制性评价的技术要求。 新法规涉及中药质量标准的变化及其意义，2、新法规关于中药质量标准的主要变化取消临床新药申报质量标准的省药检验的申报生产时，增加以注册质量标准的技术生产、现场检验、省药检验所的检验， 根据检验结果决定是否批准的内容是将省药检查站的质量标准的审查从申报临床转变为申报生产批准发货后的新药质量标准的试验标准明确的中药提取物、有效成分、有效部位可以作为复合制剂处方材料，已经加强了对中药新药化学研究资料的要求， 加强中药资源的合理开发、环境保护等，新法规是中药质量标准的变化及其意义、3、新法规的变化之一：临床药品注册管理办法第52条省、自治区、直辖市药品监督管理部门从受理申请之日起5天内组织现场检查药物研究状况和原始资料，初步审查申报资料申请注册的药品是生物制品的，提取3个生产批号的检查用样品，并向药品检查所发出注册检查通知。 申报临床新药取消了质量标准省药检查站的讨论，向研究者强调了质量标准责任的主题，延长了从质量标准的研究到完成所需的时限。新法规对中药质量标准的变化及其意义、4、新法规的变化2 :标准探讨药品注册管理办法第59条(报告生产)药品检查所应申报的药品标准，在规定时间内将讨论意见提交国家食品药品监督管理局的药品审查评价中心，同时通过PS与相应的省、自治区、直辖市的药品监督管理部门把省药检查站的质量标准的探讨从申报临床转移到申报生产，说明质量标准的研究制定是基于大量和长期实验室研究的工作。 新法规是中药质量标准的变化及其意义、5、新法规的变化3 :申报生产5.1现场检测和抽样检测药品注册管理办法第62条国家食品药品监督管理局药品认证管理中心在收到生产现场检测的申请后，在30天内组织样品批量生产过程等现场检测， 要确认鉴定的生产技术的可行性，同时提取一批样品(生物制品提取三批样品)，送到进行该药品标准研究的药品检查所检查，现场检查完成后，10天内将生产现场检查报告书送到国家食品药品监督管理局的药品审查评价中心。 申报生产时，按批准的质量标准进行流程生产、现场检查、省药检查所检查(不是讨论)，根据检查结果决定是否批准。 新法规对中药质量标准的变化及其意义、5、新法规的变化3 :申报生产5.2审查和审查药品注册管理办法第65条国家食品药品监督管理局药品审查中心根据技术审查意见、样品生产现场检验报告和样品检验结果，形成综合意见，并与相关资料一起提交国家食品药品监督管理局。 国家食品药品监督管理局根据综合意见，做出了审查的决定。 符合规定的，发放新药证明书，申请人已经有药品生产许可证，具备生产条件的，同时发放药品批准号码不符合规定的，发给审批意见通知件，说明理由。 新法规提高了新药开发的风险，强化了企业的责任意识，体现了质量标准的认真性，对质量标准的质量再现性和可操作性提出了高要求。 新法规对中药质量标准的变化及其意义、6、新法规的变化4 :注册标准6.1取消了试行标准药品注册管理办法第十六条药品注册标准，按照国家食品药品监督管理局向申请人批准特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业应当执行该注册标准。 新法规明确了上市后的新药质量标准作为注册标准，取消了试验标准。 把过去质量标准中未完成的内容变成试行标准研究的模式，对生产时提供的质量标准的完善度提出了更高的要求。 新法规涉及中药质量标准的变化及其意义，6、新法规的变化4个：注册标准6.2是研究者研究新药后申报临床，申报生产时加强变化，加强药草源的控制，加强流程动态控制研究质量标准的样品，其代表性的质量指标和检测方法的设定是处方， 适应技术特点，个性质量标准具有可操作性和可再现性的新法规是中药质量标准的变化及其意义，7、新法规的变化5 :未被认可的7.1未被认可的情况，新法规是中药质量标准的变化及其意义，7， 新法规的变化5 :未经批准的7.2要求质量控制的药品注册管理办法新药临床研究阶段，药品检查发现的药品标准无法控制药品质量/检测不符合标准。 新法规将质量标准的评价内容从报纸的临床和报纸生产中分离出来，第13章“再审”中单独阐述。 上述两个变化强调，旧法规在新药报告临床时参与了质量标准的评价，对已批准的临床研究的持续质量标准的研究、评价不足。新法规对中药质量标准的变化及其意义，7，新法规的变化5:7.3质量控制研究和药品评价对新法规质量标准的研究和评价是无限时间段的工作，质量标准的研究和评价是长期的工作，在任何研究阶段都可以评价质量标准，随着时间的推进，认识的提高，什么样的提高了质量标准控制性评价的技术要求，新法规涉及中药质量标准的变化及其意义，8、新法规的变化6 :处方原料8.1处方规定中药注册管理补充规定第5条的中药制剂处方组成包括中药饮片(药材)、提取物、有效部位和有效成分。 提取物应建立可控质量标准，附于制剂质量标准。 表明中药提取物、有效成分、有效部位可以作为复方制剂的处方原料。 中药提取物作为处方原料，有利于从源头控制原料质量，有利于制剂质量的稳定、均匀化。 新法规是中药质量标准的变化及其意义，8、新法规的变化6 :对处方原料的详细规定，新法规是中药质量标准的变化及其意义，9、新法规的变化7 :对化学研究资料的要求，新法规是中药质量标准的变化及其意义10， 新法规的变化8 :资源保护中药注册管理补充规定第二条关于中药新药的研究应当保障中药药源的稳定和资源的可持续利用，关注环境保护等因素 中药注册管理补充规定第四条中药注册申请，明确处方组成、药基原、药产地和资源状况及药剂前处理(包括炮制)等强调中药资源的合理开发利用和环境保护等，新法规关系到中药质量标准的变化及其意义，11、新法规的变化对开发者有新的要求，加强了新药开发者的风险和责任意识。 强调药品质量是生产的，不是检验的理念。 为了进一步明确中药质量标准，应对制剂中药材的来源、技术特征等进行研究，使其质量标准具有个性，具有控制生产产品质量的观念。 建立中药质量标准是在对大样品进行大量实验的基础上逐渐成熟的观念。 提高了开发者对质量标准在新药开发、生产、流通领域的作用和地位的认识。 三、如何提高中药质量标准的可控性，提高中药质量标准的可控性，一、新法规对中药质量标准的基本要求1.1新药质量标准的性质药品注册管理办法第107条药品注册标准的项目及其检测方法的设定，根据中国药典的基本要求，国家食品药品监督管理局公布的技术指导原则和国家药品标准制定原则药品注册管理办法第118条申请人必须选择代表性样品进行标准研究。 保证了中药新药质量标准所设定的质量标准和检查项目的科学、合理性，具有专业性、操作性、重现性。提高中药质量标准的可控性，1、新法规对中药质量标准的基本要求是提高1.2新药质量标准的可控性，2、化学研究对质量管理研究的意义是2.1化学研究的重要性新法规的全面要求化学研究是质量研究的基础药剂标准、技术途径， 质量标准都以化学研究的结果为前提，直接关系到化学成分是否清楚的安全性、有效性，提高中药质量标准的可控性，2、化学研究对质量管理研究有意义的2.2化学研究几个方面的生药、原料药的化学研究， 文献根据过程中化学成分的变化分析成品的化学成分和与质量标准相关的化学成分以明确新化学成分的研究、结构实证，提高中药质量标准的可控性2.3化学结构和成分研究的化学研究方法和结果标准对照品的来源， 证实结构和纯度自制对照品的化学结构研究图谱、纯度研究图谱，提高中药质量标准的控制性，3、中药制剂质量标准的基本内容3.1法规规定药品注册管理办法第116条药品注册标准包括质量标准、检测方法、生产技术等技术要求。 项目：处方制法、性状质量指标和检测方法(鉴别、检测、含量测定)功能的主要用法标准的储藏条件提高了中药质量标准的控制性，3、中药制剂质量标准的基本内容3.2质量标准和检测方法的中药质量标准指标和检测方法主要表现在质量标准中的鉴别、检测、含量测定相中。 其内容设置和检测方法构成质量标准个性化的重要标志，评价药品质量可控制性的主要依据是通过鉴别、检测、含量测定，提高中药质量标准的可控制性3 .中药制剂质量标准的基本内容3.3质量指标和检测方法的确定原则是品种特征(处方、技术) 个性的操作性、重现性质量的可控性关于全面控制产品质量，加强方药味化学成分的基础研究，提高中药质量标准的可控性，4.1质量的可控性研究和评价4.1鉴别内容根据中药制剂成分的复杂性，目前常用的方法主要是薄层色谱少量粉末的显微鉴别、化学鉴别、偶尔液相或气相色谱测定鉴别、电泳法鉴别等因为特征成分含量低、干扰多，对样品的预处理和色谱分离条件技术有很高的要求， 提高中药质量标准的可控性4 .质量控制性研究和评价4.2鉴别要求显微鉴别：粉末入药的药材显微鉴别研究化学鉴别：化学鉴别法只有在没有干扰的情况下才有意义，增加可鉴别的特点，提高鉴别专业，提高质量控制能力薄层色谱鉴别法：方中鉴别研究各种药物的对照品的专业性多为对照药物，增加鉴别特征的有效部位可以根据情况对照对照提取物，提高中药质量标准的控制性，4、质量控制特殊检查项目除了从制剂处方、药物性质、剂型特征、工艺特征进行有害残留物质检测毒性成分的限定检测、溶出度检测、含量的均匀度检测、浸出物检测外，还提高了中药质量标准的控制性， 4.4特殊检查项目有害残留物检查多孔质吸附树脂残留物检查有机溶剂(一般不能使用ii类I类)残留检查等农药残留检查要注意有害重金属、砷化氢盐的检查(对于含有矿物药的制剂，建议确立酸可溶性重金属含量的检查， 可以限定WHO的相关标准来参照)，提高中药质量标准的控制性，如特殊检测(可溶性砷盐或重金属)酸可溶性砷盐或重金属：可以溶解于模拟人体胃正常生理状态的人工胃液(中国药典2000年版附录a )中。附表： WHO(JECFA )推荐的有害元素限制标准* :每天的允许摄取量：以人体平均60kg体重计算，提高中药质量标准的可控性4 .质量控制性研究和评价4.5特殊检测项目毒性成分的限定检测4.5.1内容现代研究中发现的毒性成分(如马铃薯酸、银杏法定标准被称为毒性药剂(如秋水仙碱)，特别是法定标准是毒性成分质量管理法的毒性药剂(如乌头中乌头碱马钱子中的出租车宁等)文献明确或基础研究比较成熟的毒性成分和活性强成分的生药时(如雷公藤中的雷公藤甲素、桃子七毒性成分规定含量高，既是毒性成分又是有效成分，规定含量范围，提高中药质量标准的控制性，4.5.2毒性成分的限制检测要求含量低的毒性成分，检测不到时，供样品的取样量、调制浓度、检测时的氧量、最低检测限制，一起s/要注意与n比有关的供试液的浓度一般要求为1g中药(制剂配方)/ml以上，对照品的晋阳量要求为最低检测限量，供试液的样品量要求为10-20微升以上等。 机器信噪比设定为1:3或1:4，提高中药质量标准的控制性，评价4.6特殊检测项目的溶出度检测、有效部位、有效成分制成的制剂、口服固体分散制剂需要溶出度研究。 溶出度检查有利于在制剂处方研究中考察辅助材料的种类、