免疫学课件20091610230278.ppt

第十七章免疫耐受,本章教学大纲,【目的要求】1掌握免疫耐受的概念。2熟悉免疫耐受形成的机制，人工诱导免疫耐受形成的条件。3了解免疫耐受的研究历史，人工诱导耐受和终止耐受。【教学内容】1免疫耐受和免疫抑制的概念和区别，以及免疫耐受的研究历史。2特异性免疫耐受形成的机制（中枢免疫和外周免疫耐受）。,3人工诱导免疫耐受形成的意义，条件。人工终止免疫耐受。【教学方法】多媒体辅助授课，结合自学。【授课学时】1学时。,概述一、免疫耐受（Immunologicaltolerance）机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的特异性无应答现象。二、免疫抑制(ImmunologicalSuppression)机体在后天外界因素的影响下，对所有抗原的免疫应答能力下调或丧失。三、免疫缺陷(Immunodeficiency)非特异性低应答或无应答状态。,五、分类,1.固有性免疫耐受2.适应性免疫耐受,四、耐受原引起免疫耐受的抗原自身组织抗原天然诱导耐受；非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组织抗原等)免疫原特异性免疫应答耐受原无特异性免疫应答,第一节天然免疫耐受的形成机制一、固有免疫系统的免疫耐受两种机制吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体某些细胞存在抑制性受体或抑制性结构（一）吞噬细胞对自身抗原的耐受吞噬细胞(甘露糖受体）识别微生物(甘露糖)杀死微生物；不识别正常细胞（无相应甘露糖或被遮盖）,（二）NK细胞对自身抗原的耐受存在KAR和KIR,只杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞，不杀伤正常细胞。病毒感染细胞KIR识别分子(如MHC-I类分子)表达减少抑制性信号不足被NK细胞杀伤。（三）补体系统正常自身组织表面可表达多种抑制性分子，抑制补体活化的进行。,二、适应性免疫系统的免疫耐受（一）中枢免疫耐受机制中枢免疫器官（胸腺和骨髓）内未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。1.T细胞的中枢耐受：阴性选择2.B细胞的中枢耐受：与自身抗原具有高亲合力的未成熟B细胞被克隆清除或处于无反应性(anergy)状态。,“异位基因表达”示意图,未成熟B细胞在骨髓内的凋亡,（二）外周耐受机制在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。产生机制：1.自身反应性淋巴细胞的克隆无能；2.活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡；3.调节性T细胞的作用；4.独特型网络的致耐受作用；5.淋巴细胞移行限制。,1.自身反应性淋巴细胞的克隆无能T和B细胞的活化需要包括来自抗原、共刺激分子和细胞因子等多种刺激信号的作用。其中某种活化刺激信号的缺失或无功能，均可导致T、B细胞不能活化，处于无能状态。（1）T细胞克隆无能,T细胞克隆无能,（2）B细胞克隆无能在无T细胞辅助情况下,自身反应性B细胞对外周可溶性自身抗原处于免疫无能状态。,B细胞克隆无能,2.活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡(activationinducedcelldeath,AICD),3.调节性T细胞的作用外周自身反应性T，B细胞的活化受调节性T细胞的抑制，维持自身耐受。,调节性T细胞的抑制作用,4.独特型网络的致耐受作用可能机制：大量抗id抗体能造成独特型阳性B细胞耗尽。独特型抗体可作用于T、B细胞上的独特型抗原决定簇，使T、B细胞耐受。自身抗id抗体还可与B细胞上的抗原受体结合而抑制抗体产生。大量抗id抗体的存在可诱导Treg产生抑制性细胞因子。,5.淋巴细胞移行限制（1）未活化的自身反应性淋巴细胞仅表达L-选择素和CD45RA等黏附分子不能穿过血管壁进入外周组织,自身反应性淋巴细胞很少有机会接触外周组织中的自身抗原。（2）与自身抗原接触的B细胞失去进入淋巴滤泡的能力，从而失去产生针对自身抗原的抗体能力。,第二节影响适应性免疫耐受形成的因素一、人工诱导耐受,(一)抗原方面1.抗原的性质(1)结构简单、分子小、亲缘关系近易诱发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。(2)蛋白质的聚合体为良好的免疫原，非聚合、单体物质常为耐受原。(3)表位不同鸡卵溶菌酶（天然，含N端表位）诱导Ts细胞活化致免疫耐受；鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸）诱导Th细胞活化辅助B细胞产生Ab。,2.抗原的剂量(1)低带耐受（lowzonetolerance）抗原剂量过低，不足以激活T，B细胞所致的耐受。小剂量TD-Ag致T细胞耐受。(2)高带耐受（highzonetolerance）Ag剂量过高，抑制性T细胞被活化，产生抑制性细胞因子抑制免疫应答。大剂量TD-Ag和TI-Ag致T细胞和B细胞耐受。,低带耐受和高带耐受的主要特征低带耐受高带耐受诱生抗原小剂量TD抗原大剂量TD或TI抗原参与细胞T细胞T和B细胞产生速度快，1天慢，815天持续时间长,120135天短，4050天,3.抗原注射的途径诱导耐受经鼻内、口服、静脉注射腹腔注射皮下及肌肉注射。4.抗原在体内的持续时间抗原持续刺激免疫耐受；抗原消失免疫耐受逐渐消退。5.佐剂的作用不加佐剂易致耐受，添加佐剂易诱导免疫应答。,（二）机体方面的因素1.免疫系统的成熟程度：免疫系统越成熟越不易诱导耐受。2.动物的种属和品系：不同动物建立耐受的难易度不同。3.免疫抑制措施的影响：免疫抑制状态有利于耐受的建立。,（三）新方法的应用1.使用第二信号阻断剂(1)CTLA4-Fc(Ig)融合蛋白与B7结合阻断B7-CD28结合(2)抗CD40L与CD40L结合阻断CD40-40L结合2.抑制DC的功能3.提高移植物FasL的表达4.胸腺内移植异种抗原可导致机体对此抗原的全身耐受,二、人工终止耐受（一）意义治疗临床疾病，如肿瘤、慢性感染性疾病。（二）举例(1)理化或生物因素耐受原结构改变；(2)人工给予IL-