第三讲 原料药质量控制及稳定性资料要求解读

第三节API质量管理和稳定性数据要求解释，康健雷国家食品药品监督管理局药品审查中心，目录，I，前言ii，质量管理第iii节，稳定性研究第四节，摘要和说明，I，前言，质量标准-质量保证系统的重要组成部分。药品的质量保证应由GMP、生产工艺、原材料和生产工艺的管理、稳定性研究等进行。质量标准的端点控制与生产过程控制相结合。质量标准用于进一步证明和阐明产品的质量。质量标准由药品开发申请人提交并验证，经监管当局批准，具有法律约束力。稳定性研究-查明因各种环境因素(如温度、湿度、光等)而引起的药品质量变化，并据此确定药品的有效期和保管条件。前言，质量在设计中，流程确定质量，检查揭示质量标准-控制药品开发的“质量监控”设计-整体思考，筛选优化，扩大验证，目标-药品和流程控制-科学可行的准备流程(GMP，SOP)有效的中间体质量控制方法重点控制CTD格式的质量管理和稳定性研究不仅包括格式的要求和国际标准，还包括格式的综合系统药品质量管理系统，其次是质量管理部分，基本要求解释和分析问题和讨论，基本结构，CTD格式3.2.S.4 . 4 API的质量管理3.2.S.4.1质量标准3.2.S.4.2分析方法3.2 . s . 4 质量研究工作的测试资料和文献。11.提供药品标准和制度指南以及标准品或比较品。12.样品检验报告，3.2.S.4.1质量标准，基本要求：排放标准和保质期标准方法，限额不同等质量标准应根据下表提供，单独说明。解释和分析、释放标准和保质期标准CTD表格式质量标准，与传统的Chp格式原料工厂和制造工厂标准不同，同一API根据每种制剂的特点，注入不同的目标质量管理项目，口服、对外.决定，粒度.SFDA用于制定Chp格式标准，在声明CDE网站上进行电子提交，3.2.S.4.1，3.2.S.4.2分析方法，基本上用于质量标准每个目的的测试方法质量和可靠性研究，但未定义为质量标准的分析方法SOP格式的分析方法，以前的Chp格式、解释和分析，以及CTD的分析方法，都是测试工作的程序和可靠性研究标准化使用SOP测试操作标准化概念的实现，该概念标准化了检查操作可靠性测试结果的质量保证标准，3.2.S.4.2，讨论了问题，选择分析方法的注意事项一般测试主题，并作为药典附录列出了一般方法。分析方法应尽可能简单、快速、先进。检验方法优选测量原理是业界人所熟知的药典方法。注意质量标准中一种方法的互补性。为测试项目的不同特性选择适当的测试方法。 SFDA 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则，3.2.s.4.2，3.2.s.4.3分析方法的验证，应用基本要求：方法研究和方法验证标准：相关指导，Chp附录.结果陈述：方法、数据、表、地图解释和分析，验证内容和结果：测试项目的要求，测试方法的特性相结合，综合且有针对性的验证方法的可行性。原则上，每个测试项目中使用的分析方法需要方法验证。未验证：目前版本的Chp范例和附录中包含的硫化物、硫酸盐、燃烧残渣、重金属、ph.数据要求相同的制剂，3.2.S.4.3，3.2.S.4.4批检查报告，基本上比3批连续生产样品提供更多的检查报告。解释和分析目的：标准、方法再现性、流程可变性.实际的研究和开发流程有多个数据批，通常除了批检查报告外，还需要单个批次测试结果的数据汇总。测试项目、方法和限制应与3.2.S.4.1和3.2.S.4.2相对应。样品必须能表示上市产品的质量。3.2.S.4.5质量标准制定标准，基本要求标准起草项目设置的综合性和目标，测试方法的科学性和可行性，边际设置的依据和合理性。按产品质量信息主题说明质量研究资料中显示的产品质量状况，包括与发布产品的质量比较研究资料和结果。从解释和分析、项目设置、分析方法和限制三个方面讨论质量标准能否有效地控制药品质量。自有产品批数、批号、批生产、商业药品来源、批号；研究项目，比较结果，综合评价其质量是“一致”还是“相等”。报告产品的杂质分析法，分析药物的分解途径。明确哪些杂质已纳入国家标准、外国药典、原研究工厂标准或进口注册标准，哪些杂质已受本产品质量标准控制。重点介绍了影响粒度、晶型等产品安全、有效性的重要质量特性。3.2.S.4.5，问题和讨论1，质量管理项目选择相关注意事项2，标准限度确定的注意事项3，如何完全控制杂质，3.2.S.4.5，问题讨论1，质量管理项目选择相关注意事项，参考基线设置一般研究项目。充分考虑多样性特性，与CMC研究结果相结合，确定目标质量管理项目。注意与药品安全、有效性、配方生产等相关的重要项目。关注测试项目的互补性、API和准备标准的相关性。追踪同类或同类的国际前沿质量管理发展动态，不断提高质量管理水平。根据发布后的更改情况，根据需要调整质量管理相关内容。 SFDA 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 ichq 6a，3.2.s.4.5，问题讨论2，确定标准限度的相关考虑因素，药物安全和有效性考虑药典标准相关研究资料，与原始研究产品的质量进行比较毒性和临床研究样品测试数据加速测试和长期测试稳定性研究结果生产工艺，分析方法可能发生变化的合理范围 SFDA 00，3.2.S.4.5，其他质谱，杂质控制概念的变化，3.2.S.4.5，杂质控制，杂质控制，纯度控制，第二次飞跃，第一次飞跃，杂质光谱3354各种杂质和总量的可能来源，其他质谱检测手段， 根据准备过程中潜在的工艺杂质分析结构特征，通过降解物分析强制分解试验，对降解产物的存在和检测与原始研究商业可用杂质的比较研究，阐明了杂质的异同.3.2.s.4.5，1，强制分解，确定潜在分解产物情况，确定药物分解路径对测试方法进行特定属性验证更好地了解药物分子的内部稳定性测试设计：样品：系列测试内容：热(加速测试温度高于10 ，50，60)，50，3.2.S.4.5，EnalaprilMaleate的强制分解试验，3.2.S.4.5，2，其他质谱-筛选需要集中治疗的遗传毒性杂质，毒物数据库的边界结构！3.2.S.4.5，信息链接，EMA/CHMP遗传毒性杂质限制准则基本思想基于“可能引起遗传毒性的结构”数据库。根据有机化学原理，在分析、筛选API合成、纯化和存储过程中，可以生成包含相同结构单元的实际和潜在杂质。根据风险水平具有适当阈值相关机制证据(实验)的遗传毒性化合物，参考Q3C杂质指南中两种溶剂的极限确定方法，计算“每日最大允许暴露”(PDE)不足阈值相关机制证据(实验)的遗传毒性化合物替代研究，如果不能去除杂质，CMC控制则为遗传毒性杂质考虑到遗传毒性，对目标方法进行了重组检测，含量低，但严格控制(杂质对照组，从ppm杂质谱开始，建立了目标分析方法-在杂质研究中，建立了科学的思维方法，3.2.S.4.5，5，金属试剂残留控制，Chp重金属检查不足的措施注入API准备过程中使用无水钯炭催化剂，帕拉，3.2.S.4.5，信息链接，EMA/CHMP金属催化剂或金属试剂残留限制指导原则按风险级别分类管理类别1金属：相当安全的关注。已知或可疑的致癌性其他重要毒性。1A组：Pt、Pd1B子组：Ir、Rh、Ru、Os1C子组：Mo、Ni、Cr、v类2金属：低安全顾虑。潜在的低毒性。Cu、Mn和其他类型3金属：最少的安全顾虑。没有明显的毒性。Fe、Zn等。允许的每日接触量(permitteddailyexposure，PDE)浓度限制(ConcentrationLimits)浓度限制(ppm)=PDE(g/天)/每日剂量(，3.2.S.4.5，3.2S.5基准，使用药典基准产品等基本要求必须注明来源，提供手册和批号。如果使用自制对照产品，必须提供详细的含量和纯度校准过程。标准品解释和分析，在不同的研发阶段推进的标准品-价值传递和跟踪，保持一定的药物物质基础。质量标准实施的物理对照，价值传递的重要载体，药品质量管理的物质要素。赋值，定性，方法适用性确认，仪表校正.检验方法及标准物质是用于药品识别、检验、内容测量的标准物质质量标准体系的重要因素。国务院药品监督管理部门指定的部队的准备、校准和供应(色谱用内部标记物质除外)。参考品-以效价单位表示用于生物检验、抗生素或生化药品的含量或效价测定的标准物质。其他用途的标准物质称为对照组。标准、对照产品的创建或批次更改工作必须通过国际标准或原始批次标准、对照和协作校准以及特定工作程序进行技术验证。均匀的材料，稳定的性能，精确的价值.3.2.s.5，法规和现状，化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则:第140条中国药品生物制品鉴定所负责国家药品标准物质的校准。第五十六条申请人申请新药生产时，有关制造标准品的原材料和相关标准物质的研究费，应当一起发给中国药品生物制品检验处。附件2，申报材料11:提供的标准或对照产品应附有说明其来源、理化常数、纯度、含量及测量方法和数据的资料。在当前状态标准产品(标准产品)的应用前发现的准备和校准研发对标准物质的技术要求知之甚少，标准物质的使用不当，研究信息不全面。即可从workspace页面中移除物件。即可从workspace页面中移除物件。即可从workspace页面中移除物件。即可从workspace页面中移除物件。3.2.S.5，标准物质的水平，在价值传递中考虑，标准物质经常分为两个级别：第一(国际，国家)标准物质和第二(部门)标准物质。2004年，世卫组织药品标准专家委员会提出了建立第二种化学物质作为国家或区域组织法定标准物质的具体指导原则。企业可以按照二次化学对照产品的工作程序制作自己的工作对照产品。建立对照品的关键是追踪上级的标准物质，在这个对照检查结果采纳争议的情况下，要用第一对照材料重新检查。3.2.S.5，3.2.S.5，研发中标准物质选择的一般注意事项，检验处应提供当前批号标准物质(已在发行、使用方法和说明书的相同使用中作为检验提供)，并提供相应的标签、用户指南，不得使用其他来源。使用方法手册和其他定性标准产品用作定量、效价测量，理化测量法定量、UV方法或体积方法标准产品用作色谱定量等，建议用适当的方法重新校准，提供校准方法和数据。色谱含量测定方法用作UV方法或体积方法，定量分析在用作定性等时可以直接应用，无需再次校准。中央检查所还有在没有比较品供应的情况下使用可靠来源的比较品(标准品)-外国官方对照品(标签、说明书)。准备校准标准产品(标准产品)-提供相应的研究资料，制定标准质量标准。上市后及时接近标准物质校准的中间检查站。3.2.S.5，制造标准物质相关信息，主成分基准名称，结构，子，分子量化学名称，含量，来源，用途，存储准备方法定量：各种杂质含量(水分、残留溶剂、无机盐等)，主成分含量测定(各种技术) 分子量、含量(如果需要)来源、用途、存储的质量和限制要求、3.2.S.5、3、稳定性研究部分、基本要求解释和分析问题和讨论、基本结构、CTD格式3.2.S.6包装材料和容器3.2.S.7稳定性3.2.S.7.1稳定性摘要3 药物稳定性研究的测试数据和文献资料。15.与药品直接接触的包装材料和容器的选择标准和质量标准。3.2.S.6包装材料和容器基本要求，(1)包装类型、来源和相关证明文件：(2)包装选择标准说明，(3)对选定包装的支持研究、解释和分析，包装类型必须明确结构材料、规格等。例