药物合成反应-5-缩合反应PPT演示课件

1,第四章缩合反应,CondensationReaction,2,缩合反应：两个分子作用，失去一个小分子，生成较大的分子。,本章讨论：具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应,3,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、-羟烷基化,1Aldol缩合（羟醛缩合）,定义：含有-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成羟基醛或羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）,4,无机碱:NaOH,Na2CO3有机碱:EtONa,NaH,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、-羟烷基化,1Aldol缩合,机理a：碱催化,5,H2SO4HClTsOH,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、-羟烷基化,1Aldol缩合,机理b：酸催化,6,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、-羟烷基化,1Aldol缩合1）自身缩合（一般用碱性催化剂）,7,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、-羟烷基化,1Aldol缩合1）自身缩合（一般用碱性催化剂）,应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产,8,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、-羟烷基化,1Aldol缩合ii）不同的醛酮之间的缩合,a与含-H醛酮的反应（羟甲基化Tollens）,9,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、-羟烷基化,1Aldol缩合ii）不同的醛酮之间的缩合,应用,10,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、-羟烷基化,1Aldol缩合ii）不同的醛酮之间的缩合,b苯甲醛与含-H醛酮的反应(Claisen-Schimidt)）,11,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、-羟烷基化,1Aldol缩合ii）不同的醛酮之间的缩合,12,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、-羟烷基化,1Aldol缩合iii)含不同-H醛酮之间的反应,a与LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱）,13,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、-羟烷基化,1Aldol缩合iii)含不同-H醛酮之间的反应,b烯胺法：（想让哪个-H活化就让它与反应）,14,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、-羟烷基化,2不饱和烃羟烷基化（Prins普林斯）(1,3-丙二醇缩醛）,15,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、-羟烷基化,2不饱和烃羟烷基化（Prins）,如果用HCl作催化剂则生成,16,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、-羟烷基化,3芳醛的-羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成-羟基酮,机理（关键：如何来制造一个碳负离子）,17,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、-羟烷基化,当R为吸电子基团时有利于反应,18,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、-羟烷基化,4Reformatsky（雷福尔马特斯基）反应醛或酮与a-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应,经水解后得到b-羟基酸酯。,19,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、-羟烷基化,机理,20,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、-羟烷基化,应用,21,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应二、-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）,机理:(苯环上有供电子基有利于反应,因为此为亲电反应),作用与意义,22,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应二、-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）,Blanc氯甲基化反应可用于延长碳链,23,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应二、-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）,24,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三-氨烷基化反应（Mannich反应）,含有a-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个a-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich（曼尼奇）碱,三-氨烷基化反应（Mannich反应）,25,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三-氨烷基化反应（Mannich反应）,机理,26,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三-氨烷基化反应（Mannich反应）,影响因素:,27,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三-氨烷基化反应（Mannich反应）,例:,28,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三-氨烷基化反应（Mannich反应）,例取代基定位效应,29,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三-氨烷基化反应（Mannich反应）,抗疟疾药常洛林,30,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三-氨烷基化反应（Mannich反应）,Mannich反应改性聚丙烯酰胺阳离子絮凝剂,31,氟西汀(Fluoxetine)，选择性血清再吸收抑制剂(SSRI)型的抗抑郁药,32,第二节-羟烷基、-羰烷基化反应一、-羟烷基化反应,芳烃的-羟烷基化，芳烃F-C烷基化的一种,33,第二节-羟烷基、-羰烷基化反应二、羰烷基化反应1、Michael反应,二、-羰烷基化反应1、Michael（迈克尔）加成，-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成,电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等碳负离子接受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱,34,第二节-羟烷基、-羰烷基化反应二、羰烷基化反应1、Michael反应,不对称酮的Micheal加成,35,第二节-羟烷基、-羰烷基化反应二、羰烷基化反应1、Michael反应,Micheal反应的应用,36,第二节-羟烷基、-羰烷基化反应二、羰烷基化反应1、Michael反应,Micheal反应的应用,37,第三节亚甲基化反应一.羰基烯化反应：（Wittig反应）,Wittig试剂,Wittig试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃,硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称为磷Ylide，又称为Wittig试剂，其结构可表示如下：,38,第三节亚甲基化反应一.羰基烯化反应：（Witting反应）,制备,RX：RBr,溶剂：Et2O苯DMFDMSO,碱：NaNH2RONan-BuLi,39,第三节亚甲基化反应一.羰基烯化反应：（Witting反应）,Witting反应机理,40,第三节亚甲基化反应一.羰基烯化反应：（Witting反应）,Witting反应的应用（增长碳链）,41,第三节亚甲基化反应一.羰基烯化反应：（Witting反应）,Witting反应的应用（增长碳链）,42,合成实例,抗艾滋病药:叠氮胸苷(Zidovudine)J.Saunders,TopDrugsTopSyntheticRoutes,p73,43,44,HornerReaction,膦酸酯与醛酮类化合物在碱存在下生成烯烃.复杂结构烯烃的制备,45,合成实例,Loratadine(氯雷他定)的合成，治疗过敏性鼻炎及相关症状,J.Saunders,TopDrugsTopSyntheticRoutes,p65,46,47,第三节亚甲基化反应二.羰基-位的亚甲基化1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）,碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等,含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱)存在下缩合得到a,b-不饱和化合物。,48,第三节亚甲基化反应二.羰基-位的亚甲基化1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）,位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好,49,第三节亚甲基化反应二.羰基-位的亚甲基化1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）,酸性很强-活泼,例：,50,第三节亚甲基化反应二.羰基-位的亚甲基化1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）,活性稍弱于,例：,51,第三节亚甲基化反应二.羰基-位的亚甲基化1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）,用醇钠强碱作催化剂,例：,52,第三节亚甲基化反应二.羰基-位的亚甲基化1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）,丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧，是合成，-不饱和酸的较好方法之一,例：,53,Amlodipine,54,第三节亚甲基化反应二.羰基-位的亚甲基化2StobbeReaction,55,Sertraline,56,第三节亚甲基化反应二.羰基-位的亚甲基化3.PerkinReaction,57,机理,58,第四节、-环氧烷基化（Darzens反应）,、-环氧烷基化（Darzens达秦斯反应）,59,第四节、-环氧烷基化（Darzens反应）,通式：,R1、R2最好有一个是芳基或是,、-环氧烷基化（Darzens达秦斯反应）,醛、酮在强碱作用下与-卤代羧酸酯缩合，生成、-环氧羧酸酯（缩水甘油酯）,60,第四节、-环氧烷基化（Darzens反应）,机理:,61,第四节、-环氧烷基化（Darzens反应）,例:,62,第五节环加成反应,Diels-Alder反应（双烯合成）,63,第五节环加成反应,Diels-Alder反应反应物活性：电子从丁二烯流向乙烯，因此带有吸电子基团的亲双烯体的活性高。如：,64,第五节环加成反应,Diels-Alder反应取代丁二烯的结构对反应速率的影响：带吸电子基反应活性减小，但给电子基反应活性增加（反应速率比较见表4-2）两个双键必须是顺型,65,第五节环加成反应,Diels-Alder反应的反应机理：协同反应。前线轨道理论：最高占有轨道HOMO,最低空轨道LUMO,66,第五节环加成反应,Diels-Alder反应的立体化学：顺式原理内向加成规则不对称成分加成定位：1-取代丁二烯与丙烯酸及其酯反应，优先生成1，2定位产物，与取代基的性质无关：2-取代丁二烯与丙烯酸及其酯反应，有先生成1，4定位产物，与取代基的性质无关。,67,第五节环加成反应,Diels-Alder反应的应用合成带有不同官能团的环状化合物含有杂原子的二烯或亲二烯也能发生Diels-Alder反应分子内Diels-Alder反应制备多环化合物，如番木瓜酮、麦角酸的合成。,68,第五节环加成反应,1，3-偶极环加成反应,69,第五节环加成反应,1，3-偶极环加成反应可用来合成五元杂环，机理与Diels-Alde