洛铂联合多西他赛行肿瘤细胞减灭术_省略_腔热灌注化疗治疗同时性胃癌腹膜癌_武海涛

中国肿瘤临床2016年第43卷第4期Chin J Clin Oncol 2016. Vol. 43. No. 洛铂联合多西他赛行肿瘤细胞减灭术加腹腔热灌注化疗治疗同时性胃 癌腹膜癌* 武海涛姬忠贺张倩彭开文李雁 摘要目的： 分析洛铂联合多西他赛行肿瘤细胞减灭术 （cytoreductive surgery， CRS） 加腹腔热灌注化疗 （hyperthermic intraperitone al chemotherapy， HIPEC） 治疗同时性胃癌腹膜癌 （peritoneal carcinoma， PC） 的疗效及安全性。方法： 50例胃癌PC患者接受52次 CRS+HIPEC治疗， 药物为洛铂100 mg、 多西他赛120 mg， 加入12 000 mL生理盐水加热至 （430.5） 持续灌注60 min。主要终点 指标为总生存期， 次要终点评价指标为围手术期安全性。结果： 患者中位随访期22.5个月， 中位生存期14.3个月 （95%CI： 7.6 21.0） ， 1、 2、 3年生存率分别为58%、 40%、 32%。无围手术期死亡， 12例 （23.1%） 出现严重不良事件。多因素分析显示， 完全细胞减 灭、 术前肿瘤标记物水平正常、 术后化疗6个周期为影响预后的独立因素。结论： 对于同时性胃癌PC患者， 洛铂联合多西他赛行 CRS+HIPEC可延长患者的总生存期， 安全可行。 关键词洛铂多西他赛胃癌腹膜癌细胞减灭术腹腔热灌注化疗术 doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.04.286 Treatment of synchronous peritoneal carcinomatosis from gastric cancer with cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy with lobaplatin and docetaxel Haitao WU1, Zhonghe JI1, Qian ZHANG1, Kaiwen PENG1, Yan LI1,2 Correspondence to: Yan LI; E-mail: liyansd2 1Department of Oncology, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Hubei Key Laboratory of Tumor Biological Behaviors and Hubei Can- cer Clinical Study Center, Wuhan 430071, China; 2Department of Peritoneal Cancer Surgery, Beijing Shijitan Hospital Affiliated to the Capital Medical University, Beijing 100038, China This work was supported by the Outstanding Medical Academic Leader Program of Hubei Province (No. EWeiShengJiShengFa20134) and the Science Fund for Doctorate Mentors of Chinas Ministry of Education (No. 20120141110042) AbstractObjective: To evaluate the efficacy and safety of combined cytoreductive surgery (CRS) and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) with lobaplatin and docetaxel for treatment of synchronous peritoneal carcinomatosis (PC) from gastric cancer. Methods: Fifty patients with synchronous PC from gastric cancer were treated by 52 CRS+HIPEC procedures with 100 mg of lobaplatin and 120 mg of docetaxel in 12000 mL of normal saline at (43 0.5) for 60 min. The primary and secondary endpoints were overall survival (OS) and perioperative safety profiles, respectively. Results: At a median follow-up of 22.5 months, the median OS rate was 14.3 (95% CI: 7.6-21.0) months, and the 1-, 2-, and 3-year survival rates were 58%, 40%, and 32%, respectively. No perioperative deaths or serious adverse events occurred in 12 cases (23.1%). Multivariate analysis indicated that completeness of cytoreduction, nor- mality of perioperative tumor markers, and adjuvant chemotherapy of more than six cycles were independent predictors for improved survival. Conclusions: CRS+HIPEC with lobaplatin and docetaxel could improve the OS and ensure perioperative safety of patients with synchronous PC from gastric cancer. Keywords: lobaplatin, docetaxel, gastric cancer, peritoneal carcinomatosis, cytoreductive surgery, hyperthermic intraperitoneal chemo- therapy 作者单位： 武汉大学中南医院肿瘤科， 肿瘤生物学行为湖北重点实验室， 湖北省肿瘤医学临床研究中心（ 武汉市430071） ； 首都医科大学附属北 京世纪坛医院肿瘤中心腹膜肿瘤外科 *本文课题受2013年湖北省医学领军人才培养工程项目 （编号： 鄂卫生计生发 2013 4号） 和教育部博士点基金 （编号： 20120141110042） 资助 通信作者： 李雁liyansd2 胃癌是世界范围内第四大常见肿瘤， 目前位居 癌症相关死亡原因的第二位 1。胃癌区域进展通常 导致腹膜癌 （peritoneal carcinomatosis， PC） ， 据估计在 15%50%胃癌患者， 尤其肿瘤侵及浆膜层者， 行手 术探查时即发现腹膜转移 2。肿瘤学界认为PC一旦 形成， 即预示着疾病进展达终末期， 预后极差， 中位 生存常不足6个月 3。 经历近30年发展， 国际上形成了一套PC综合治 临床研究与应用 146 中国肿瘤临床2016年第43卷第4期Chin J Clin Oncol 2016. Vol. 43. No. 疗新策略， 其核心是肿瘤细胞减灭术 （cytoreductive surgery， CRS） 加腹腔热灌注化疗 （hyperthermic intra peritoneal chemotherapy， HIPEC） ， 即利用CRS尽量切 除肉眼可见的肿瘤， 以HIPEC清除微转移灶和腹腔 游离癌细胞 4。 热效应与化疗药物有协同作用， 在42时即明 显增强 5-6。目前关于HIPEC药物组合形式多样， 尚 未形成统一标准。洛铂作为第3代铂类抗肿瘤药物， 稳定性好、 抗瘤谱广， 相对分子量较大， 腹腔化疗具 有药代动力学优势， 抗瘤活性与第1代顺铂和第2代 卡铂相当， 无明显的肾毒性和神经毒性 7-8。洛铂联 合多西他赛安全有效并具有广泛抗瘤谱 9-10和协同增 强效应 11， 应用于HIPEC中可有效杀灭腹腔游离癌 细胞 12， 细胞实验也显示洛铂能够诱导胃癌细胞凋 亡 13。本中心自2003年起重点开展PC临床综合防 治研究， 本文报告50例洛铂联合多西他赛进行CRS+ HIPEC治疗同时性PC患者的研究结果。 1材料与方法 1.1临床资料 收集2011年7月至2014年12月在武汉大学中 南医院接受CRS+HIPEC治疗的50例同时性胃癌PC 患者， 其中男性28例， 女性22例。主要纳入标准： 1） 年龄2075岁； 2） KPS评分50分； 3） 外周血检查、 心 肝肾肺功能基本正常。主要排除标准包括： 1） 年龄75岁； 2） 术前检查发现肺、 肝、 骨等远处转移 或明显腹膜后淋巴结转移； 3） 血常规、 心、 肝、 肾功能 严重异常， 不能耐受手术。研究方案得到武汉大学 中南医院医学伦理委员会批准， 患者签署手术知情 同意书。 1.2方法 1.2.1治疗50例患者在专业PC治疗团队行52次 CRS+HIPEC治疗 14。患者全麻后摆 “大” 字位， 取剑 突至耻骨联合正中切口， 开腹后从膈面腹膜到盆腔 腹膜探查肿瘤侵袭程度及PC范围， 记录腹水量、 原发 瘤和 （或） PC的大小、 部位， 进行腹膜癌指数 （peritone al cancer index， PCI） 评分 15。凡能完全缩瘤者行根 治性切除， 姑息性切除者行最大程度CRS， 并行细胞 减灭程度评分 （completeness of cytoreduction， CC） 16。 CRS完成后即行开放式非循环HIPEC， 化疗药物 12洛 铂100 mg联合多西他赛120 mg， 分别加入6 000 mL 氯化钠溶液中， 加热至灌注温度 （ 430.5 ） ， 400 mL/min 流量灌注， 持续灌注60 min。HIPEC后行常规缝合关 腹， 术后患者转入重症监护室， 生命体征平稳后转回 普通病房。 术前 28 例患者接受新辅助化疗， 化疗方案 FOLFOX6， 疗程为2个周期， 14天为1个周期。患者 手术恢复后， 进行常规辅助化疗， 包括单向全身化疗 （FOLFOX、 SOX为主） 或全身化疗联合腹腔化疗 （铂 类） ， 一般化疗6个周期。 1.2.2观察及监测指标主要终点指标为总生存期 （overall survival， OS） ， 次要终点指标为围手术期安全 性及不良事件。同时性胃癌PC患者， OS定义为初次 行CRS+HIPEC至随访截止或患者死亡的时间。同时 性腹膜癌指初诊胃癌腹膜转移或手术探查时发现 PC， 包括腹水脱落细胞学检测到癌细胞或术中发现 腹膜种植灶。严重不良事件是指与本疗法直接相关 的死亡、 局部或全身严重感染、 肠瘘和吻合口瘘等危 及生命的并发症， 其按照美国国立癌症研究所通用 术语标准 （National Cancer Institute Common Terminol ogy Criteria， NCI-CTC） 17。 围手术期定义为手术日至术后30天内。PCI： 按 Sugarbaker等标准进行PC分期 15， 该法将腹部分成13 个区， 分别为中央区、 右上腹、 上腹部、 左上腹、 左腰部、 盆底部、 左髂窝、 右髂窝、 右腰部、 回肠上段、 回肠下段、 空肠上段和空肠下段。对每个区域的肿瘤负荷进行评 分： 0分为无可见肿瘤， 1分为肿瘤直径0.5 cm， 2分为 肿瘤直径0.55.0 cm， 3分为肿瘤直径5 cm或融合。 上述区域肿瘤负荷评分总和即为患者的PCI， 总分39分。 CC： 临床常用的是Sugarbaker CC评分法 16， CC 0分， 细 胞减灭术后无腹膜残余瘤； CC 1分， 残余瘤直径2.5 cm， 或存在无法切除病灶。 所有患者通过门诊或电话随访， 最后一次统一 随访时间为2015年10月8日， 随访率100%。 1.3统计学方法 采用统计学软件SPSS 19.0分析。所有计数资料 以频数表示， 分析组距和中位数； 计量资料以实测数 据表示， 分析xs。Kaplan-Meier法比较患者的总生 存， Log-rank检验比较生存曲线， 用Cox比例风险模 型分析影响生存结果的独立预后因素， P20-censored 06121824303642 Survival (months) B Cumulative survival 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 06121824303642 Survival (months) CC 0-1 CC 2-3 CC 0-1-censored CC 2-3-censored C Cumulative survival 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 06121824303642 Survival (months) 6 cycles 6 cycles 6 cycles-censored 6 cycles-censored D Covariate CC score (CC0-1 vs. CC2-3) TM (N vs. AN) Postoperative chemotherapy cycles (6 vs. 6) PCI (1 000 mL) NACT (yes vs. no) Adjuvant chemotherapy PIC (yes vs. no) Age (60 vs. 60) NACT: neoadjuvant chemotherapy; SAE: serious adverse events Univariate analysis 2 22.325 13.665 12.456 5.676 1.170 1.738 0.212 0.072 0.015 0.003 P 0 0 0 0.017 0.279 0.187 0.645 0.788 0.902 0.959 HR 8.547 4.236 3.897 2.299 1.705 1.613 1.190 1.098 1.050 1.019 95% CI 0.048-0.285 1.970-9.108 1.831-8.295 0.219-0.863 0.648-4.486 0.792-3.284 0.400 0-1.765 0.556-2.170 0.479-2.302 0.478-2.015 Multivariate analysis 2 4.065 5.212 4.564 0.011 P 0.044 0.022 0.033 0.915 HR 3.115 3.051 2.748 2.188 95% CI 0.106-0.969 1.171-7.948 1.087-6.948 0.457-2.017 A. TM; B. PCI; C. postoperative adjuvant chemotherapy; D. OS 图2不同特征患者的生存曲线比较 Figure 2Kaplan-Meier survival curves show OS of patients with different characteristics 表2影响患者生存的Cox比例风险模型多因素分析结果 Table 2Cox proportional hazard model analysis of independent factors influencing OS 149 中国肿瘤临床2016年第43卷第4期Chin J Clin Oncol 2016. Vol. 43. No. 2.5不良反应 52次CRS+HIPEC操作中， 无围手术期死亡， 12 例 （23.1%） 发生严重不良事件 （grade3-5） ， 包括低蛋 白血症 （grade 3） 4例， 术后第1天复查血清白蛋白分 别为19.3、 18.9、 18.4、 17.7 g/L， 给予每天输注20g白蛋 白， 术后第7天血清白蛋白恢复至正常值范围。肠梗 阻 （grade 3） 3例， 均经保守治疗缓解。2例感染败血 症 （grade 3-4） ， 其中1例继发于吻合口瘘， 为金黄色 葡萄球菌， 给予对症治疗后， 生存2.3个月， 另1例感 染近平滑假丝酵母菌， 经抗真菌治疗， 患者康复。吻 合口瘘 （grade 4） 1例， 患者术后第8天出现吻合口瘘， 弥漫性腹膜炎症状， 于第10天出现高热、 寒战， 细菌 培养金黄色葡萄球菌， 给予积极保守治疗， 术后2.3 个月死亡。腹泻 （grade 4） 1例， 给予止泻、 调节肠道 菌群治疗后治愈。呕吐 （grade 4） 1例， 于术后第7天 进流食后， 出现重度呕吐， 给予抗呕吐治疗， 术后第 20天缓解。 分析发现， 严重不良事件发生与主要临床病理 参数无明显相关性， 如年龄、 组织病理学、 分化程度、 器官或腹膜切除数量、 腹水量、 吻合口数量、 PCI和CC 评分等。 3讨论 CRS+HIPEC综合利用手术切除、 区域化疗、 热化 疗协同作用清除术后残留的脱落癌细胞和微癌灶， 是目前治疗PC最有效策略 18。本研究开展的胃癌 PC 动物实验19和临床对照实验14， 20， 证实 CRS+ HIPEC安全性， 可显著提高患者OS。一项期胃癌 PC随机对照临床研究显示 14， CRS+HIPEC组vs.CRS 组中位 OS 为 11.0（95%CI： 10.011.9）个月 vs. 6.5 （95%CI： 4.88.2） 个月。 由于存在 “腹膜-血浆屏障” ， 限制腹膜对大分子 药物的吸收， 使腹腔能够维持高药物浓度， 而外周血 药物浓度较低。因此， HIPEC既增加了药物对PC直 接细胞毒作用， 又减轻了全身毒性。洛铂和多西他 赛相对分子量较其他铂类及紫杉醇类大， 腹腔化疗 具有药代动力学优势。洛铂联合多西他赛期临床 研究显示具有抗多种实体瘤作用和较低严重不良反 应发生率 9； 期临床研究显示， 洛铂的毒性主要表 现为骨髓抑制， 尤其是血小板减少， 但消化道和肾毒 性均较轻 10。洛铂联合多西他赛应用HIPEC， 可有效 杀灭腹腔游离癌细胞， HIPEC 后降低 CEA、 CA125、 CA199阳性率， 为实现腹膜癌的细胞学根治提供可行 方法 12。 在本研究中， 术前肿瘤标志物 CEA、 CA125、 CA199单独或联合升高者27例 （54%） ， TM （N）vs. TM （AN） 中位OS为26.0个月 vs. 8.8个月， 术前肿瘤TM 升高提示胃癌PC患者获得较差预后。研究显示CEA 可辅助判断肿瘤侵袭度 21及远处转移22， CA125可辅 助判断腹水形成和腹膜肿瘤负荷程度 23， CA199可辅 助判断腹水中或原发癌细胞的增生活性 22。 一项国际大样本、 多中心关于胃癌PC的综述 24， 纳入10篇原始文章数据及441例胃癌PC患者， 热灌 注化疗药物为丝裂霉素、 顺铂、 羟基喜树碱、 奥沙利 铂、 紫杉醇、 伊立替康、 氟尿嘧啶等， 加热至 36 43， 持续灌注 30120 min， 行开放式或闭合式 HIPEC， 中位OS为7.9 （6.19.2） 个月， CC 01分中 位OS为15.0 （9.543.4） 个月， 围手术期严重不良事 件中位发生率43% （22%68%） 和死亡率4.8% （0 14.3%） ， 1、 2、 5 年中位生存率分别为 43% （22% 68%） 、 18% （11%50%） 、 13%， 再次证实CC是改善 患者生存的独立预后因素。本课题组开展胃癌PC的 期临床研究， 腹腔热灌注化疗药物羟基喜树碱 （20 mg） +顺铂 （120 mg） ， 中位 PCI 评分 13 分， CC-0 分 39.2%， CC-1分21.4%， CC 23分39.2%， 获得中位 9.6个月生存期 25； 本研究中位PCI评分15分， CC-0 分46%， CC-1分18%， CC 23分36%， 两组研究中数 据及术后化疗方式类似， 本研究中获得中位14.3个 月生存期， 胃癌PC患者OS较前期研究延长。 为达到最大程度CRS， 需多器官及腹膜区域联合 切除， 需较大手术视野， 增加患者术后并发症风险， 在本研究中 35 例 （76.6%） 13 个器官切除， 11 例 （23.9%） 410个腹膜区域切除， 手术时间长， 出血较 多、 创面较大， 增大了液体渗出、 低蛋白血症、 电解质 紊乱、 吻合口漏、 感染等相关并发症的风险， 但本研 究中获得相对较低围手术期严重不良反应发生率 （grade 3-5） 23.1%， 无围手术期死亡； 且获得相对较 好OS， 尤其TM （N） 、 CC01分、 术后化疗6个周期 和LPCI中位OS分别为26.0、 23.5、 26.0和21.0个月。 在50例胃癌PC患者中位OS 14.3个月， 1、 2、 3年生存 率分别为58%、 40%、 32%， 对于胃癌PC患者中， HPCI 患者行CRS+HIPEC较保守治疗， 也能延长患者OS， 提高生活质量。 多因素分析表明， TM （N） 、 CC01分和术后化疗 6周期是改善生存的独立预后因素。根据这些指 标， 可以更准确筛选可能获益的治疗对象， 尽可能选 择TM （N） 、 LPCI、 术中彻底减瘤和术后还要继续强化 腹腔或静脉化疗以保证疗效。在本研究中， 新辅助 化疗和术后行SC+PIC患者， 对患者生存无统计学意 义， 可能是样本量小、 PCI、 CC等因素相关， 后期研究 可进一步明确新辅助化疗及术后双向化疗对患者生 存影响； 患者PFS 13.2个月， 一旦术后复发， 明显降低 患者生存期。 150 中国肿瘤临床2016年第43卷第4期Chin J Clin Oncol 2016. Vol. 43. No. 综上所述， 洛铂联合多西他赛行CRS+HIPEC治 疗同时性胃癌PC可延长患者生存期， 安全可行。今 后还需要进行大样本多中心随机对照研究， 以获得 高级别的循证医学证据。 参考文献 1Bertuccio P, Chatenoud L, Levi F, et al. Recent patterns in gastric cancer: a global overviewJ. Int J Cancer, 2001, 125(3):666-673. 2Bozzetti F, Yu W, Baratti D, et al. Locoregional treatment of perito- neal carcinomatosis from gastric cancerJ. J Surg Oncol, 2008, 98 (4):273-276. 3Thomassen I, van Gestel YR, van Ramshorst B, et al. Peritoneal car- cinomatosis of gastric origin: a population- based study on inci- dence, survival and risk factorsJ. Int J Cancer, 2014, 134(3):622- 628. 4Sugarbaker PH. Surgical responsibilities in the management of peri- toneal carcinomatosisJ. J Surg Oncol, 2010, 101(8):713-724. 5Elias D, Bonnay M, Puizillou JM, et al. Heated intra-operative intra- peritoneal oxaliplatin after complete resection of peritoneal carci- nomatosis: pharmacokinetics and tissue distributionJ. Ann Oncol, 2002, 13(2):267-272. 6El-Kareh AW, Secomb TW. A theoretical model for intraperitoneal delivery of cisplatin and the effect of hyperthermia on drug pene- tration distanceJ. Neoplasia, 2004, 6(2):117-127. 7Ali I, Wani WA, Saleem K, et al. Platinum compounds: a hope for fu- ture cancer chemotherapyJ. Anticancer Agents Med Chem, 2013, 13(2):296-306. 8Wheate NJ, Walker S, Craig GE, et al. The status of platinum anti- cancer drugs in the clinic and in clinical trialsJ. Dalton Trans, 2010, 39(35):8113-8127. 9Peng Y, Liu YE, Ren XC, et al. A phase I clinical trial of dose escala- tion of lobaplatin in combination with fixed-dose docetaxel for the treatment of human solid tumours that had progressed following chemotherapyJ. Oncol Lett, 2015, 9(1):67-74. 10 Long GX, Lin JW, Liu DB, et al. Single-arm, multi-centre phase II study of lobaplatin combined with docetaxel for recurrent and met- astatic nasopharyngeal carcinoma patientsJ. Oral Oncol, 2014, 50 (8):717-720. 11 Xie CY, Xu YP, Jin W, et al. Antitumor activity of lobaplatin alone or in combination with antitubulin agents in non-small-cell lung can- cerJ. Anticancer Drugs, 2012, 23(7):698-705. 12 Ji ZH, Sun JH, Wu HT, et al. Assessment of the Hyperthermic Intra- peritoneal Chemotherapy to Eradicate Intraperitoneal Free Cancer Cells J. Chin J Clin Oncol. 2015; 42(19):963-968.姬忠贺,孙建华, 武海涛,等.腹腔热灌注化疗对腹腔游离癌细胞杀灭效果的评价 J.中国肿瘤临床,2015,42(19):963-968. 13 Yin CY, Lin XL, Tian L, et al. Lobaplatin inhibits growth of gastric can- cer cells by inducing apoptosisJ. World J Gastroenterol, 2014, 20 (46):17426-17433. 14 Yang XJ, Huang CQ, Suo T, et al. Cytoreductive surgery and hyper- thermic intraperitoneal chemotherapy improves survival of pa- tients with peritoneal carcinomatosis from gastric cancer: final re- sults of a phase III randomized clinical trialJ. Ann Surg Oncol, 2011, 18(6):1575-1581. 15 Sugarbaker PH. Successful management of microscopic residual dis- ease in large bowel cancerJ. Cancer Chemother Pharmacol, 1999, 43 Suppl:15-25. 16 Jacquet P, Sugarbaker PH. Clinical research methodologies in diag- nosis and staging of patients with peritoneal carcinomatosisJ. Cancer Treat Res, 1996, 82:359-374. 17 National Cancer Institute: Common Terminology Criteria for Ad- verse Events version 4.0. Available: /proto- colDevelopment/electronic_applications/ctc.htm. Accessed Janu- ary 11, 2014. 18 Verwaal VJ, van Ruth S, de Bree E, et al. Randomized trial of cytore- duction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peri- toneal carcinomatosis of colorectal cancerJ. J Clin Oncol, 2003, 21 (20):3737-3743. 19 Tang L, Mei LJ, Yang XJ, et al. Cytoreductive surgery plus hyperther- mic intraperitoneal chemotherapy improves survival of gastric can- cer with peritoneal carcinomatosis