肿瘤坏死因子与颅脑损伤的关系研究进展

精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创1/11肿瘤坏死因子与颅脑损伤的关系研究进展【关键词】肿瘤坏死因子颅脑损伤细胞因子（CYTOKINES,CK）是一类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。作为细胞间信号传导的介质，调节细胞功能，保持成熟生物体内环境的稳态，参与调整中枢神经系统感染、炎症、外伤、自身免疫、局部缺血防御反应。细胞因子参与颅脑损伤是近年研究的一个新动向，具有重要的理论和实际意义，而作为主要炎性细胞因子的肿瘤坏死因子（TNF拨粒诼脑损伤后的作用己经被各种实验研究所证明，在此，笔者扼要综述TNF拨劣肼脑损伤的关系、其产生和发挥作用的可能机制。一、TNF拨恋姆中图捌浔泶镉胧头1985年有关学者根据其细胞来源和分子结构的不同将TNF分为型和型两个亚型，TNF拨劣傻霜簿奘上赴产生，TNF拨掠闪馨拖赴产生。TNF拨猎谥惺嗌窬系统内可由小胶质细胞、星形细胞、神经细胞和血管内皮细胞产生，其生物学作用通过肿瘤坏死因子受体TNFR所介导。由于在脑干、皮质、丘脑、基底节、小脑等处大量存在TNF拨罵，这就决定了TNF拨磷饔霉惴盒缘慕峁够础，在神经组织内通过TNFR直接损伤血管内皮致通透性增加,并激活血精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创2/11小板激活因子,加剧脂质过氧化物生成,引起细胞毒性脑水肿1。正常脑组织内有少量TNF拨帘泶铮它对维持神经组织的分化、发育及信息传递起重要作用。刘涌等2采用线栓法大脑中动脉阻塞复制局部脑缺血再灌注模型，观察局灶性脑缺血再灌注大鼠血浆、脑组织TNF拨恋亩态变化，结果再灌注后血浆与脑组织匀浆TNF拨僚壬高，脑缺血半暗带TNF拨帘泶锏钠骄吸收光密度值与阳性细胞数显著增加，以再灌注后3D最为显著，认为TNF拨潦遣斡刖衷钚阅匀毖再灌注损伤重要的细胞因子,其血浆含量与脑组织表达的高峰基本一致。颅脑损伤后TNF拨恋拇罅勘泶锟稍斐缮窬细胞的毒性，导致细胞肿胀和死亡氧自由基作用于血管内皮细胞,导致内皮细胞肿胀以及内皮细胞间隙紧密连接破坏,造成血管源性脑水肿3。创伤可引起免疫功能抑制，体内单核细胞和多核细胞的吞噬和杀伤能力受损，细菌、真菌和病毒成分不易清除，在体内产生较多的细菌脂多糖，从而诱导TNF拨恋墓量释放4。脑创伤后大量合成和释放TNF拨粒同时其可诱导其它细胞因子如白介素1及炎症介质的产生如血栓素A2、上调并引起兴奋性氨基酸释放和氧自由基产生增加，参与脑创伤后血管源性脑水肿的形成。因此，颅脑外伤后由于TNF拨恋拇罅勘泶镉胧头牛其在脑水肿的形成，血脑屏障的破坏以及神经元的变性坏死中起了极其重要的作用。精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创3/11二、TNF生物学作用1对神经细胞及内皮细胞的影响神经胶质细胞能分泌TNF，反之TNF以自分泌的方式发挥作用。TNF刺激星形胶质细胞增殖，激活的星形胶质细胞参与调整损伤处细胞内外分子和离子的含量，重建内环境的稳定5，一方面，过多的星形胶质细胞影响残留神经元回路的功能，阻止轴突髓鞘再生，抑制轴突再生，另一方面，中枢神经系统损伤后星形胶质细胞参与损伤的愈合，修复血脑屏障。有报道在试管内TNF导致髓鞘和少突胶质细胞损伤，在体内试验中导致小鼠少突胶质细胞死亡，TNF孵育的少突胶质细胞出现凋亡形成髓鞘，损伤导致神经纤维间失绝缘，神经冲动不能有效传导。内皮细胞参与凝血和炎症反应，大量研究数据证明通过调整细胞表面分子TNF可以调整内皮细胞活性。内皮细胞暴露于TNF后，细胞的通透性增加，细胞黏附分子表达上调，淋巴细胞、单核细胞黏附、游出更有效加重了中枢神经系统的炎症。TNF能抑制内皮细胞因子活性，促进抗凝系统活性，刺激一种中枢组织纤维蛋白溶酶原激活剂的抑制剂纤溶酶原激活物抑制剂合成。变内皮细胞表面平衡状态为凝血酶原状态，诱发血管内凝血。TNF能刺激血管的生长，在低浓度时诱导血管发生，血管的再形成对于中枢神经系统后（CNS）损伤周围剩余存活脑组织功能的恢复有重要意义。有学者6认为，脑损伤后内皮细精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创4/11胞产生的TNF拨量傻贾掳紫赴的聚集和脑血管功能紊乱，加重脑水肿,TNF拨潦窃谒鹕俗钤绯鱿衷龈叩南赴因子，以旁分泌的形式在局部组织起作用，诱导IL2、IL6、IL8的产生，同时它们也有相互促进、相互协同和加强的作用，可导致机体出现高水平的TNF拨痢IL2、IL6、IL8表达。2毒性作用TNF拨帘蝗衔是介导内毒素损伤效应的关键介质之一，它不仅直接作用于各器官组织、细胞的TNF拨潦芴宀盏妓鹕耍而且可诱导产生白介素1IL1和白介素6IL6，使TNF拨恋纳物学效应进一步放大，引起机体、器官更广泛的损伤7。KNOBLACH等8通过注射TNF结合蛋白、拮抗剂降低TNF早期表达，减轻了大鼠颅脑损伤，其原因可能为谷氨酞胺合成酶活性下降，谷氨酸的神经毒性增加；提高酪氨酸激酶活性，使脑血管内皮细胞产生NO进一步激活可溶性鸟苷酸环化酶增加BBB的通透性及血浆成分渗出，刺激中性粒细胞等炎症细胞渗出、浸润，加重脑水肿的形成9；导致脑微血管内皮细胞产生黏附分子，引起白细胞黏附聚集，并向血管外脑组织游走、浸润；TNF拨量梢杂盏蓟四烯酸代谢物的释放并和脂过氧化物及氧自由基的产生有关，上述物质均有严重损害细胞膜的作用，另外氧自由基作用于内皮细胞可以破坏其紧密联接使血管壁通透性增加。米慧10检测47例急性颅脑出血精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创5/11及损伤患者TNF拨了平，发现TNF拨了平在发病后1D、3D、7D均显著高于对照组，且与伤后GCS评分呈显著负相关，认为TNF拨敛斡肓寺脑出血及损伤的病理生理过程，其浓度增高可能是脑出血及创伤后血管源性脑水肿形成的重要原因之一。王向东等6也通过观察急性颅脑损伤患者TNF拨恋谋浠，结果损伤后TNF拨撩飨栽龈撸认为轻度颅脑损伤时TNF拨猎龈呖赡苡欣于颅脑损伤的修复，但损伤后大量表达可产生神经毒性，导致细胞肿胀和坏死。3炎性反应及神经保护作用TNF拨潦且恢稚物学功能广泛的细胞因子，也是中枢神经系统中参与免疫应答和炎症反应的重要介质11。其血管炎性反应是通过上调ICAM1表达，ICAM1大量表达后可见血管壁及脑实质局部有较多的中性粒细胞集聚。郭宗泽等12通过检测弥漫性脑损伤大鼠模型额叶中IL6和TNF拨恋谋泶锛把清中含量变化，结果TNF拨羗RNA的表达在损伤后12H明显高于对照组，24H达高峰，血清TNF拨了平在损伤后12H也明显高于对照组，24H逐渐升高，认为TNF拨猎谀悦庖吆脱字疃中起重要作用,它可影响血管内皮细胞活性并对血管炎性过程有调节作用,可以促进黏附分子在内皮细胞表达,引起白细胞黏附、聚集并从毛细血管迁移至脑,进而激活胶质细胞造成损伤。周鹏等13检测60精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创6/11例急性颅脑损伤患者伤后TNF拨梁量的变化，结果显示血清中TNF拨梁量在颅脑损伤后明显升高，与伤情轻重呈正相关，认为TNF拨敛斡肓思毙月脑损伤后的炎性反应过程，并可能在继发性脑损害中起重要作用。最近几年，炎性细胞因子在颅脑损伤病理生理中双重作用研究日益增多。许多研究证明TNF直接或间接参与损伤后神经修复过程，TNF保护胚胎小鼠海马、皮层神经儿，减轻因外伤和兴奋氮基酸引起的损害14，15。TNF神经保护机制可能是直接、间接通过刺激星形细胞产生神经生长因子（NGF）提高原始神经儿存活能力。诱导成纤维生长因子2（FGF2）产生，营养运动神经元16。促进睫状节神经细胞营养因子（CNTF）MRNA的表达、蛋白的生成。诱导血浆铜蓝蛋白的产生，铜蓝蛋白作为一种亚铁氧化酶和抗氧化剂，其含量增加可保护外伤后脑细胞铁离子超载和氧化应激反应17。SCHMIDTOI等1发现TNF拨量梢种艻L18的产生，抑制其介导的炎症反应，TNF拨潦实钡脑黾佣曰体起防御等保护作用，可能有利于颅脑损伤的修复。综上所述，TNF拨磷魑启动因素引起颅脑损伤后继发性炎症反应，参与炎症反应发生、发展的全过程，引发二次脑损伤。研究表明，在脑创伤，尤其是重型脑创伤中，中枢神经系统可产生大量的TNF拨恋妊仔韵赴因子，其在脑损伤后增高具有损伤与修复双重作用，但在急性期损害作精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创7/11用是主要的，是介导继发性脑损害的神经毒性物质，常导致局部和广泛性的脑组织二次损害。目前，对TNF拨了致的脑损害采取的措施常常是通过相应的细胞因子受体拮抗剂来封闭其所介导的病理损害，而对炎性细胞因子的受体拮抗剂的研究仍还处于试验阶段。脑损伤后神经元存在着凋亡现象，继发性损伤导致的神经元死亡有1050是细胞凋亡引起的。TNF拨梁芸赡茉诼脑损伤后的细胞凋亡中起了关键的作用，对TNF拨帘泶锏母稍赏起到减少细胞凋亡，从而保留更多神经功能的目的，全面而系统的研究TNF拨猎谒鹕撕蟮淖饔,有望阐明以TNF拨廖靶点的基因治疗可能的机制18。同时应该看到创伤性颅脑损伤后促炎细胞因子大量表达的同时，常有内源性抗炎细胞因子如IL10产生的不足，因此可通过采取一定的措施下调促炎细胞因子表达，而加强抗炎细胞因子的表达，这些措施的应用必将有助于提高颅脑损伤的救治水平，为颅脑损伤的救治提供新途径。【参考】1SCHMIDTOI,MORGANTIKOSSMANNMC,HEYDECE,ETNECROSISFACTORMEDIATEDINHIBITIONOFINTERLEUKIN18INTHEBRAINACLINICALANDEXPERIMENTALSTUDYINHEADINJUREDPATIENTSANDINAMURINEMODELOFCLOSEDHEADINJURYJ精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创8/11NEUROINFLAMMATION,2004,1113192刘涌，胡建，鹏吕磊局灶性脑缺血再灌注大鼠血浆、脑组织TNF拨炼态观察J中国中医急症，2008，17（4）5015023冯斌,刘福增,韩树生，等TNF、ET及CGRP在急性颅脑损伤中的作用J中国误诊学杂志，2007，721500850094SHIOZAKIT,HAYAKATAT,TASAKIO,ETCONCENTRATIONSOFANTIINFLAMMATORYMEDIATIORSINEARLYPHASESEVERETRAUMATICBRAININJURYJSHOCK,2005,2354064105LIBERTOCM,AIBRECHTPJ,HERXLM，ET瞘ENERATIVEPROPERTIESOFCYTOKINE瞐CTIVATEDASTROCYTESJJNEUMCHNN，2004,895109211006王向东，张建生急性颅脑损伤患者血清TGF拨1、TNF拨了平变化及意义J山东医药，2006，46（30）810精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创9/117孙洁，凌斌，李冰沁，等亚低温治疗对重型颅脑损伤者血TNF拨恋挠跋欤跩临床医学，2005，25（1）39418KNOBLACHSM，FABL,FADENNEURONALEXPRESSIONOFTUMORNECROSISFACTORAAFTEREXPERINENTALBRAININJURYCONTRIBUTESTONEUROLOGICALINPAIMENTJJNEUROINMUNOL,1999,95121151259WILLIAMG，MECHANISMSBYWHICHTUMORNECROSISFACTORAPRODUCESDISRUPTIONOFTHEBLOODBRAINBARRIERJBRAINRESEARCH,2002,927214415210米慧急性颅脑出血及损伤后血清P选择素、TNF拨恋谋浠及意义J实用预防医学，2008，154，1035103611ZHENGWX,LIUP,SUNOFNEUROLOGICIMPAIRMENTANDVOLUMOFCEREBRALINF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