妊娠期再生障碍性贫血的诊断及治疗

1/10妊娠期再生障碍性贫血的诊断及治疗作者陈素文黄醒华刘晓利关键词妊娠期再生障碍性贫血PREGNANCYASSOCIATEDAPLASTICANEMIA,PAAA；诊断；治疗妊娠期再生障碍性贫血PREGNANCYASSOCIATEDAPLASTICANEMIA,PAAA是指患者既往无贫血病史，仅在妊娠期发生的再生障碍性贫血，是一种十分罕见而又严重的疾病。患者表现为妊娠期的血象减少和骨髓增生低下，而妊娠前和妊娠终止后血象正常。1888年EHRLICH报道了第1例再生障碍性贫血APLASTICANEMIA，AA，而此例即发生于妊娠期，以后陆续有所报道。由于病例数量很少，PAAA的病因尚不明确，诊断及治疗这类患者的临床经验也有限。一、PAAA的病因和发病机理PAAA病因不明。有文献报道，既往有AA史未被发现，妊娠后病情加重才检出1。动物实验提示雌激素对骨髓无抑制作用，甚至妊娠时有许多因素促进骨髓增生。多数作者认为，妊娠可能是AA的诱因之一2，主要因为有些发生在妊娠期的AA患者在分娩后其贫血症状缓解。也有些作者认为，只是一种巧合3，因为与妊娠的总数相比，合并AA的病例数很少。2/100多年来，描述PAAA的报道已不少见3，4。近年来报道的3例反复出现在妊娠期的骨髓增生不良2，5以及2例纯红细胞再生障碍性贫血6，患者每次妊娠时均出现骨髓抑制而非妊娠期未发现任何异常。还有文献报道，AA缓解期因妊娠而出现血细胞减少的患者，也常常随着妊娠终止而使症状得到缓解7。以上病例均提示骨髓造血障碍与妊娠相关，并有可能是一组相关的疾病，有其特殊的发病机理。再生障碍性贫血的病因主要为病毒感染、化学因素、物理因素等。目前，PAAA的确切病因尚不清楚，可能的原因有1激素影响在动物实验中，药理学剂量的雌激素可以对狗产生严重的骨髓抑制。AA与雪貂的动情期有关8。然而，对于人类，没有证据表明生理剂量的雌性激素能抑制骨髓造血。LOWENSTEIN对200例正常妊娠女性的研究表明，妊娠期骨髓增生活跃。红细胞生成增加受红细胞生成素ERYTHROPOIETIN,EPO的控制，胎盘泌乳素使EPO增加，而高水平的雌激素则对其有抑制作用9。FLEMING也提出，EPO与胎盘泌乳素失衡有关10。2免疫机理有些患者在1次妊娠中发病，而在其后的妊娠中可能正常，可能是因为不同的抗原型引起母体抑制造血的免疫反应不同所致11。PAAA时血小板减少明显，可能因为血小板数量及功能对免疫影响的反应不同所致。3造血3/10微环境改变虽然PAAA患者的造血抑制是可逆的，但造血干细胞数量少或功能差仍是事实，在其他因素影响下可出现再生障碍性贫血表现，其确切机理尚待从骨髓培养、造血因子水平、免疫学以及妊娠期内分泌改变等方面进一步的研究。二、PAAA的诊断1病史既往无贫血史、无不良环境和有害物质接触史，仅在妊娠期出现的AA。表现为妊娠期的血象减低和骨髓增生低下，而妊娠前及妊娠终止后的血象是正常的。临床表现临床上主要表现为不明原因的、进行性加重的、不易治愈的贫血，可在孕期的各阶段发病，初期可无症状，轻度的贫血往往被忽略。随着贫血的加重，患者会出现牙龈出血、鼻出血、皮下出血点及紫癜等，严重者感全身乏力、头晕、头疼和反复感染。实验室检查因PAAA是妊娠期发生的AA，其检查同AA。外周末梢血检查呈现全血细胞减少，主要特点是血小板的减少最为明显。但确诊必须有赖于骨髓穿刺涂片检查。还应应用血液学诊断手段，除外其他全血减少或骨髓造血障碍性疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征等。早期行溶血试验COOMBS试验、HAMS试验、ROUS试验、蛇毒因子溶血试验，应用流式细胞仪检测外周血细胞或骨髓单个核细胞CD55、CD59，检测血小板抗体，4/10可以明确诊断。三、PAAA对母婴的影响PAAA对母婴都有严重影响。孕妇易发生全身出血倾向如皮肤紫癜、外出血、严重的颅内出血及脏器出血、白细胞降低、反复感染、严重贫血可造成心功能衰竭等。临床上造成孕妇死亡的原因是颅内出血、心功能衰竭及严重感染所致败血症。胎儿易发生宫内缺氧、宫内生长迟缓、早产及胎死宫内。尽管随着新生儿疾病治疗水平的提高，PAAA孕妇分娩的新生儿存活率已经提高，但与该疾病相关的死亡率仍然很高，主要是由于感染和出血12。对新生儿的危险主要有1胎儿畸形。由于孕妇用药免疫抑制剂所致；2感染的危险增加。由于母体粒细胞数目下降所致，同时与宫内感染有关的新生儿问题增加13；3出血危险。因受母体血小板减少的影响，胎儿血小板计数下降；4早产7、低体重儿危险增加。可能与孕妇贫血程度及免疫治疗有关2，13；5贫血和血小板减少症。输注全血和血小板4，13时，孕妇体内抗血小板抗体的介导作用。四、PAAA的治疗随着骨髓移植BONEMARROWTRANSPLANTATION,BMT、抗淋巴细胞蛋白ANTILYMPHOCYTEGLOBULIN，ALG或抗胸腺细胞球蛋白ANTITHYMOCYTEGLOBULIN,ATG及环孢菌素、5/10胎儿造血干细胞输注、集落刺激因子COLONYSTIMULATINGFACTOR,CSF的应用，以及支持治疗水平的提高，近年来，AA的治疗有了很大发展。年龄低于50岁的患者可以选择BMT，其长期生存率达708014。若不能得到适宜的骨髓供者，应用ATG和或环孢菌素，可以使大约50的患者获得长期生存14。但妊娠期间不能进行BMT，因为移植前抑制免疫系统的预处理对正在发育的胎儿有害15。PAAA治疗的关键是要兼顾母婴情况，包括疾病本身的治疗和对胎儿情况的监测。PAAA发病的阶段和患者的愿望也必须考虑。治疗方案包括对孕妇的支持治疗、刺激造血和终止妊娠。1终止妊娠尽管对是否终止妊娠有争议4，但大多数作者认为，PAAA出现于妊娠早期时应终止妊娠，如果没有自发缓解的征象，要尽早对有条件的患者行骨髓移植。否则，输血次数增加会使BMT成功率下降。如患者拒绝终止妊娠或者妊娠后半期发病，要尽量延长妊娠持续时间，直至能够保证胎儿存活7。如果孕妇的状况不能通过血液制品治疗维持，或者因病情恶化而需要在预产期前行骨髓移植时，要提前终止妊娠。孕期要根据母婴情况来决定分娩方式及时机。只有孕妇红细胞计数106/L、血红蛋白35G/L，才有可能分娩正常活婴。孕晚期要加强6/10对胎儿的监测，有异常情况随时准备结束妊娠，结束妊娠的时机选择在血红蛋白70G/L，血小板计数50106/L以上及有血源时。有关分娩方式，阴道分娩优于剖宫产，感染和出血等并发症发生率低。当存在严重的血小板减少时，如果需要实施剖宫产，术前应予成分输血，提高血小板数目，术中准备充足血源以备急用，同时麻醉必须要充分，以避免疼痛导致的收缩压升高而引起颅内出血12。ALG、ATG及环孢菌素ALG、ATG及环孢菌素是治疗AA的有效药物，但是有严重的副作用1。ALG、ATG为免疫抑制剂，可能会导致胎儿生长迟缓16。AICHISON报道，1例PAAA在妊娠晚期应用ALG后胎儿没有明显损伤，但是还缺乏更多临床资料的积累。如果患者在23个月内不可能分娩，除了支持治疗外，似乎可以考虑联合应用ATG7。近年来环孢菌素用于AA的治疗，取得了良好的疗效，尚未见到用于PAAA的报道。血液制品妊娠期间，推荐红细胞输注使血红蛋白水平不低于80G/L，以保证胎儿正常发育。白细胞输注的唯一指征是，明确的严重感染。需要密切关注的是持续、严重的血小板减少，因为当血小板计数低于20109/L时，自发性出血的可能性显著增加，应进行血小板输注。有的病例中，大剂量静脉输注丙种球蛋白，可使出血倾向取得一定程度的改善2，7。也有人认为球蛋白没有益处7/108。激素皮质类固醇和雄激素治疗PAAA的效果有争议1。妊娠女性胎儿时，禁用雄激素。有人认为，皮质类固醇可以缩短贫血时间，并缓解症状2。CSF近年来，基因工程技术的产物CSF已广泛地应用于AA的治疗，但是在孕妇中使用的安全性尚不清楚。改善微循环东莨菪碱和一叶秋碱对AA，尤其是较轻的病例有一定的作用，未见到用于妊娠期的报道。抗生素与粒细胞减少症有关的发热和感染，应使用广谱抗生素治疗。总之，PAAA是一种临床罕见的严重的疾病，与妊娠密切相关，尽管在病因和发病机理等方面还不明确，但我们要对孕期出现贫血的孕妇提高警惕，首先明确诊断，并加强对母婴的监测，积极治疗合并症，减少并发症的出现。参考文献1，王淑贞，主编实用妇产科学北京人民卫生出版社，1987363，BOURANTASK,MAKRYDIMASG,GEORGIOUI,ETALAPL8/10ASTICANEMIAREPORTOFACASEWITHRECURRENTEPISODESINCONSECUTIVEPREGNANCIESJREPRODMED,1997,42672674，KIRSPELJW,LYACHVA,VICKBDAPLASTICANEMIAINPREGNANCYACASEREPORTREVIEWOFTHELITERATUREANDREEVALUATIONOFMANAGEMENT,OBSTETGYNECOLSURV,1976,31523528，SUTAT,OMINEM,TSUCHIYAJ,ETALPROGNOSTICASPECTSOFAPLASTICANEMIAINPREGNANCYEXPERIENCEONSIXCASESANDREVIEWOFTHELITERATUREBLUT,1978,36285298，COHENE,ILANY,GILLISS,ETALRECURRENTTRANSIENTBONEMARROWHYPOPLASIAASSOCIATEDWITHPREGNANCYACTAHAEMOTOL,1993,893234，LCHMANLT,ALOCFFJAREVERSIBLEPUREREDCELLHYPOPLASIAINPREGNANCYJAMA,1982,24711701171，PAJORA,KELEMENE,SCZAKACSZ,ETALPREGNANCY9/10INIDIOPATHICAPLASTICANEMIAREPORTOF10CASESEURJOBSTETGYNECOLREPRODBIOL,1992,451925，RYLANDLHREMISSIONOFESTRUSASSOCIATEDANEMIAFOLLOWINGOVARIOHYSTERECTOMYANDMULTIPLEBLOODTRANSFUSIONSINAFERRETJAMVETMEDASSOC,1982,181820822，JEPSONJHENDOCRINECONTROLOFMATERNALANDFETALERYTHROPOIESISCANMEDASSOCJ,1968,9884484710，FLEMINGAFHYPOPLASTICANEMIAINPREGNANCYBRMEDJ,1973,316616711，ASTERRH“GESTATIONAL”THROMBOCYTOPINIAAPLEAFORCONSERVERTIVEMANAGEMENTNENGLJMED,1990,32326427012，LEONGKW,TEHA,BOSCOJJ，ETALSUCCESSFULPREGNANCYFOLLOWINGAPLASTICANEMIAPOSTGRADMEDJ,1995,7162562710/1013，PROENCAR,CALILV,SADECKL,ETALPANCYTOPENIAININFANTSOFAPLASTICANEMICMOTHERSCASEREPORTLETTEREURJHAEMATOL,1998,6021321414，HUTERO,BREZINKAC,SCHILLERL,ETALSUCCESSFULTREATMENTOFPREGNANCYASSOCIATEDSEVEREAPLASTICANEMIABYIMMUNOSUPPRESSIONACASEREPORTANDREVIEWOFTHELITERATUREJMATERNFETA