镇痛

疼痛及其控制 北京大学第一医院药剂科崔 一 民,概述,An unpleasant sensory and emotional experience associated with actuator potential tissue damage or described in terms of such damage. IASP (International Association for the Study of Pain, 1979),疼痛是一种由急性或潜在组织损伤引起的或以这些损伤来描述的不愉快的感觉及情感体验. 国际疼痛研究协会(International Association for the Study of Pain, 1979),疼痛的机制,心理机制生理机制闸门学说,持续性疼痛是指中度到重度，在特定情况下不能自行缓解的疼痛，可能伴有抑郁、焦虑等改变，如不及时治疗，持续6个月以上，即成为慢性疼痛。,慢性疼痛和持续性疼痛,慢性疼痛是一种超过正常的组织愈合时间（一般为3个月）的疼痛. 国际疼痛研究协会(International Association for the Study of Pain, 1979),慢性疼痛的特点,神经系统的完整性病因学：慢性疼痛的原因相对不明确发生机制：慢性疼痛的发生机制涉及外周神经系 统、中枢神经系统和外周-中枢神经系统三大机制，随着病程的开始和进展可以涉及不同的发生机制自主神经系统和情绪的变化,疼痛的临床评价方法,(一) 视觉模拟量表(visual analogue scale，VAS),VAS通常采用10cm长的直线，两端分别表示“无痛” (0)和“想象中剧烈疼痛”(10)。被测者根据其感受程度，在直线上相应部位作记号，从“无痛”端至记号之间的距离即为痛觉评分分数。VAS是目前最常用的疼痛强度评估方法。,(二) 语言评价量表(verbal rating scale，VRS),是将疼痛用“无痛”、“轻微痛”、“中度痛”、“重度痛”和“极重度痛”表示。,(三) 数字评价量表(numerical rating scale，NRS),是将疼痛程度用0到10这11个数字表示。0表示无痛，10表示最痛。被测者根据个人疼痛感受在其中一个数作记号。,(四) 疼痛问卷表(pain questionnaires),疼痛问卷表是根据疼痛的生理感觉，病人的情感因素和认识成分等多方面因素设计而成，因此能较准确的评价疼痛的强度与性质。,1McGill问卷表(McGill pain questionnaire，MPQ),2简化的McGill疼痛问卷表(short-form of McGill pain questionnaire，SF-MPQ),3简明疼痛问卷表(brief pain questionnaire，BPQ),疼痛的临床评价方法（续）,疼痛的临床评价方法（续）,慢性疼痛的临床诊疗特点,病人疼痛症状和临床诊断的一致性慢性疼痛本身的多样性和临床差异慢性疼痛的广泛性和慢性疼痛诊疗的科普宣传之间的对比慢性疼痛的广泛性和慢性疼痛科研的明显滞后不同临床学科慢性疼痛诊疗的协调和交流慢性疼痛诊疗的规范化从事慢性疼痛诊疗临床医师的现状,慢性疼痛综合治疗的目标,增加病人对自身疼痛和影响因素的认识 增强病人战胜慢性疼痛的信心和能力 终止慢性疼痛的恶性循环状态 减少慢性疼痛病人用药的种类和剂量 实施有效的疼痛康复工程,防止或减轻疼痛的复发率 避免不必要的手术治疗, 慢性疼痛：生活质量降低，躯体功能 障碍，残疾，常伴有焦虑、抑郁甚至 自杀企图。 治疗目的：减轻疼痛，改善功能。,慢性疼痛治疗原则：,背痛、颈痛、头痛、口面痛神经病理性疼痛纤维肌性疼痛骨骼肌和风湿痛,最常见的慢性疼痛,疼痛是一种疾病疼痛永远是恶性的，需要治疗疼痛是伤害性或潜在组织损伤引起的不愉快感觉，常伴有 内分泌、代谢、免疫和精神心理改变慢性疼痛治疗更强调综合疗法，包括：药物、心理治疗、物理治疗、神经阻滞和神经毁损等,疼痛治疗的现代观念,WHO三阶梯原则不适于慢性疼痛治疗，NSAIDs药物长期应用伴有数以千计的死亡，危险性常被低估，而恐阿片症是慢性疼痛治疗不充分的主要原因。阿片类药物在伤害性疼痛和神经源性疼痛都有良好效应，在慢性癌痛和非癌痛同样有效。,疼痛治疗的现代观念,未来的给药趋势是更靶向（如基因治疗、受体水平的止痛、细胞移植止痛、新的给药系统、新的分子等）不同的给药途径可减低药物副作用，增加病人顺应能力，有些方法能提供一次长时间速率控制给药。包括口服、经直肠、经皮、经粘膜、植入、吸入给药等方法。,疼痛治疗的现代观念,多模式或平衡止痛可从全方位阻滞伤害性刺激传导，减少单一药物剂量，减轻副作用，并较少产生耐受性。,疼痛治疗的现代观念,疼痛的治疗,非药物治疗药物治疗, 理疗 （运动计划）、针刺、冷热疗 精神治疗 经皮电神经刺激 脊髓电刺激 神经阻滞治疗,非药物治疗,药物治疗,镇痛辅助药物非甾体抗炎药麻醉性镇痛药,1. 三环类抗抑郁药 抗抑郁药，用于糖尿病神经痛，疱疹后神经痛，头痛，腰背痛，关节痛。,镇痛辅助药物, 可分为三环抗抑郁药（TCAD）、选择性血清素摄取抑制药（SSRI）、血清素-去甲肾上腺素摄取抑制药（SNRI）、单胺氧化酶抑制药（MAOI）。 止痛作用与抗抑郁效应有关，抑郁患者以及抑郁超前或与慢性疼痛同时发生者用TCAD和MAOI，效果较好。,镇痛辅助药物, 与抗抑郁分离的止痛作用：在某些慢性痛，抗抑郁药的止痛作用不为抗抑郁效应中介，止痛效应快于抗抑郁效应，无抑郁者疼痛也可改善。 神经递质效应：TCAD和MAOI增加突触水平的多巴胺、正肾上腺素和血清素浓度，也可改变脊髓的单胺类物质的调控，如P物质、GABA、甲状腺素释放激素。,镇痛辅助药物, TCAD的止痛性能还依赖于中枢血清素和阿片机制的相互关系，TCAD、SSRI、MAOI增加阿片受体止痛作用。 止痛作用与镇静、抗焦虑、肌松、恢复睡眠有关，但抗焦虑药安定效果不及TCAD。,镇痛辅助药物, TCAD副作用：抗胆碱能自主神经作用（口干、视觉适应减低、水肿、尿潴留、肠麻痹等），心血管和中枢神经紊乱（直立性低血压、心律失常、意识消失），过敏和高敏反应，药物相互作用，撤药反应，体重增加。-为减低抗抑郁药副作用，开始用亚临床剂量，然后逐步加量，即“Start low，go slow”。,镇痛辅助药物,2. 抗焦虑药 安定、舒乐安定、氯羟安定等苯甲二氮卓类药与大脑边缘系统内BZ受体结合，开放氯离子通道，激动GABA受体，发挥镇静、催眠、抗焦虑、肌松、抗惊厥作用。-依剂量不同，其作用依次表现为抗焦虑遗忘镇静催眠。,镇痛辅助药物,3. 局麻药、膜稳定药和抗心律失常药 利多卡因，美西律（慢心律），钙离子拮抗剂，卡巴喷定（3600mg/d或更大剂量），卡马西平等对慢性疼痛合并电击样痛有戏剧性效果。-5%利多卡因贴剂（lidoderm）提供局部良好止痛达12小时，几无全身作用或副作用，用于带状疱疹和神经痛。,镇痛辅助药物,4. 氯胺酮 作用机制包括：与NMDA受体非竞争性结合，阿片受体作用，烟碱和毒蕈碱作用。,镇痛辅助药物, 神经和软组织损伤引起的慢性痛，可导致中枢神经敏化，部分原因是通过兴奋性氨基酸受体激动所致，现在仅有的4种NADA受体拮抗药为氯胺酮、金刚烷胺、右旋甲氧甲基吗啡喃、memantine以及三种阿片类药美散酮、dextropropoxyphene和ketobemidone。,镇痛辅助药物, 小剂量氯胺酮（1-2g/kg/min)合并吗啡静注有术后止痛协同作用，小剂量氯胺酮复合强阿片或局麻药全身或椎管运用有超前镇痛作用。用于神经原性疼痛，触觉疼痛过敏或周围神经受压、损伤者，止痛效果尤为良好。,镇痛辅助药物,5. 2受体激动剂 2受体激活可抑制中枢和外周去甲肾上腺素的释放，降低伤害性传导，调控体温和运动行为，口服、肌注或椎管内注射可乐定已广泛用于急慢性疼痛治疗，与局麻药、阿片类药物在中枢和外周均有止痛协同作用，对阿片药物耐受的慢性痛，也有止痛作用。,镇痛辅助药物,6. 新斯的明鞘内注射新斯的明可产生剂量依赖的镇痛作用，而且与2受体激动剂和阿片类药物合用有协同或相加作用，但用量稍大（ 50 150mg）易引起恶心、呕吐、头痛、心动过缓、肠蠕动亢进等副作用。目前主要用于辅助镇痛。,镇痛辅助药物,非甾体抗炎药(Non-Steroids Anti-inflammatory Drugs, NSAIDs),水杨酸类 乙酰水杨酸（Aspirin）吡唑酮类 安乃近（Analgin）、保泰松（Phenylbutazone）芳基烷酸类 （1）芳基和杂环芳基乙酸类 芳基乙酸类 双氯酚酸（Diclofenac acid） 吡咯乙酸 托美汀（Tolmetin） 依托度酸 萘丁美酮（Nabumetone） 吲哚类 吲哚美辛（Indomethacin）、舒林酸（Sulindac）,（2）芳基和杂环芳基丙酸类 布洛芬（Ibuprofen）、萘普生（Naproxen）、酮洛芬（Ketoprofen）、 芬不芬（Fenoprofen）N-芳基邻氨基苯甲酸类（灭酸类） 甲芬那酸（Mefenamic acid）、甲氯芬那酸（Meclofenamic acid）1, 2苯噻嗪类（昔康类，Oxicams） 吡罗昔康（Piroxicam）、美罗昔康（Piroxicam）,NSAIDs,-1991年证实了环氧化酶（COX）有两种不同的基因代码，COX1和COX2的基因已被分别表达、克隆、分离和明确了基本结构。-COX1为结构型，而COX2为诱导型。-NSAIDs抑制前列腺素合成，具有中枢和外周抗炎止痛作用，大剂量时还抑制白三烯等炎性介质合成。有封顶效应，且止痛封顶效应较之抗炎封顶效应在较低浓度即可达到。,NSAIDs,- COX1抑制剂，介导消炎、止痛、解热效应，也导致胃肠道反应、肾功能损害，抑制血小板凝集。 - COX2抑制剂，并有抑制细胞因子产生的作用，塞来昔布、罗非昔布的COX2抑制效应为COX1的400和1000倍。,NSAIDs,近来证明，COX1 和COX2的活性在很大程度上是重叠的。人肾脏观察到COX2的不良反应表现在肾血管床，髓质，间质细胞，致密斑而COX1表现在集合管，薄亨利氏袢和肾血管床。COX2抑制剂的胃肠道反应，血小板抑制作用和肾损害较低，但仍可导致周围水肿，水钠潴留和高血压。由于前列环素产生减少，COX2抑制剂可能引起心肌缺血并发症。,NSAIDs,COX2抑制剂塞来昔布和罗非昔布口服吸收和排除均较慢，不用于急性痛，但对骨关节痛和风湿痛更有效。-COX2抑制剂使用的绝对指征为：60岁以上老人（尤其是妇女），上消化道溃疡，使用糖皮质激素和抗凝药，糖尿病。,NSAIDs,罗非考昔（rofecoxib，万络，Vioxx）,塞来昔布celecoxib，西乐葆,数据显示自COX-2抑制剂临床应用以来，因关节炎而需要长期治疗发生胃肠道副作用而住院的患者明显减少了。超过6 000名患者的长期临床试验中未发现辉瑞公司的西乐葆影响心血管安全性的证据“资料证明，在疼痛和关节炎治疗中，西乐葆即使高于推荐剂量，也不增加发生心脏病事件或脑卒中的危险” 根据近期的骨关节炎研究，与对乙酰胺基酚/扑热息痛（羟苯基乙酰胺）这种全球使用最广泛的镇痛药相比，患者更喜欢西乐葆。在另一项研究中，对于术后疼痛的患者，西乐葆的镇痛效果与阿片类药物相似。,塞来昔布celecoxib，西乐葆,常用 NSAIDs 的,药物名称,比值,吡罗昔康,600,阿司匹林,173,吲哚美辛,60,布洛芬,15,双氯芬酸,0.70,（COX-2的）IC50 （COX-1的）IC50,NSAIDs,比值,NSAIDs还可分为酸类和非酸类，酸类pka3.5 5.5，蛋白结合率高（90% 95%以上），剂量自几毫克（氯诺昔康）到0.8克（水杨酸），药动学参数不同。,NSAIDs,-酸类NSAIDs可开放血管内皮层，在肠、肾和骨髓内浓度高，特别在酸性环境下（炎性组织，上消化道，肾集合管）浓度更高，解释了其副作用主要发生在上述脏器。上呼吸道慢性炎症可导致药物在粘膜蓄积，是阿司匹林哮喘的原因。,NSAIDs,乙酰水杨酸(阿斯匹林Aspirin),不良反应 1.胃肠道反应恶心、呕吐、上腹不适,大剂量可诱发和加重溃疡及无痛性出血.故溃疡病患者应禁用. 2.凝血障碍延长出血时间,对严重肝损害,凝血酶原过低,维生素K缺乏及血友病人可引起出血,故这些病人应避免使用. 3.变态反应以荨麻疹和哮喘最常见。哮喘的发生与抑制PG合成有关.故有哮喘史者禁用.肾上腺素对“阿斯匹林哮喘”无效可用糖皮质激素治疗. 4.水杨酸反应大剂量服用可出现眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力下降等症状。处理：停药,并静滴碳酸氢钠,以促进药物排泄. 5.肝、肾损害.,乙酰水杨酸(阿斯匹林Aspirin),- 酸类药可分为四类： 1. 低强度、短半衰期，如布洛芬，用于偶发、轻度炎性痛； 2. 高强度、短半衰期，如双氯芬酸、氯诺昔康、酮洛酸、吲哚美辛，用于急性痛和慢性疼痛的爆发痛。酮洛酸和氯诺昔康可注射； 3. 中强度、中半衰期，如萘普生； 4. 高强度、长半衰期，如昔康类（美洛昔康、吡罗昔康），此类药有高度肠循环，半衰期数天，用于慢性痛，但胃肠道副作用较重。,NSAIDs,-非酸类Acetaminophen（乙酰氨基酚）pKa为中性，血浆蛋白结合率低，全身均匀分布，仅有解热镇痛作用，几无抗炎作用，肾毒性低，胃肠道副作用小，是急慢性疼痛治疗的重要药物。-乙酰氨基酚抑制周围和脊髓前列腺素释放，并对有脊髓止痛作用的血清素有一定效应。乙酰氨基酚加NSAIDs类在多种动物和人体表现协同作用。,NSAIDs,乙酰氨基酚易于透过血脑屏障，故有中枢和外周双重作用。其严重副作用少，但可能导致肝脏毒性。乙酰氨基酚、氯诺昔康、酮洛酸、酮洛芬和双氯酚酸是目前可运用于静脉注射的NSAIDs类药物。,NSAIDs,-乙酰氨基酚可口服、直肠或静脉给药。剂量：单一药物止痛时，1g/6h；在肝功能不全或用酶P-450诱导剂（如抗惊厥药）时，剂量不超过4g/d；与NSAIDs合用剂量不超过4g/d；直肠给药吸收较慢且不稳定，首剂不小于2g，继之4小时1g。-日间手术或中小手术后推荐使用乙酰氨基酚（1g/6h）加NSAIDs类（如declofenac 100mg，1/4h，或katarolac，Ketoprofen，吲哚美辛，氯诺昔康）。,NSAIDs,-乙酰氨基酚+NSAIDs和乙酰氨基酚+可待因都表现为疼痛减轻更快，持续时间更长，但前者副作用较小。-乙酰氨基酚用于镇痛泵PCA镇痛：静注propacetamal 1g/6h，可减少吗啡消耗约40%。静注propacetamal 1g/6h加diclofenac50mg/8h（或ketarolac 1030mg/8h或氯诺昔康1620mg/d）止痛效果更佳，阿片类药物用量更少。,NSAIDs,对乙酰氨基酚,FDA 批准的非麻醉性镇痛药相关的不良反应,药 物,胃 肠刺激作用,CNS作用,肝毒性,肾毒性,阿司匹林,+ + + + + +,+,+ +,+ +,二氟尼柳,+ +,+ +,+,+,对乙酰氨基酚,+,+,+ +,+,甲芬那酸,+ +,+,+,+ +,依托度酸,+ +,+ +,+,+ +,布洛芬,+ +,+ +,+,+ +,非诺洛芬,+ +,+ + +,+,+ + +,酮洛芬,+,+,+,+ +,酮咯酸,+ +,+ +,+,麻醉性镇痛药(Narcotic Analgesics),麻醉止痛剂的体内药代动力学数据 （1）,麻醉止痛剂的体内药代动力学数据 （2）, 阿片类药物用于非阿片药物不能控制的疼痛。现在主张，中到重度疼痛的早期也可用阿片药。 阿片类药物的受体激动效应和亲和力不同，没有封顶作用，但也中介某些副作用。 慢性疼痛病人虽可发生阿片耐受，但极少发生阿片成瘾现象。,阿片类药物,阿片类药物依强度分为弱阿片药（与受体不饱和结合）和强阿片药，依受体作用类型分为激动药，部分激动药，激动拮抗药和拮抗药。,阿片类药物,阿片类人工合成镇痛药作用比较,药 物,作用持续时间（h）,作 用,镇痛,镇静,呼吸抑制,成瘾,吗啡,45,+ + +,+ + +,+ + +,+ + +,哌替啶,24,+ +,+ + +,+ +,+ +,美沙酮,36,+ + +,+,+ +,+,芬太尼,0.51,+ + + +,+,+ +,+,镇痛新,24,+ +,+,+,颅痛定,25,+,+ + +,近年来研究表明，强阿片药用于慢性非癌痛可以减轻疼痛，改善功能，同时不产生快速耐受或精神依赖。,强阿片药,我国阿片类药物治疗非癌痛的使用指南指出其适应症为： 中到重度 疼痛 诊断明确的非癌痛，尤其注意查明疼痛的病理原因以及是伤害性或神经源性疼痛。 年龄 40岁,阿片类药物,NSAIDs和弱阿片药无效或理疗等综合 治疗方法失败需用强阿片药治疗。 用药前应对病人进行生理和心理状况 的评估。 病人必须签署知情同意书。,阿片类药物,芬太尼 芬太尼是合成的阿片药，止痛强度为吗啡的70 100倍。分子量低（334），脂溶性高（脂水分布系数814），具水溶性，无皮肤刺激和皮肤代谢，经皮吸收完全。,阿片类药物, 血浆蛋白结合率高（84%，吗啡为40%），组织分布容积大（200L），是造成血药浓度在一帖剂量后可维持72h稳态的原因。 易透过血脑屏障，无胃肠道和肝脏首过作用，因而止痛作用强，胃肠道副作用低。,阿片类药物, 代谢产物无药理活性，可用于肝、肾 功能障碍病人。 极少产生组胺释放，其引起心动过缓 发生率低，不具临床意义。,阿片类药物,多瑞吉是经皮的芬太尼给药系统，是慢性中到重度疼痛较理想的选择。 理想的阿片类药物评价标准： - 受体高选择性，强效镇痛作用 - 起效快 - 易维持稳态的血药浓度 - 代谢产物无毒性 - 生物利用度高，副作用小 - 无创给药，病人依从性高,阿片类药物,一组随意、多中心、多国、开放交叉试验（212例慢性非癌痛）表明： 138例（65.1%）认为多瑞吉更好（35%认为 止痛更强，便秘发生仅28%，生活质量高）。 59例（27.8%）认为控释吗啡好（28%认为 止痛更强，便秘发生率为49%）。 15例（7.1%）认为止痛无差别。35 centers in Belgium , Canada , Denmark , Finland , UK , Norway and South Africa.,阿片类药物,另一组多国、多中心、前瞻性开放试验评估多瑞吉治疗慢性非癌痛一年的有效性和安全性。 评价疼痛缓解率，病人满意率和情愿程度， 生活质量等。532例完成301例（57%）。 平均TDF从48增至90g/h ，增量主要发生 在第一个月滴定剂量时，维持过程中很少 发生药物耐受。67%的病人疼痛控制非常 好、好或中度控制。,阿片类药物, 与以前治疗比，86%患者情愿用TDF， 停药过程，撤药综合征3%，无精神依 赖发生，用药过程中爆发痛发生率低。 副作用为：恶心11%，便秘19%，困倦 18%，其它还包括出汗、呕吐、呼吸 抑制和尿潴留。10 centers in UK , France , Germany , Netherlands , South Africa , Austria , Belgium , Canada , Finland and Janssen Research Foundation .,阿片类药物, 主要副作用的治疗 - 恶心、呕吐：胃复安 10mg ，34/d , 氟哌啶 2.55mg/d, 恩丹烯酮 8mg , 23/d, 格拉斯琼 3mg/d , 地塞米松 510 mg , 12/d ,氯丙嗪 510 mg /次。 - 呼吸抑制：强刺激和疼痛是呼吸抑制的兴奋剂。严重者纳洛酮 0.10.2 mg/ 次，如无效，应倍增剂量直至2.0 mg。46h应重复用药。 - 认知功能障碍和困倦：排除脑疾病，咖啡因，右旋苯丙胺，哌醋甲酯等中枢兴奋剂。 - 便秘：增加纤维素等促进肠蠕动的食物，番泻叶、果导、硫酸镁、甘露醇等致泻药，口服纳洛酮或去甲纳曲酮。,阿片类药物, 主要副作用的对策便秘的对策吗啡副作用发生率最高的是便秘。并非到了便秘后才使用大量泻药，而是定期服用泻药来防止便秘的发生。泻药的服用剂量是因人而异的，通常根据正常的通便状态来调节用药剂量。同时，患者应当大量饮水、多吃蔬菜、水果等纤维多的食物。恶心、呕吐对策恶心、呕吐常见于吗啡的给药初期，通常持续12周。由于进食也会引起恶心，要注意不要将饮食时间和吗啡达到最大血药浓度的时间重叠。注意减少每次进食量，饭后12小时内保持安静，等到胃排空后再进行运动。饭后可以看看电视读读报纸来转移注意力。,阿片类药物,完善的治疗疼痛是尊重病人人格和权利的体现，取决于： 科学的阿片药管理政策以保证医疗和科研对阿片药 的需求。 教育是揭开阿片药神秘面纱的必要手段，教育应面 向社会，其对象包括医生、保健工作者、病人、家属。 爱心是取得良好疗效的保证，给病人心理、精神和 经 济的支持就是给他晴朗的天空。,阿片类药物,癌症疼痛的三阶梯治疗,按阶梯用药 （by the ladder）,口服给药 （by the oral）,按时给药（by the clock）,个体化给药（for the individual）,WHO 三阶梯癌症治疗原则,“按阶梯” 用药,指止痛药物的选用应根据疼痛程度由轻到重，按顺序选择不同强度的止痛药，由弱到强或由 一级到三级阶梯，即根据轻度、中度、重度疼痛分别选用由非阿片类止痛药物(如阿斯匹林) 、弱阿片类药物(如可待因)到强阿片类药物(如吗啡)。,非阿片类（非甾体抗炎药为代表）,弱阿片类（可待因为代表）,强阿片类（吗啡为代表）,按药物的有效作用时间，不间断地定时给药，维持恒定有效