浅析药物基因组学对临床个体化用药的指导作用

精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创1/8浅析药物基因组学对临床个体化用药的指导作用摘要目的介绍药物基因组学对临床个体化用药的指导作用。方法阅读并分析近年国内公开发表的有关药物基因组学的相关文章，对药物基因组学在指导临床个体化用药方面的作用加以归纳、总结。结果及讨论药物基因组学经过十几年的发展，在药物代谢、转运和药理作用的基因多态性研究方面有很大的进展，有些药物有重大突破，如预防氨基糖苷类的耳聋问题，但更多的药物研究还都处在起步阶段，有待于更深入的研究。随着药物基因组学研究方法及新技术的不断完善，以及个体化用药基因芯片的研发，不久的将来就可以实现治疗学上按基因选药的个体化用药医疗模式。关键词药物基因组学个体化用药遗传多态性疗效毒副作用早在20世纪50年代我们就知道遗传因素对药物反应的影响，典型的例子是蚕豆病，该病因遗传缺陷导致葡萄糖6磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏，或活性低下，引起一系列生化代谢异常，一般情况下患者无症状，但在吃蚕豆或使用抗疟药伯氨喹啉类及其他具有强氧化作用的药物后就会出现急性溶血反应；再有就是异烟肼的乙酰化作用，因个体乙酰化速度不同，导致不同个体使用同等剂量异烟肼时出现精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创2/8疗效差异，甚或发生毒副反应的现象。20世纪90年代，药物基因组学的出现使我们对不同个体用药后的药物反应差异有了更深入了解，对很多以前难以解释的药物反应现象有了合理的解释，对指导临床合理用药也有了更加科学的依据。1药物基因组学的概念药物基因组学是基因功能学与分子药理学的有机结合，是研究基因序列变异及其药物不同反应的科学，以药物效应及安全性为目标，运用已知的基因理论研究各种基因突变与药效及安全性的关系，药物基因组学强调个体化；通过它可为患者或者特定人群寻找合适的药物及恰当的剂量，改善病人的治疗效果。2药物基因组学的临床意义药物基因组学的研究涉及储多药物，本文仅以以下两类药物的基因组学研究成果来表述基因组学对指导临床用药的意义。氨基糖苷类药物与耳聋氨基糖苷类抗生素自1945年问世以来，因其杀菌作用强、抗菌谱较宽且价格低廉而在临床上广为应用，但其致耳聋的毒性反应也一直困扰着全世界的医生。我国有听力残疾2000万人，其中6080为氨基糖苷类药物中毒所致。氨基糖苷类抗生素致聋可分为两类，一类因接受了毒性剂精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创3/8量而致聋；另一类则与遗传因素相关。国内外学者均证实线粒体基因第1555位点AG的均值性点突变和氨基糖苷类诱导的耳聋关系非常密切。1即带有线粒体A1555G点突变基因，哪怕是仅接受常规剂量或仅一次接触氨基糖苷类即可致不可逆的听力损失。这类耳聋占全部氨基糖苷类抗生素致聋患者的30左右。目前，我国已绘制出不同于西方国家的耳聋基因突变谱，也已开发出针对中国人的耳聋基因芯片检测体系。如能在新生儿出生时或出生后3天内采集脐带血或足跟血筛查聋病易感基因，2使易感基因携带者终生避免使用氨基糖苷类药物，则可避免“一针致聋”的悲剧。抗高血压药物的选择与剂量原发性高血压的发生与环境因素（生活习惯、烟酒嗜好等）和遗传因素关系密切。目前，临床常用的抗高血压药可分为五类利尿药、受体阻断药、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断药和钙通道阻滞药，大多数情况下医生制定治疗方案主要根据病人的年龄、体重、高血压程度、有无并发症等，凭经验、试验性地选择药物和药物剂量，较少考虑遗传因素，很多高血压病人虽已用药，但并未能取得满意疗效。药物基因组学的研究发现抗高血压药物的疗效与药物遗传多态性有密切关系，如能在用精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创4/8药前测定病人的基因类型，有目的地选择药物和药物剂量，既可使疾病得到及时有效的治疗、减少不良反应的发生，也能减少医疗费用的支出。受体阻断药受体阻断药通过降低交感神经功能产生降压作用。影响大部分受体阻断药代谢的酶是细胞色素P450酶CYP系中的CYP2D6，该酶具有遗传多态性，其基因变异可高度影响CYP2D6的活性。3CYP2D6可分为弱代谢型PM、中间代谢型IM、强代谢型EM和超强代谢型UEM4种表型。PM的发生是由于CYP2D6基因突变造成酶活性的缺陷，此型患者代谢药物的能力下降，可导致血药浓度过高,易诱发严重的不良反应如支气管哮喘、心血管疾病，甚至死亡，对此基因型病人，临床用药应减少药量。IM型者属于强代谢者中较弱的一部分，因基因突变导致酶活性略微降低，此类病人用药也应适当减少剂量。EM是正常人群的代谢表型，故临床上使用常规治疗剂量有效。UEM则是由于出现CYP2D6的多基因拷贝，使酶蛋白高度表达，导致酶活性的显著增高，此基因型代谢药物能力强，从而使血药浓度降低而达不到治疗效果，故应适当增加药量，4或改用其他药物。药效学机制对受体阻断药反应的影响较药动学机制更为重要。体内受体的数量和受体对药物敏感性的变化是造成个体对受体阻断药反应差异的主要原因之一。5目精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创5/8前已知1受体存在两种突变,一种位于受体蛋白N端49位，由甘氨酸取代丝氨酸SER49GLY，另一种位于C端389位，由甘氨酸取代精氨酸ARG389GLY。研究表明突变型纯合子GLY49及GLY389对受体阻断药反应都不及野生型。4也就是说，由于基因突变，导致患者对受体阻断药的敏感性下降；另一方面，遗传背景不同的种族对受体阻断药或激动药的敏感性也存在着差异，5这些差异都影响到受体阻断药临床应用时的剂量选择。噻嗪类利尿药噻嗪类利尿药是最常用的基础降压药物，其降压原理是促进钠水排出，减少有效血容量，并扩张外周血管使血压下降。与噻嗪类利尿药降压作用个体差异相关的基因有内收蛋白（ADDUCIN）、血管紧张素转换酶（ACE）的基因、G蛋白基因、编码WNK酶的基因，此外,NO酶、E298D突变也与噻嗪类利尿药的降压效果有关。4目前发现ADDUCIN具功能意义的突变为G460T,大量的研究表明,含至少1个460T突变基因的患者使用利尿药的近期效应是血压包括平均动脉压下降幅度更大,而远期效应则表现为相对其他降压药物而言更明显的降低心肌梗死和中风的发生率。4国内有学者6报道ACE基因I/D多态性和氢氯噻嗪的降压作用密切相关，但目前研究结果还不太一致。有报道说对同时携带ACE的I型等位基因精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创6/8及ADDUCIN的TRP460等位基因的患者氢氯噻嗪的疗效最好，而携带ACE的D/D等位基因及ADDUCIN的GLY/TRP等位基因的患者用氢氯噻嗪治疗后血压下降最少，7所以临床用药时如能联合分析ACE和ADDUCIN两方面的基因多态性，则有助于预测利尿剂的疗效。血管紧张素转换酶抑制剂ACEIACEI的降压作用主要通过抑制周围和组织中的ACE，使血管紧张素II生成减少，同时抑制缓激肽酶使缓激肽降解减少，而达到降压目的。ACEI与基因多态性关系的研究主要集中在RAAS，多态位点包括ACE基因I/D、AGT基因M235T和血管紧张素III型受体（AT1R）基因A1166C。8其中研究最广泛的是ACE基因I/D多态性，用卡托普利、依那普利、赖诺普利和培垛普利研究ACEI抗高血压的疗效，研究结果并不一致，说明原发性高血压患者对ACEI类药物反应的差异部分由遗传因素决定。有人发现AT1基因多态性A1166C与ACEI类药物的降压疗效相关，且此相关性在老年患者和超体重患者中尤为明显。7血管紧张素受体阻滞药沙坦类降压药主要通过阻滞血管紧张素受体，降低外周血管阻力，产生降压作用。沙坦类药物在体内主要依靠CYP2C9代谢,该基因突变使酶活性明显下降，毒性增加,疗效降低。另外,CYP11B2的多态性被证实与血管紧张素受体阻滞药的降压效果相关，该精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创7/8基因突变引起机体对血管紧张素受体阻滞药敏感性增加,表现为收缩压下降较无突变型明显。4钙通道阻滞药CCI钙通道阻滞药是近30年来广泛应用于临床的一类治疗心血管疾病的药物,通过阻滞钙离子L通道,抑制血管平滑肌及心肌钙离子内流,从而使血管平滑肌松弛心肌收缩力降低,使血压下降。钙通道阻滞药在体内的代谢主要依靠CYP3A,该基因突变可引起CYP3A酶活性下降，可导致体内血药浓度增加,药物的毒性也相应增加,故应适当减少药物的用量。43展望药物基因组学经过十几年的发展，在药物代谢、转运和药理作用的基因多态性的研究有很大的进展。在有些药物上有重大突破，如氨基糖苷类的耳聋问题，但更多的药物研究还都处在起步阶段，有待于更加深入的研究。相信随着病理、药理机制研究的深入、药物基因组学研究方法及新技术的不断的完善，以及个体化用药基因芯片的研发，不久的将来，很多药物都可以实现以基因为导向、“量体裁衣”式的个体化用药治疗模式，使临床用药更具针对性、高效性和安全性，实现治疗学上按基因选药的个体化用药的飞跃。参考文献精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创8/81戴朴聋病的临床基因诊断OLHTTP/CONTENT/200700003713/02/2王秋菊新生儿听力筛查期待基因检测加盟N健康报，200908073樊晓寒，惠汝太受体阻滞剂药物基因组学研究进展J中华心血管病杂志，200634（10）9479504唐强，刘海玲，刘昭前抗高血压药物的基