恶唑烷酮类抗菌药的临床使用

噁唑烷酮类抗菌药的临床使用2一、噁唑烷酮类抗菌药（OXAZOLIDINONE）全新的化学结构噁唑烷酮类抗菌药物是继磺胺类和喹诺酮类之后，新上市的一种结构全新的化学合成抗菌药物，有独特的作用机理和良好的抗菌活性，其抗菌谱覆盖了革兰阳性球菌，被认为是解决革兰阳性菌多药耐药的新方向和新希望。3二、利奈唑胺的化学结构噁唑烷酮5次甲基乙酰胺3氟苯4吗啉4全面覆盖革兰阳性菌金葡菌/肠球菌/链球菌1体外研究和临床应用结果均已证实，利奈唑胺对下列绝大多数致病菌显示出抗菌活性下列菌株MIC90至少低于或等于利奈唑胺的敏感范围屎肠球菌（仅指VRE菌株）粪肠球菌（包括VRE菌株）金黄色葡萄球菌（包括MRSA）屎肠球菌（万古霉素敏感菌株）无乳链球菌表皮葡萄球菌（MRSA）肺炎链球菌（包括多重耐药菌株MDRSP）嗜血葡萄球菌化脓性链球菌草绿色链球菌多重耐药肺炎链球菌（MDRSP）对下列2种或更多种抗生素耐药的菌株，包括青霉素、第二代头孢菌素、大环内酯类、四环素和SMZ/TMP。1斯沃说明书。叶酸代谢甲氧苄氨嘧啶磺胺药物细胞壁50S核糖体抑制剂大环内酯类林可霉素链阳性菌素类THFADHFA细胞壁合成糖肽类内酰胺类磷霉素类喹诺酮类DNA拓扑异构酶/促旋酶对氨基苯甲酸30S核糖体抑制剂四环族类包括替加环素氨基糖苷类DNARIBOSOMES核糖体细胞膜NEUSCIENCE19922571064三、利奈唑胺的作用机制与敏感细菌50S核糖体亚单位结合，阻碍细菌的蛋白质合成利奈唑胺6利奈唑胺的作用机理肽类产物起始因子MRNA30S1241789975351559522434355020406080100斯沃万古霉素PNSPNSP30）儿童患者1按MG/KG计算给药剂量，除新生儿清除率较快外，其药代动力学特点相似12岁患儿给药剂量应为10MG/KG，Q8H血液透析将清除给药剂量的30药物，血透结束后给药轻中度肝功能受损；严重肝功能受损尚未研究特殊人群药代动力学特点1斯沃利奈唑胺产品特性概述。NEWYORK,NYPFIZERINCAUGUST20052MEAGHERAK,ETALANTIMICROBAGENTSCHEMOTHER2003475485332万古霉素替考拉宁快速静脉滴注或推注将致不良反应快速给药还可导致面部和上半身发麻及潮红（红人综合征）具有潜在肾脏毒性和耳毒性其它不良反应还包括一过性中性粒细胞减少症和/或血小板减少症等合用耳毒性药物患者中，耳毒性是个问题已有血小板减少报道其它不良反应还包括皮疹、发热和恶心等万古霉素和替考拉宁的安全性33万古霉素替考拉宁动物研究具肾损害具肾毒性，有剂量依赖性临床研究临床报导了肾毒性、肾功能损害、间质性肾炎等肾脏变化症状蛋白尿、血尿以及血尿素氮和肌酐增高发生率与年龄有关，随年龄增大，发生率增高1998年ELTING报导726例癌症患者应用本品后17（127例）产生肾毒性其发病也可在停药一月后发生BABALANDPASKO1988年也报导了临床应用出现肾毒性的病例由于替考拉宁长半衰期，易于造成药物蓄积，故其潜在肾脏损害不易察觉万古霉素与替考拉宁肾毒性34良好的安全性肝代谢5070，吗啉环开环氧化；不通过P450酶代谢，且对P450酶无诱导性，也不抑制其活性，因此潜在药物相互作用发生率低双通道清除，包括非肾清除与肾清除，肾清除占所给剂量8085（其中30为原型药物，其余为各种代谢物，而代谢物为非活性物），粪便排出所给剂量712（主要为代谢物），提高了临床应用的安全性老年患者药代力无明显变化，故老年患者应用无需调整剂量35治疗MRSA患者住院时间LIZ,ETALPHARMACOTHERAPY20012126374ITT意向性分析CE临床可评估疗效14149815161416048121620ITTCEITTCE住院时间天斯沃万古霉素所有患者复杂性皮肤/皮肤软组织感染患者P019P008P0052P00025240/220124/130122/10870/7436697168707496959695104024681012ITTMITTCEMEMRSA平均初始住院时间天斯沃万古霉素ITANIKM,ETALINTJANTIMICROBAGENTS2005264428PMIC4050，即血药浓度达到或超过MIC的时间达到两次给药间期的4050，细菌清除率可达85以上。抗菌药物PK/PD的分类与给药方案40抗菌药的药效动力学分类药效动力学分类（主要药效学参数）代表性类别代表性品种浓度依赖性（CMAX/MIC,AUC24/MIC氨基糖苷类喹诺酮类硝基咪唑类奈替米星环丙沙星甲硝唑41抗菌药的药效动力学分类药效动力学分类主要药效学参数代表性类别代表性品种时间依赖性（TMIC）内酰胺类大环内酯类林可酰胺类磺胺/甲氧苄啶恶唑烷酮青霉素、头孢菌素等红霉素克林霉素SMZ/TMP利奈唑胺时间依赖性（AUC24/MIC）酮内酯类链阳菌素类糖肽类四环素类阿奇霉素泰利霉素奎奴普丁/达福普丁万古霉素多西环素42抗菌药浓度大于MIC的时间MIC时间TMIC是血药浓度维持在MIC以上的时间利奈唑胺属于时间依赖性43体外抗菌谱病原菌MIC90（G/ML）MIC范围（G/ML）敏感率（）金黄色葡萄球菌201241000凝固酶阴性葡萄球菌102521000肠球菌20521000肺炎链球菌101221000溶血性链球菌102521000草绿色链球菌101221000体外抗菌活性与临床疗效之间无必然联系MIC最低抑菌浓度44口服利奈唑胺的TMIC0481216200051246812给药后时间（小时）利奈唑胺口服600MGQ12H金黄色葡萄球菌MIC90肺炎链球菌MIC90平均浓度UG/ML口服利奈唑胺600MG的药物浓度曲线45抗菌药物不同临床疗效的原因抗菌药物最终是通过有效的和持续的感染组织药物浓度而达到临床疗效。46杀菌剂和抑菌剂抗生素抗菌活性的分类如果MBC接近MIC，则认为该种抗生素为杀菌剂如果MBC大于MIC，则认为该种抗生素为抑菌剂47菌种类型与抗生素活性利奈唑胺（斯沃），通常认为它是抑菌剂，但对大多数链球菌却是杀菌剂氯霉素和红霉素，通常也被认为是抑菌剂，对于肺炎链球菌来说则起杀菌作用作为杀菌剂的青霉素、万古霉素以及氟喹诺酮类，对于肠球菌也只是抑菌剂48体外抗菌谱病原菌MIC90G/MLMIC范围G/ML敏感率金黄色葡萄球菌201241000凝固酶阴性葡萄球菌102521000肠球菌20521000肺炎链球菌101221000溶血性链球菌102521000草绿色链球菌101221000体外抗菌活性与临床疗效之间无必然联系MIC最低抑菌浓度49致病菌万古霉素替考拉宁PSSPPRSPMSSAMRSA/MSSEMRSE屎肠球菌（VSE）屎肠球菌（VRE）N/A（VANA）N/A粪肠球菌（VSE）粪肠球菌（VRE）N/AN/A目前已发现万古霉素和替考拉宁与其它药物存在交叉耐药万古霉素与替考拉宁抗菌谱特点50PD在临床疗效的体现利奈唑胺用肉汤或琼脂稀释法和纸片扩散法的敏感性标准已经确定，其稀释法的临界浓度标准肠球菌、肺炎链球菌和其它链球菌为2UG/ML，葡萄球菌为4UG/ML静脉内输入600MG/12H利奈唑胺后血浆浓度平均峰值（标准差）和谷值分别是151（125）MG/ML和368（1236）MG/ML，而肺组织中浓度是血浆浓度的24倍51利奈唑胺药效学优越性具杀菌和抑菌双重特性，取决于感染病原体与应用条件对链球菌具杀菌效应独特作用机制，与其它类别抗菌药物不具有交叉耐药性与糖肽类药物不同，本品不具有肾毒性本品可应用于序贯治疗52用法和用量1适应证剂量/给药途径患儿成人和青少年（新生儿11岁）（12岁）推荐疗程（天）耐万古霉素屎肠球菌感染（包括并发的菌血症）10MG/KG，IV或PO，Q8H600MG，IV或PO，Q12H1428院内感染的肺炎（HAP）10MG/KG，IV或PO，Q8