【优秀硕博论文】无配体cu催化选择性c-n偶联合成n-邻卤芳基氨基酸酰胺

硕士学位论文无配体CU催化选择性CN偶联合成N邻卤芳基氨基酸酰胺摘要N芳基氨基酸酰胺，包括N2卤代芳基氨基酸，是许多生物活性化合物的核心结构，例如，洛韦胺等抗HIV活性化合物、抗癌药物的先导化合物。许多方法用来合成消旋的N2卤代芳基氨基酸酰胺和N芳基氨基酸酰胺。例如，采用2杂氮二烯与亚硝基苯通过亲电加成反应得到的产物可以转变为外消旋的N芳基氨基酸酰胺，或者使用钌催化氨基化羟基酰胺。像大多数手性药物一样，N2卤代芳基氨基酸酰胺和N芳基氨基酸酰胺的手性对于药物的生物活性具有重要影响。优映体的生物活性要比外消旋体更高。要得到单一对映体手性化合物，可以拆分消旋体。但是，手性拆分理论上最高只能回收50的手性化合物，同时要消耗等量的手性拆分剂，不符合原子经济性和绿色化学的要求。因此，一步直接合成具有手性N2卤代芳基氨基酸酰胺和N芳基氨基酸酰胺具有重要意义。一些高度活化的芳香烃，例如硝基或者氰基氟苯，可以和手性氨基酸酰胺直接进行SNAR取代合成手性N2卤代芳基氨基酸酰胺。对于非活化的芳香烃，有一篇文献报道采用结构复杂的、光学纯的锆氮丙啶络合物作为手性试剂来合成手性SN苯基苯甘氨酰胺，但是产率低于50，消旋化明显。而且反应条件苛刻、操作复杂。因此，没有实际应用价值。尽管酰胺、胺、氨基酸及其衍生物的铜和钯催化的偶联反应广泛研究，本课题组最近也发现氨基酸酰胺的酰胺基的选择性CN偶联，但是，氨基酸酰胺的氨基的选择性CN偶联尚未解决。本论文主要研究在无配体条件下，CUI催化邻二卤代物与氨基酸酰胺进行CN偶联反应合成N2卤芳基氨基酸酰胺。本论文研究内容主要包含三个部分首先，选择邻溴碘苯和L丙氨酰胺盐酸盐为底物，进行反应条件的优化，对该反应体系中催化剂、反应温度、加入碱的类型、溶剂的类型、反应时间以及配体的作用进行了考察。最终确定最优反应条件为催化剂为CUI，反应温度为90，加入的碱为K2CO3，反应时间为48H，溶剂为DMF，无配体，反应在氩气保护下密闭试管中进行。其次，在最优反应条件确定后，分别考察了邻溴碘苯和L缬氨酰胺盐酸盐、L亮氨酰胺盐酸盐、L甘氨酰胺盐酸盐、L苯甘氨酰胺盐酸盐、L苯丙氨酰胺盐酸盐、L苏氨酰胺盐酸盐以及2氨基丁酰胺的反应情况。其中除了L甘氨酰胺盐酸盐产率较低外，其他产物都具有良好的产率。对L丙氨酰胺和邻溴碘苯的反应产物用手性HPLC检测，结果显示，原料的手性在产物中得到良好保持。最后，我们选用1溴2碘4甲基苯、1氯2溴4甲氧基苯、1氯2碘4硝基苯、1氯2碘4三氟甲基苯、1氯2溴4硝基苯、1,2,4,5四溴苯、2溴3,5二氯嘧啶与四种氨基酸酰胺盐酸盐反应。反应结果显示，卤素原子I活性最高，BR其次，CL最差；当取代基上含有供电子基团时，反应产率较高；当取代基为吸电子基团时，产率随之下降；大部分的底物都获得比较高的产率。总之，本文研究发现一种无配体铜催化合成N2卤芳基氨基酸酰胺化合物的有效、廉价合成方法。关键词CN偶联CU催化无配体N邻卤芳基氨基酸酰胺氨基酸酰胺邻二卤代芳烃LIGANDFREECUCATALYZEDSELECTIVECNCOUPLINGTOSYNTHESIZENORTHOHALOARYLAMINOACIDAMIDESINTRODUCTIONOFTHEAUTHORWANGYAN,MALE,WASBORNINSEPTEMBER,1988,WHOSETUTORWASPROFESSORZENGQINGLEHEGRADUATEDFROMCHENGDUUNIVERSITYOFTECHNOLOGYINAPPLIEDCHEMISTRYMAJORANDWASGRANTEDTHEMASTERDEGREEOFSCIENCEINJUNE,2013ABSTRACTNARYLAMINOACIDAMIDESINCLUDINGN2HALOARYLAMINOACIDSARETHECORESTRUCTURESOFANUMBEROFBIOACTIVECOMPOUNDS,FOREXAMPLE,LOVIRIDEANDOTHERANTIHIVCOMPOUNDS,LEADCOMPOUNDSFORANTICANCERDRUGSORPHARMACEUTICALAGENTSANUMBEROFMETHODSWEREDEVELOPEDFORSYNTHESISOFRACEMICN2HALOARYLANDNARYLAMINOACIDAMIDESFOREXAMPLE,GHOSEZDISCLOSEDELECTROPHILICAMINATIONOF2AZADIENESWITHARYLNITROSOTOGIVEADDUCTS,WHICHMAYBETRANSFORMEDINTORACEMICNARYLAMINOACIDAMIDESRECENTLYBELLERDEVELOPEDARUTHENIUMCATALYZEDAMINATIONOFHYDROXYAMIDESLIKEMOSTCHIRALBIOACTIVECOMPOUNDS,CHIRALITYOFN2HALOARYLANDNARYLAMINOACIDAMIDESHASANIMPORTANTINFLUENCEONTHEBIOACTIVITYOFTHESEDRUGSTHEEUTOMERGENERALLYHASMUCHHIGHERBIOACTIVITYTHANTHECORRESPONDINGRACEMICONE,RACEMICN2HALOARYLANDNARYLAMINOACIDAMIDESMAYBERESOLVEDBYCHIRALHPLCUSINGACERTAINCHIRALSTATIONARYPHASERACEMICSYNTHETICMETHODATMOSTGIVES50YIELDOFTHEDESIREDPRODUCT,SOITCONTRADICTSTHERULEOFATOMECONOMYANDGREENCHEMISTRYTHUSDEVELOPINGONESTEPSYNTHEOFENANTIOMERRICHN2HALOARYLANDNARYLAMINOACIDAMIDESISOFIMPORTANCESOMEACTIVATEDHALOARENESSUCHASSOMEFLUOROARENESWITHNITROORCYANOGROUPSMAYDIRECTLYREACTWITHALIPHATICAMINOGROUPOFCHIRALAMINOACIDAMIDESTOPRODUCECHIRALN2HALOARYLAMINOACIDAMIDESFORNONACTIVATEDHALOARENES,ITISREPORTEDTHATACHIRALREAGENTSYNTHETICPROCEDUREBYADDITIONOFTHEISOCYANATEME3SINCOTOOPTICALLYPURECOMPLICATEDZIRCONAAZIRIDINEEPIMERSASCHIRALREAGENTS,WHICHAFTERPROTONOLYSISGAVESNPHENYLPHENYLGLYCINAMIDEWITHLESS50YIELDHOWEVER,THISMETHODHASSHORTCOMINGSSUCHASLOWYIELD,DIFFICULTYINPREPARATIONOFCHIRALZIRCONAAZIRIDINEEPIMERS,HARSHREACTIONCONDITIONANDCOMPLEXOPERATIONPROCEDURES,THUSTHISPROTOCOLISIMPRACTICALALTHOUGHCOPPERANDPALLADIUMCATALYZEDCNCOUPLINGOFAMIDESANDAMINOACIDSANDTHEIRDERIVATIVESAREEXTENSIVELYSTUDIED,SELECTIVECNCOUPLINGOFPRIMARYAMINOGROUPOFAMINOACIDAMIDESWITHPRIMARYAMIDEGROUPISSTILLUNRESOLVEDINTHISPAPER,THEMAINRESEARCHISSYNTHESISOFN2HALIDEARYLAMINOACIDAMIDEWITHARYLORTHODIHALIDESANDAMINOACIDAMIDEBYCUICATALYTICWITHOUTLIGANDJOINTHISPAPERISDIVIDEDINTOTHREEPARTSFIRST,1BROMO2IODOBENZENEANDLALANINAMIDEHYDROCHLORIDEWASUSEDASTHEMODELSUBSTRATEFORTHEOPTIMIZATIONOFREACTIONCONDITIONSTHECATALYSTS,REACTIONTEMPERATURES,BASETYPES,SOLVENTS,REACTIONTIMEANDLIGANDSWEREINVESTIGATEDULTIMATELYTHEOPTIMALREACTIONCONDITIONSWEREOBTAINED,THATIS,INTHEPRESENCEOFCUIANDK2CO3,1BROMO2IODOBENZENEANDLALANINAMIDEINDMFWEREPERFORMEDUNDERARGONAT90OCFOR48HOURSSECONDLY,AFTERTHEOPTIMALREACTIONCONDITIONSATHAND,WEINVESTIGATEDTHEREACTIONSOF1BROMO2IODOBENZENEWITHLVALINAMIDEHYDROCHLORIDE,LLEUCINAMIDEHYDROCHLORIDE,GLYCINAMIDEHYDROCHLORIDE,LPHENYLGLYCINAMIDEHYDROCHLORIDE,LPHENYLALANINAMIDEHYDROCHLORIDE,LTHREOLINAMIDEHYDROCHLORIDE,2AMINOBUTYRAMIDERESPECTIVELYEXCEPTLTHREOLINAMIDEHYDROCHLORIDE,OTHERAMINOACIDAMIDESGAVEGOODYIELDSANDHIGHOPTICALACTIVITYFINALLY,WEEVALUATEDTHEREACTIONSOF1BROMO2IODO4METHYLBENZENE,1CHLORO2BROMO4METHOXYBENZENE,1CHLORO2IODO4NITROBENZENE,1CHLORO2IODO4TRIFLUOROMETHYLBENZENE,1CHLORO2BROMO4NITROBENZENE,1,2,4,5BROMOPHENYL,2BROMO3,5DICHLOROPYRIMIDINEANDFOURAMINOACIDAMIDESTHERESULTSDEMONSTRATESTHATACTIVITYOFHALOGENATOMIHASHIGHEST,BRSECOND,CLTHEPOORESTARYLORTHODIHALIDESCONTAININGELECTRONDONATINGGROUPAFFORDSHIGHERYIELD,WHILESUBSTRATESWITHELECTRONWITHDRAWINGGROUPSGAVELOWERYIELDSGENERALLY,MOSTOFTHESUBSTRATESHADGOODRESULTSINAWORD,WEDEVELOPEDANEFFICIENT,COSTSAVINGPROTOCOLOFLIGANDFREECOPPERCATALYZEDSYNTHESISOFN2HALOARYLAMINOACIDAMIDESKEYWORDSCNCROSSCOUPLINGCUCATALYSISLIGANDFREENORTHOHALOARYLAMINOACIDAMIDESAMINOACIDAMIDESODIHALOARENES目录目录I第一章引言111CU催化CN偶联的历史背景112CU催化CN偶联反应的研究进展2121氨基酸和胺类化合物作为亲核试剂的CN偶联2122酰胺作为亲核试剂的CN偶联5123硼酸类化合物作为亲电试剂的CN偶联反应813N芳基氨基酸酰胺化合物的合成及其应用11131N芳基氨基酸酰胺化合物的合成11132N芳基氨基酸酰胺化合物的应用1414CU催化的CN偶联反应机理的研究1615选题与主要研究内容19151反应体系的选择20152选题的依据和创新性20第二章实验部分2221仪器与试剂22211仪器22212试剂2222原始实验设计2423反应条件优化25231不同催化剂、碱对该偶联反应的影响25232溶剂、反应时间和反应温度对反应的影响26233加入配体对反应的影响2724优化反应条件下邻溴碘苯与各类氨基酸酰胺化合物的反应27241S22溴苯基丙酰胺的合成28242R22溴苯基丙酰胺的合成28243S22溴苯胺3甲基丁酰胺的合成29244S22溴苯胺4甲基戊酰胺的合成3024522溴苯胺丁酰胺的合成31246S22溴苯胺2苯基乙酰胺的合成31247S22溴苯胺3苯基丙酰胺的合成3224822溴苯胺乙酰胺的合成33249S22溴苯胺3羟基丁酰胺的合成3325优化反应条件邻二卤代物与氨基酸酰胺的反应34251S22氯苯基丙酰胺的合成34252S22氯苯基丙酰胺的合成35253S22溴5甲基苯胺丙酰胺36254S22溴5甲基苯胺3苯基丙酰胺的合成36255S22溴5甲基苯胺4甲基戊酰胺的合成37256S22氯5甲氧基苯胺3苯基丙酰胺的合成38257S22氯5硝基苯胺4甲基戊酰胺的合成39258S22氯5三氟甲基苯胺3甲基丁酰胺的合成39259S22氯5三氟甲基苯胺3甲基丁酰胺的合成402510S3苯基22,4,5三溴苯胺丙酰胺的合成412511S23,5二氯吡啶2氨基4甲基戊酰胺的合成422512S23,5二氯吡啶2氨基3甲基丁酰胺的合成422513S23,5二氯吡啶2氨基3甲基丁酰胺的合成4326部分产物表征数据分析44261S22溴苯胺3甲基丁酰胺的氢谱解析44262S22溴5甲基苯胺4甲基戊酰胺的氢谱解析45第三章结果与讨论4631实验条件的优化4632邻溴碘苯与不同氨基酸酰胺盐酸盐结果分析4633邻二卤代物与各类氨基酸酰胺盐酸盐反应结果分析4734反应机理的分析48致谢51参考文献52攻读学位期间取得学术成果57附录58第一章引言有机含氮化合物在药物和生物活性天然产物中普遍存在1。近年来的研究表明，其中含有CN键的芳胺类化合物广泛应用于药物、材料、杀虫剂，电光学器件以及金属催化配体中2。因此，寻找简单温和的反应条件合成CN键化合物显得尤为重要，这一领域也是当前有机化学的研究热点之一。在过去很多年中，JOURDAN3反应、硝化还原法、ULLMANN4合成法以及GOLDBERG5反应是合成此类化合物的重要方法，然而这些合成方法存在反应条件苛刻、需要高温强碱、多步反应、反应底物适用不普遍等问题6。近年来，常常采用过渡金属（例如钯、铜）催化CN偶联合成CARN键化合物。在这些合成方法中，催化剂的选择很重要，合成中选用的催化剂应使反应具有理想的产率、广泛的底物普适性以及化学选择性或者区域选择性7。选用PD催化剂对某些卤代芳烃可以得到较高的选择性和产率，但是由于PD催化剂价格昂贵以及需要同时加入有毒磷配体8，同时使用PD催化反应在发生还原消除时容易发生H消除反应9，限制了PD催化剂在很多领域中的工业应用。针对上述问题，开发高效、廉价、低毒性的催化体系成为这一领域的迫切需求。而CU催化剂因具有廉价易得、反应体系所需条件温和、配体的低毒性成为当前合成CARN键类化合物的重要方法之一。含有CARN键的芳胺类化合物的合成路线如图11XHNRBASECUCATLYSTNRRR图11含有CARN键的芳胺类化合物的合成路线11CU催化CN偶联的历史背景1901年，德国化学家FULLMANN报道了硝基溴苯与过量铜粉在高温下脱卤偶联生成联芳烃的反应。数年后，他又报道了铜诱导的邻氯苯甲酸与溶剂量苯胺偶联生成二芳基胺的反应4（图12），经过一个多世纪的发展，ULLMANN反应的研究范围得到了很大的拓展。1906年，GOLDBER5报道了铜盐催化的卤代芳烃与酰胺类化合物的CN偶联反应（图13）。早期的ULLMANN和GOLDBERG反应需要过量的金属铜和高温等条件，而现代ULLMANN和GOLDBERG反应具有反应条件较温和、使用催化量铜催化剂和对官能团有比较广的耐受性等优点。许多高效ULLMANN反应催化剂体系的建立，极大地强化了有机反应中CC和碳杂键合成的能力，为合成联芳烃、N芳基化胺和二芳基醚等提供了有效的方法，在精细化学品、药物和有机材料分子等合成中得到了广泛的应用10。COHCLNH2NHCOCU图12邻氯苯甲酸与苯胺偶联反应BRNHNCUOO图13卤代物与酰胺类化合物反应12CU催化CN偶联反应的研究进展有机合成化学领域中，卤代芳烃是研究的最多的亲电试剂之一1116。卤代芳烃一直是铜催化的CN偶联领域中热门的亲电试剂之一，许许多多的CN偶联反应都由卤代芳烃作为亲电试剂1719。121氨基酸和胺类化合物作为亲核试剂的CN偶联1998年，马大为研究员首次报道了温和条件下CUI催化的氨基酸与卤代芳烃的CN偶联反应。他们以CUI为催化剂、K2CO3为碱，在N,N二甲基乙酰胺（DMA）于90条件下将氨基酸与卤代芳烃进行CN偶联（图14），得到构型保持、产率良好的N芳基氨基酸。他们发现，不同的氨基酸发生CN偶联反应的结果会有明显的差异疏水基团越小，CN偶联产物的产率就越低。在此基础上，他们从L缬氨酸和邻碘苯甲酸出发合成了一种新的PKC激活剂BENZOLACTAMV820。XCU/K2CO3YROHOH2NHNRCOHYDMAC图14氨基酸与卤代芳烃进行CN偶联此后，马大为课题组21对氨基酸和卤代芳烃的CN偶联做了更多更加详尽的研究，例如紧接着这篇文章之后，他们以铜催化的CN偶联为基础从氨基酸出发与卤代芳烃反应，经历多步反应过程之后合成了BENZOLACTAMV8的各种同系化合物。接下来又继续报道了以氨基酸（或者氨基酸酯）与卤代芳烃的CN偶联为基础的一些生物活性化合物的全合成2228，由此也显示出温和条件下同催化的氨基酸与卤代芳烃的CN偶联的重要性。2005年，马大为使用L脯氨酸作为配体，CUI催化N邻碘芳基的酰胺和胺偶联，合成了1,2二取代苯并咪唑29（图15），此类化合物具有很强的生物活性，不仅可以作为药物的阻聚剂而且可以作为兴奋剂的受体，同时还可以作为具有商业价值药物。INHCOR1R2NH2NNR2R1CUI/K2CO3/LPRO/DMSOXX图151,2二取代苯并咪唑的合成反应2009年，NARENDAR30开发了一种微波辅助的氨基酸与卤代芳烃的CN偶联反应图16，在CUI的催化下氨基酸与卤代芳烃以11的比例在DMF溶剂中反应，最终得到较高产率的光学纯N芳基氨基酸。该体系中由于微波的高温高频，将反应的时间大大缩减到了20分钟以内，而有的氨基酸的反应产率甚至高达90，且反应后能够得到光学纯的CN偶联产物。XCU/K2CO3YROHOH2NHNRCOHYDMF图16微波辅助的氨基酸与卤代芳烃的CN偶联反应SMIL31等用邻硝基氟苯与氨基酸反应得到N2硝基苯基氨基酸，然后将N2硝基苯基氨基酸作为原料，经过多步反应得到如3,4二氢喹唑啉21H酮和哌嗪2,5二酮芳基异羟肟酸之类的HDAC药物去乙酰酶抑制剂（图17）。NHNNHOOHORONHNNHOOHOYR图17去乙酰酶抑制剂LU32等更是报道了水溶剂中CUI催化的氨基酸与卤代芳烃的CN偶联反应，采用溴苯或者碘代芳烃与氨基酸或者氨基醇的反应，除了二羧甲基胺不反应以及极个别的氨基酸的反应产率较低以外，其余的氨基酸与卤代芳烃的反应在反应条件下均能顺利进行且产率较高（图18）。BRCU/K2CO3/H2OROHOH2NHNRCOH图18水溶剂下氨基酸与卤代芳烃的CN偶联反应2011年，马大为33报道了胺类化合物与双取代芳基溴代物发生双氨基化反应得到5,11苯二氮卓类化合物，该反应体系使用CUCL作为催化剂，使用1,10菲罗啉作为配体，大部分底物都取得良好的产率，该反应所得到的的产物在药物合成中具有重要作用（图19）。NHOBRBRRNH2NHNROYCUL/LIGANDK3PO4/DMFZYZ图195,11苯二氮卓类化合物的合成2012年，MICHAEL34等报道了卤代芳烃在液氨中氨基化的反应，在此反应体系下，使用少量的CU盐即可催化得到较高产物的芳胺产物，这对卤代芳烃氨基化在工业中的实现提供了一种好的方法（图110）。XXI,BR,CL1MOLCULIGUIDNH3NH2图110卤代芳烃在液氨中的氨基化反应122酰胺作为亲核试剂的CN偶联酰胺化合物是一类重要的化合物，芳烃取代的酰胺化合物在医药、农药和工业等方面有着重要的应用。例如FK788、CI976、BW447A3536等药物中都有N芳基酰胺的重要结构。GOLDBERG5组最先对铜催化的酰胺与卤代芳烃的CN偶联反应做了研究，但是他们的反应条件较为苛刻。GREINER37于1989年报道了用CUCL为催化剂，以TDA1为配体、K2CO3为碱在对二甲苯中加热回流2227H便可以得到N芳基酰胺，但是不足之处在于产率普遍不高且卤代芳烃的用量过大。BUCHWALD38等开发了一种温和条件下酰胺与卤代苯的CN偶联反应，以0210当量的CUI为催化剂，以1020当量的单取代邻二胺化合物为配体，K3PO4、K2CO3和CS2CO3均可以用作碱以促进偶联反应的进行。在探索过程中，他们发现N,N二甲基乙二胺和反式1,2环己二胺用作配体时反应的进行更加彻底且反应的条件更加温和（图111）。有的反应甚至能够在室温下就进行，且反应产率特别高。XNHR1OR2CUI,LIGANDR2R1OXI,BR,CLNHRRHNRHNNHRLIGAND图111温和条件下酰胺与卤代苯的CN偶联反应HOSSEINZADEH39等采用与BUCHWALD22相同的方法进行酰胺与卤代芳烃的CN偶联反应的研究，他们发现KF/AL2O3为碱、1,10邻二氮菲为配体时，CUI催化剂的催化效果最好。而采用甲苯为反应溶剂的时候，反应的产率异常高，在他们所开发的体系中，各种卤代苯很所涉及到的酰胺化合物都能够在较短的时间内（有的反应甚至在15小时内）就能够得到产率高达99的CN偶联产物。美中不足的是，该反应体系中CUI催化剂的用量高达10，且体系中碱的用量也高达5当量。刘磊40教授于2004年报道了以氨基酸为配体CUI催化的酰胺的CN偶联反应，他们以K3PO4为碱，以氮卓酮为底物和碘苯的CN偶联来探索酰胺与卤代苯的偶联反应的最佳反应条件。研究发现，1,4二氧六环和DMF都是较好的反应溶剂；而CUO、CUSO4也同样能够催化该反应的顺利进行。各种N取代酰胺（包括氮卓酮，吡咯烷酮，苯并丁内酰亚胺和磺酰胺等）都能够以很高的反应产率与碘代芳烃进行反应，而溴苯和氯苯与酰胺的反应仅能够得到很少量的目标产物（图112）。另外，该催化体系的配体氨基酸的用量比较大（高达20）。NHOICONDITONSNO图112氮卓酮与碘苯的CN偶联反应PHILLIPS41等对此方法进行了改善，以CUI为催化剂、N,N二甲基乙二胺为配体（用量10）、CSF为碱（用量225当量）在THF中反应，室温下即可以在段时间内以很高的产率（除去个别反应产率为80以上，其余的产率均大于90，大部分为99）完成偶联反应。BUCHWALD42等对酰肼的CN偶联进行了研究（图113），在CUI、1,10菲啰啉、CS2CO3、DMF体系中，80时酰肼便能够与卤代芳烃发生偶联。虽然产率很比较高，但是只对碘代芳烃底物有效。INHR2OH2CUI,LIGANDNH2R2OHNR1HR2OR1R1图113酰肼的CN偶联反应CHO43等对N,NBOC保护的芳基肼进行了芳基取代反应的研究，他们以BUCHWALD的研究结果为基础，用CUI（5）为催化剂、1,10菲啰啉（10）为配体、CS2CO3为碱催化反应的进行（图114），反应发生CN偶联并发生两个BOC消除得到偶氮产物，产率很高（几乎均为99左右）的偶联产物。R1BOCNHBOCR2IR1NR2CUI/PHENCS2O3/DMF图114N,NBOC保护的芳基肼芳基取代的反应2007年，BUCHWALD44课题组研究了CU催化下开环苯酮类酰胺化作用下生成N2酮芳基氨基化合物（图115），并且在经过碱的作用环化生成喹诺酮类的反应。这此类体系下，包括芳烃、杂芳烃、乙烯基酰胺等化合物反应产率都很高。R2OXH2NR3OR2ONHOR3NHR2R3OR1R1NAOHCUIR1图115CU催化下开环苯酮类酰胺化作用下生成N2酮芳基氨基化合物值得注意的是，2008年BUCHWALD45等报道了CU催化成环反应，在这一反应体系中，DMEDA充当配体，CUI催化完成了两次CN偶联反应，得到最终产物苯并杂环化合物（图116）。XIR2OMSR3R1BOCNH2CUI/DMEDANBOCXR2R3R1图116苯并杂环化合物的合成2012年，本实验室采用CU选择性催化卤代苯与氨基酸酰胺盐酸盐反应46（图117），在这一反应体系中，卤素原子取代酰胺上的氢原子，且卤代物可以与大部分的氨基酰胺盐酸盐反应，其中苯丙氨酰胺盐酸盐的产率最高并且可以达到99EE，随后反应采用苯丙氨酰胺盐酸盐与取代基卤代苯反应，当取代基含有给电子基团时，反应产率下降，当取代基为吸电子基团时，反应产率提高。ONH2RH2NXCUI/K2CO3HNORNH2图117CU选择性催化卤代苯与氨基酸酰胺盐酸盐反应123硼酸类化合物作为亲电试剂的CN偶联反应芳基硼酸是化学研究中较为常用的芳基亲电试剂，芳基硼酸化合物的亲电取代反应一般都能够在较低的温度下（一般低于100）进行而得到预期产物。CHAN47,EVANS48和LAM49最早研究了CUOAC2催化的芳基硼酸等类卤代芳烃与氨基化合物的CN偶联反应。BUCHWALD50在CHAN和LAM的研究基础上，也采用CUOAC2催化剂来催化芳基硼酸与胺化合物的CN偶联反应，他们将2,6二甲基吡啶作为碱在体系中加入肉豆蔻酸作为添加物，发现该体系在室温下就能够发生反应（图118）。BOHHR2NHR3NR2R3R1R1CUOAC2N图118CUOAC2催化芳基硼酸与胺化合物反应但是该体系1催化效果不是很好，除了个别胺化合物的偶联产率能够达到90左右，其余反应的产率仅仅在50及以上；2体系中芳基硼酸的用量需要过量20左右，导致部分芳基硼酸的浪费。CHIANG51将CUOAC2制作成为聚合物负载的铜催化剂，然后将其用于芳基硼酸与胺化合物的偶联反应，在室温下在二氯甲烷中即可以获得预期目标产物。虽然产率不高，但是该体系不仅可以用于脂肪胺、芳香胺以及酰胺与芳基硼酸的偶联，而且还可以用于取代苯酚与芳基硼酸的偶联反应（图119）。RXHXO,NR1BOHHR1XR图119CUOAC2催化芳基硼酸与胺化合物反应SHI52等发现在CUOAC2的催化下，在THF中有氧气存在时三唑化合物可以与芳基硼酸反应在很短时间内即可以完成反应生成预期产物（图120）。NNHR1R2BOHHNNR1R2ARO2CUAC2图120CUOAC2催化芳基硼酸与三唑化合物反应ZHANG53等研究发现，CUTC和CUDPP均能够催化芳基硼酸与N羟基酰胺的CN偶联反应（图121），DMF、THF以及环己烷与THF的混合物既能够作为溶剂成为反应的介质。整个反应体系在60即可进行，芳基硼酸的用量也仅仅为11当量，但同时催化剂的用量也高达1当量。R1NHOOACR2SNBU3R1NHOR2R2BOH2R图121CUTC和CUDPP均能够催化芳基硼酸与N羟基酰胺的CN偶联反应UNO54等曾报道，甲醇中CUOAC2可以催化重氮化合物与芳基硼酸发生CN加成反应，区域选择性良好，在较短的时间内即可以获得高收率的加成产物（有的反应在数十分钟内即可以将重氮化合物完全转化为CN加成产物，产率高达100）。SHIYU55等在微波条件下利用CUOAC2催化剂在15分钟内即可以得到吗啉与芳基硼酸的CN偶联产物（图122）。并发现邻位取代的芳香胺与芳基硼酸的反应以及邻位取代的芳基硼酸与苯胺的反应，反应产率奇低。据推测，应该是邻位取代基的空间位阻效应引起的。NHONORBOH2R图122微波条件下CUOAC2催化吗啉与芳基硼酸的CN偶联综上所述，本文对近些年来铜催化的CN偶联反应的部分进展做了较为简单的报道。由于，有机含氮化合物在医药、农业防虫害以及工业等方面的重要性，CN偶联反应的研究必将为人们生活水平的改善提供很大的方便与帮助。加上，近些年来绿色化学的观念开始慢慢深入人心，CN偶联领域的研究将会引起化学家更加努力的改善实验操作的条件，向着绿色、环保以及原子使用经济等方面发展。这一切要求势必将引起化学界的极大变革，促进化学科学的突飞猛进的发展。铜等非贵金属催化剂催化的温和条件下的CN，必然会得到更多化学工作更广泛的关注与研究。13N芳基氨基酸酰胺化合物的合成及其应用131N芳基氨基酸酰胺化合物的合成N芳基氨基酸酰胺化合物是许多药物的核心结构或者先导化合物，同时手性N芳基氨基酸酰胺化合物具有较高的生物活性，因此合成此类结构的化合物具有重要意义。目前此类结构的合成主要依靠多组分一锅法合成。2003年，XING56等报道了多组分合成3,4二氢3氧2H1,4苯并噁嗪的方法。他们采用2氨基苯酚、芳醛、溴酸类化合物、异氰类化合物为原料，用微波辅助，分两步合成得到目标产物（图123）。反应体系在室温下进行，所有反应均在45MIN之内完成，所的产物产率在6195不等。OHNH2CHOARR2BROHOCNR3R1OHNAROHNR3OU4CRMEOHR2BRR1ONAROHNR3OR2K2CO3R1图123微波条件下3,4二氢3氧2H1,4苯并噁嗪化合物的合成2011年，DING等57报道了3,4二氢喹唑啉化合物及其衍生物的合成方法，他们采用2叠氮苯甲醛、胺类化合物、酸类化合物以及异氰类化合物分三步得到目标产物（图124）。此反应体系下第一步能取得良好的产率，在第二步时他们当他们使用三苯基膦时，只有当R2基团为较小的H原子或者具有强吸电子基团时，反应才能进行，如果是其他基团，反应不能进行，而三苯基膦是较为常用的原料，之后他们尝试使用自己制备的甲基二苯基膦时取得令人满意的产率，与使用三苯基膦时，反应有了很大的进步。此外，他们使用目标产物进一步的合成了部分混合喹唑啉化合物（图125）。CHON3NOR1HNR3R2NOR1HNR3R2N3NPH2RNNOR1HNR2R1CNR2COHR3NH2MEOHPH2RR3图1243,4二氢喹唑啉化合物及其衍生物的合成NNOR1HNR4BRNNOR1HNR4PH3/K2CO3图125混合喹唑啉化合物的合成2011年，BELLER等58报道了钌催化下用羟基酰胺合成氨基酸酰胺及其派生物的反应。首先，他们根据以往的研究对反应体系条件进行优化，随后在此体系下，用不同羟基酰胺与苯胺类化合物反应（图126），反应结果显示，无论是吸电子基团、给电子基团还是邻位取代苯胺都能取得较好的反应，特别是当苯胺类化合物带有给电子集团时，反应取得很高的产率，例如当原料为对甲基苯胺时，产率为91，而当氨基邻位带有较大基团时，例如原料为邻甲氧基苯胺时，产率下降，只有42。OHR1ONHR2NH2HNR1ONHR2RRU3CO12R图126羟基酰胺与苯胺类化合物反应随后他们又尝试使用脂肪胺类化合物与羟基酰胺反应（图127）。脂肪胺类为环己胺或者是辛胺时，产率可以达到90。当使用吗啉作为反应原料时，产率为80，反应原料为吡啶时，产率下降到20。从上面两类合成路线可以看出，此反应体系适用于大多数底物，但是受制于空间位阻的影响。OHR1ONHR2RNH2HNR1ONHR2RRU3CO12图127羟基酰胺与脂肪胺类化合物反应最后他们使用氨水与羟基酰胺或者羟基酯反应合成氨基酸酰胺（图128），令人满意的是，底物取得产率5190不等。OHR1ONHR2NH2R1ONHR2RU3CO12NH3图128羟基酰胺与氨水反应2011年，LIU等59报道了用3,4,5,6四氟2硝基苯甲酸多步合成N芳基氨基酸酰胺派生物的方法（图129）。他们先是用3,4,5,6四氟2硝基苯甲酸于L丙氨酰胺反应得到2,3,6三氟苯的衍生物，随后在微波辅助下将之与胺类反应得到另一种衍生物，最后用PD催化反应30MIN至2H后加入过量的乙醛反应得到5,7二氟苯并咪唑衍生物。FFFFCOHNO2FNO2FHNFH2NOHNNO2FHNFH2NOR1HNNH2FHNFH2NOR1FHNFH2NONNR1R2L丙氨酰胺R1NH2PDR2CHO图1295,7二氟苯并咪唑衍生物的合成2010年，TANIMORI等60报道了用2溴苯胺及其衍生物与氨基酸反应得到3,4二氢21H喹喔啉酮类化合物的反应（图130）。在这个反应体系下，除了甘氨酸和半胱氨酸没有反应外，其他底物产率为5599，这是因为甘氨酸的极性较大影响反应，而半胱氨酸可能在反应中形成催化剂毒物，不过大多数的氨基酸都能取得较好的产率，但是并没有取得高光学纯度的产物。此外他们还尝试了取代基的2溴苯胺类化合物与几种氨基酸反应，可以看出，取代基团为供电子基团时，反应效果很好，产率最高可以达到99，且最低产率也有74。XBRNHZRHOOH2NNHNROZCULDMEDA图1303,4二氢21H喹喔啉酮类化合物的反应132N芳基氨基酸酰胺化合物的应用1993年，PAUWELS61等发现了对于HIV1有良好抑制作用的LOVIRIDE23即苯胺基苯乙酰胺类化合物（图131），该类化合物合成简便，经一步即可得到目标产物，同时它对于HIV1具有良好的一直作用，但是对于HIV2则没有作用。CLCLNHONH2O图131LOVIRIDE232003年，RAMESHKUMAR等62报道了一种具有N芳基氨基酸酰胺结构的物质（图132），此类化合物具有很强的杀菌效果。HNNNOOR3R2FOR1OOH图132杀菌活性的化合物2003年，GREENSPAN等63报道了一种对于组织蛋白酶具有较好抑制作用的化合物（图133），而组织蛋白酶与人体的很多疾病有关，比如风湿病、软骨病、肿瘤以及细胞外基质分解。而此类物质具有很强的生物活性，对于抑制组织蛋白酶起到很好的效果，并具有药物学应用的前景。RNHAROHNNOZ图133组织蛋白酶抑制剂2010年，TANIMORI等60报道了用3,4二氢1H喹喔啉酮合成GW420867X64，取得很高的产率，达到88，它是一种非核苷逆转录酶（图134），对于HIV具有较好的抑制效果。FBRNH2OHOH2NCULDMEANHHNFOCH32CHOCLNHNFOOO图134GW420867X2011年，YAMADA等65报道合成了一种丙炔酸氨基乙酰胺类化合物，他们采用四组分一锅法反应得到目标产物（图135），所得目标产物具有较强的生物活性和抗癌药性。OOHR2ONH2R1NCR3NHNR3OR1R2O图135丙炔酸氨基乙酰胺类化合物14CU催化的CN偶联反应机理的研究铜催化的CN偶联反应已经获得了很大的进展，其反应机理的研究也受到了化学家们的广泛关注和研究。反应机理的研究，可以帮助化学工作者弄明白反应的详细历程，找出影响反应的决速步骤，从而找到更加简单易行的反应条件、获取更高产率的高选择性产物。马大为研究员1314等于1998年首次报道了CUI卤代芳烃与氨基酸的CN偶联反应，随后又连续报道了卤代芳烃与氨基酸的CN偶联反应。他们对所报道的文献的CUI为催化剂的温和条件下氨基酸与卤代芳烃的CN偶联化反应的反应机理做了推测（图136）。他们认为氨基酸在反应中除作为亲核试剂外还发挥着一个重要的作用,即担当配体。反应开始氨基酸首先作为N,O二齿配体与亚铜离子形成络合物1，继而与卤代芳烃形成络合物2，然后氮原子作为亲核试剂发生分子内亲核取代反应,并生成过渡态3。在碱的作用下脱去HX后，生成新的络合物4。最后经分解得到产物并释放出亚铜离子（原催化剂）。CUORHNOCUORNHOORH2NOCUXORNH2OCUXORNH2OCUARORNH2OXHX4321图136氨基酸与卤代芳烃的CN偶联化反应的反应机理KUMARASWAMY66等在研究铜催化的CN发合成N取代苄基化和烯丙基化亚氨基酸的过程中发现TMEDAN,N,N,N四甲基乙二胺络合的氢氧化亚铜CUOHTMEDA2CL2对胺化合物的烃基化也有着良好的催化活性。在他们所报道的反应过程中，反应体系中的碱先与底物氨基酸结合夺取N上的质子氢，去氢后的氨基酸以氨负离子的形式与催化剂活化体CUOHTMEDACL形成一种底物与催化剂的络合物，该络合物再与氯代烃发生络合生成催化剂与两种反应物络合的过渡体，然后脱去氯化氢生成目标产物进而进入下一个催化循环（图137）。NNCUOHCL2NNCUNNCUOO2NOCOHBN2NNCUOHCL2NOHOCNNCUOH2NOCOHCLCS2CO3HNHOCOCSCLCSHCO32CL图137氨基酸与卤代芳烃的CN偶联化反应的反应机理CN偶联反应中，除了使用卤代烃作为亲电试剂外，还常用到烃基硼酸或者硼酸酯类作为亲电试剂进行CN偶联反应。斯坦福大学的JAMES6769教授对以硼酸类化合物作为亲电试剂的CN偶联反应及机理做了相当充分的探索和研究（图138）。在他们的反应中，碱不再是发生CN的一个必要因素，所推导的反应机理为两分子芳基硼酸化合物先各自脱出一分子二羟基硼离子，两分子二羟基硼离子结合在一起形成硼酸二聚体两分子芳基硼酸先联合脱去一分子硼酸二聚体，与此同时脱去二羟基硼离子的芳基离子与催化剂活化体络合形成芳基铜络合物，然后咪唑作为亲核取代基团与铜络合物形成络合物，经过氧化转化成CUIII络合物过渡态，随后还原生成产物与CUI络合物，一价的CU络合物在水中氧化再次生成最初的催化剂，这样，完成了一个催化循环。NR21R21CUNR12R12UOIIX2R3BOH22BOH3NR12R12CUI2XR3NHR4NR12R12CUI2XR3NR4NR12R12CUI2XR3NR4/2OH2ONR12R12CUI2XN4R321/2OH2图138硼酸类化合物作为亲电试剂的CN偶联反应及机理各国化学家对温和条件下铜催化的CN偶联的机理已经做出了深入的探索与研究。虽然，具体的反应历经各有微小差异，但总结起来，CN偶联的主要历程是经历（1）铜催化剂的氧化过程，即铜催化剂与氨基化合物底物和卤代化合物的络合形成络合物的过程；（2）络合物的还原消去过程，即形成的铜催化剂与两种反应物的络合物还原消去卤化氢类似物，生成产物同时得到起初的铜催化剂的过程。15选题与主要研究内容本实验的原来研究目的是在CU催化下用邻二卤代物及其衍生物与氨基酸酰胺发生串联两次CN偶联反应生成手性3烃基3,4二氢21H喹喔啉酮。但是反应产物经氢谱、碳谱分析的结果显示，反应只进行了一次CN偶联，只有一个卤素原子与氨基酸酰胺的氨基发生CN偶联生成N邻卤芳基氨基酸酰胺，并没有生成环状的3烃基3,4二氢21H喹喔啉酮。因此，本课题转向研究在弱碱性环境下不加配体，直接用CUI/DMF催化卤代芳烃的胺化生成N邻卤芳基氨基酸酰胺的反应。首先对反应体系的最佳化反应条件进行探究。我们通过对反应时间、反应温度、配体、溶剂、碱的类型等条件进行优化以获得较高的产率。其次，在已确定最优反应体系的前提下，分别考察邻溴碘苯与L丙氨酰胺盐酸盐、L缬氨酰胺盐酸盐、L亮氨酰胺盐酸盐、甘氨酰胺盐酸盐、L苯甘氨酰胺盐酸盐、L苯丙氨酰胺盐酸盐、L苏氨酰胺盐酸盐的反应情况。再次考察了邻溴碘苯、邻氯碘苯、邻氯溴苯、4甲基邻溴碘苯、1氯2溴4甲氧基苯、1氯2碘4硝基苯、1氯2碘4三氟甲基苯、1氯2溴4三氟甲基苯、1,2,4,5四溴苯、2溴3,5二氯吡啶）和氨基酰胺盐酸盐（L丙氨酰胺盐酸盐、L苯丙氨酰胺盐酸盐、L亮氨酰胺盐酸盐、L缬氨酰胺盐酸盐）的反应情况。151反应体系的选择文献报道的CU催化卤代芳烃的胺化反应大多是在碱性条件下，加入配体来进行催化反应。本课题尝使用K2CO3，并采用无配体的情况下，选用CUI为催化剂，催化剂用量为10MOL，以沸点较高的DMF做溶剂，反应温度90，选择邻溴碘苯和L丙氨酰胺盐酸盐考察胺化反应，它们的投料比为11，反应时间可通过TLC跟踪来确定，反应装置选择密闭容器并用氩气保护。152选题的依据和创新性根据已报道的大量文献可以看出，CUI催化卤代物与氨基或者酰胺的CN偶联反应是可行的，并且此催化体系条件下，反应底物都能取得良好的反应收率。但大部分的反应催化体系都需要配体的加入，而且一些配体的价格比较昂贵，并且没有使用邻二卤代物与氨基酸酰胺化合物相关反应的报道。同时现有报道合成N芳基氨基酸酰胺多是多组分一锅法反应，所用原料较多，步骤繁杂，耗费时间较长。本课题从经济和创新性角度出发，设计了反应条件相对简单，对于不同底物均有良好的适应性的反应体系。我们通过对反应时间、催化剂、溶剂、反应温度、配体以及碱的影响，确立了CUI为催化剂，反应体系加入的碱为弱碱K2CO3，并且不需要加入任何配体，反应温度90，较为温和，对大部分的氨基酰胺盐酸盐都有良好的适应性，同时取代基的邻二卤代物，无论是吸电子基团或者是给电子基团，产率都比较好，特别是给电子基团，反应效果特别好。本课题与本实验室董俊宇同学所做课题形成对照，在不同催化体系条件下选择性催化氨基CN偶联或者是酰胺基团CN偶联，同时本实验所得产物可用于药物中间体的合成或者进行下一步的CN偶联反应，也为合成环形苯并咪唑化合物提供了合成原料的方法。所有反应产物均进行氢谱、碳谱、旋光、熔点、红外、质谱等全面表征。第二章实验部分21仪器与试剂211仪器1HNMR布鲁克（BRUKER）AVII300MHZ型布鲁克（BRUKER）AVII400MHZ型13CNMR布鲁克（BRUKER）AVII400MHZ性红外光谱仪布鲁克（BRUKER）TENSOR27型（KBR压片）X射线四圆单晶衍射仪牛津（OXFORD）XCALIBURE型薄层色谱薄层色谱硅胶板（GF254，青岛海洋化工分厂）碘蒸气显色或使用紫外分析仪显色实验中所用其他设备与仪器如表21所示。表21实验设备与仪器仪器名称型号生产厂家电子天平BS224S赛多利斯公司集热式恒温加热磁力搅拌器DF101S郑州长城科工贸有限公司旋转蒸发器RE52CS上海亚荣生化仪器厂恒温水浴锅B220上海亚荣生化仪器厂循环水式多用真空泵SHB郑州长城科工贸有限公司三用紫外分析仪ZF1上海顾村电光仪器厂电热鼓风干燥箱1011北京中兴伟业仪器有限公司旋叶真空泵2XZ1浙江黄岩求精真空泵厂熔点测试仪RD1天津市国铭医药设备有限公司212试剂实验中所用试剂列于表22中。表22实验中所用试剂试剂规格生产厂家邻溴碘苯分析纯爱斯特（成都）医药技术公司邻氯碘苯分析纯爱斯特（成都）医药技术公司邻氯溴苯分析纯爱斯特（成都）医药技术公