川崎病最新诊疗

窗体顶端窗体底端川崎病临床特征与诊断查看概要AUTHORROBERTSUNDEL,MDSECTIONEDITORSMARISAKLEINGITELMAN,MD,MPHSHELDONLKAPLAN,MDDEPUTYEDITORELIZABETHTEPAS,MD,MS翻译朴金花,主任医师，教授CONTRIBUTORDISCLOSURES我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。文献评审有效期至201603|专题最后更新日期20160222THEREISANEWERVERSIONOFTHISTOPICAVAILABLEINENGLISH该主题有一个新的英文版本。引言川崎病KAWASAKIDISEASE,KD，曾称为皮肤黏膜淋巴结综合征，是儿童期最常见的血管炎之一1。川崎病极少发生于成人。川崎病通常是一种自限性疾病，发热及急性炎症的表现在没有治疗的情况下平均持续12日2。然而，有可能出现并发症，如冠状动脉CORONARYARTERY,CA瘤、心肌收缩能力下降及心力衰竭、心肌梗死、心律失常及外周动脉闭塞，且这些并发症可能导致严重病况和死亡。参见“CARDIOVASCULARSEQUELAEOFKAWASAKIDISEASE”川崎病的临床表现和诊断将在本专题讨论。川崎病的流行病学、病因、治疗和并发症包括心脏后遗症参见其他专题。婴儿和成人的不完全非典型川崎病和独特特征也见其他专题。参见“川崎病流行病学和病因学”和“川崎病初始治疗与预后”和“CARDIOVASCULARSEQUELAEOFKAWASAKIDISEASE”和“不完全性非典型川崎病”和“川崎病并发症”临床表现川崎病的临床特征反映了以肌肉中型动脉为主的广泛炎症。诊断的依据是有全身性炎症如，发热的证据以及皮肤黏膜炎症的体征。在短暂的非特异性呼吸道或胃肠道前驱症状之后，常会出现特征性的双侧非渗出性结膜炎、嘴唇和口腔黏膜红斑、皮疹、肢体变化和颈部淋巴结肿大38参见下文其他表现。这些特征性临床体征是川崎病诊断标准的基础表19。约90的川崎病病例存在口腔黏膜表现，7090存在多形性皮疹，5085有肢体变化，75以上有眼部变化，2570有颈部淋巴结肿大7,1012。这些表现通常不会同时存在，也没有典型的出现顺序。例如，一些患者到入院时仅出现发热和颈部淋巴结肿大，即所谓的孤立性颈部淋巴结肿大型川崎病KAWASAKIDISEASEWITHISOLATEDCERVICALLYMPHADENOPATHY,KDIL13。在一项病例系列研究中，与非KDIL的川崎病患者相比，KDIL患者往往较为年长且病程更加严重，发生冠状动脉疾病的风险较高，且静脉用免疫球蛋白INTRAVENOUSIMMUNEGLOBULIN,IVIG无效。因此，重复进行病史采集和体格检查很重要，一方面是将之前不符合川崎病诊断标准的儿童及时诊断为川崎病，另一方面是合理考虑其他诊断。参见下文诊断发热发热是最符合川崎病诊断标准的表现。给予解热剂仅能轻微改善发热，病程中体温大多维持在3851013以上。另一方面，发热可能呈间歇性，父母采用测量鼓膜、颞部、腋窝温度或类似方法时可能不会发现发热，这些方法不及测量口腔或直肠温度可靠。因此，对于有不明原因的长时间5日发热的所有儿童都应考虑该诊断，对于其他表现符合川崎病但看似不发热的儿童也应考虑该诊断。参见“不完全性非典型川崎病”结膜炎90以上的患者出现双侧非渗出性结膜炎。以球结膜为主的结膜充血通常在发热出现后数日内开始，并且双眼通常有鲜亮红斑，这种红斑通常不累及角膜缘图片1。患儿还常有畏光，可能出现前葡萄膜炎12,14。裂隙灯检查对于不确定诊断的病例可能有帮助。存在葡萄膜炎为川崎病的诊断提供了进一步证据，因为与其他有相似表现的疾病相比，葡萄膜炎更常见于川崎病。参见“葡萄膜炎病因、临床表现和诊断”黏膜炎随着川崎病的进展，黏膜炎通常变得明显。特征性表现为双唇发红、皲裂图片2和草莓舌图片3。草莓舌是丝状乳头坏死脱落和发炎的舌组织剥脱的结果。口腔黏膜炎的这些表现可能单独出现、表现轻微，也可能根本不出现。口腔散在病变如，水疱或溃疡和扁桃体渗出物可提示该疾病进程并非川崎病6。皮疹川崎病的皮肤表现呈多形性。皮疹一般在病程的头几日内开始出现，通常表现为会阴部红斑和皮肤脱屑，接着出现躯干和肢体的斑疹样、麻疹样或靶样皮损。未观察到水疱性或大疱性病变，但对于先前未发现有银屑病的儿童，川崎病可能触发银屑病型皮疹1518。患者还可能在卡介苗BACILLECALMETTEGUERIN,BCG接种部位出现皮肤发红或结痂。在常规给予卡介苗的国家中，这一发现更有助于增加怀疑为川崎病的程度。参见下文诊断手足变化手足变化通常是最后出现的表现。儿童的手背部和足背部出现硬结性水肿图片4，手掌和足底出现弥漫性红斑。川崎病恢复期的特征通常是在手足的甲周区域开始出现的膜状脱皮图片5，指趾甲有横沟博氏线。据报道，川崎病患者甲周脱皮的发生率范围为689819。淋巴结肿大颈部淋巴结肿大是川崎病最不常见的特征，多达1/2至3/4的川崎病患儿没有该表现11。如果出现颈部淋巴结肿大，则主要累及覆在胸锁乳突肌上的颈前淋巴结20。通常只能触到单个大淋巴结，但颈部超声检查常显示多个离散的淋巴结，排列像一串葡萄21。若出现弥漫性淋巴结肿大或网织内皮系统受累的其他体征如，脾肿大，应寻找其他诊断。参见下文鉴别诊断心血管系统表现心血管系统表现并未包括在川崎病诊断标准之中，但这些表现可以支持诊断，因为与川崎病表现相似的疾病大多不累及心脏。在病程第1周至10日内，心脏表现可能包括与发热程度不成比例的心动过速、奔马律和心音模糊2。随着超声心动图检查技术的改进和使用Z值测量冠状动脉直径，约30的川崎病患者在诊断时被发现有冠状动脉扩张22,23。动脉瘤一般在起病10日后出现。病情严重的患者，特别是小婴儿，可能出现梭形动脉瘤，在腋窝易触及或可见。此外，小婴儿由于血液灌注下降，可能出现手指足趾发冷、苍白或青紫。罕见情况下，在这一急性期坏疽可导致手指或足趾脱落。川崎病的心脏并发症将会单独详细讨论。参见“川崎病并发症”，关于心脏并发症一节和“CARDIOVASCULARSEQUELAEOFKAWASAKIDISEASE”关节炎关节炎并未包括在诊断标准中，但据报道7525的川崎病患者有关节炎24,25。一项加拿大的回顾性研究纳入414例诊断为川崎病的连续患者，表明关节炎的发生率为7524。主要累及大关节，即膝关节、踝关节和髋关节。16例患者出现少关节型受累不超过4个关节出现关节炎，15例患者出现多关节型受累不少于5个关节出现关节炎。关节炎多为自限性且不留畸形，仅极少数病例例外。有关节炎的患者更可能出现炎性标志物C反应蛋白CREACTIVEPROTEIN,CRP或红细胞沉降率ERYTHROCYTESEDIMENTATIONRATE,ESR升高，以及中性粒细胞升高。其他方面，伴或不伴关节炎的患者的临床特征、对治疗的反应和临床结局均无差异。其他表现以下非特异性症状通常发生于儿童被诊断为川崎病之前的10日内，但并未被纳入诊断标准5腹泻、呕吐或腹痛61易激惹性50较年长的川崎病儿童可能更多表现为嗜睡而非易激惹仅出现呕吐44咳嗽或鼻溢35摄入减少37关节疼痛15实验室检查典型川崎病的诊断标准中不包括实验室检查。然而，某些实验室检查结果可能支持川崎病的诊断，特别是不完全型川崎病的病例1参见下文诊断和“不完全性非典型川崎病”，关于实验室检查一节全身性炎症是川崎病的特征。典型表现包括急性期反应物如，CRP或ESR升高、血小板增多且通常发生于病程第7日之后、白细胞增多，以及白细胞计数示核左移未成熟中性粒细胞增多。CRP升高后恢复正常要比ESR早得多。然而，病情更严重的患者，CRP升高可持续数周。IVIG治疗可使ESR升高，而通过IVIG控制炎症则可加快CRP的下降。铁蛋白是另一种急性期反应物，炎症性疾病如川崎病时该指标升高，通常低于正常值上限的5倍。铁蛋白值大幅升高，通常超过5000NG/ML，则见于巨噬细胞活化综合征MACROPHAGEACTIVATIONSYNDROME,MAS。在川崎病的情况下，如果铁蛋白出现这种幅度的升高，则基本上诊断为MAS。参见“川崎病并发症”和“嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症的临床特征和诊断”，关于风湿性疾病/MAS一节川崎病急性期的淋巴细胞计数通常下降，随后在恢复期大幅升高。全血细胞计数显示淋巴细胞占多数而不是中性粒细胞占多数，则更能提示病毒感染。参见下文鉴别诊断到病程第2周，血小板计数通常升高，最严重的病例可能达到1,000,000/MM3反应性血小板增多。一些研究表明，川崎病时血小板增多的程度与冠状动脉病变的风险相关。另一方面，很少有川崎病患儿因消耗性凝血病而发生血小板减少。这些患者发生并发症和死亡风险明显升高，特别是出现冠状动脉异常的风险26。参见“川崎病并发症”川崎病患儿常表现为正细胞正色素性贫血。研究发现，半数患儿在病程最初2周内的血红蛋白浓度比年龄对应的平均值低2个标准差以上表2。尿液显微镜检查通常显示有白细胞27。脓尿可能由尿道感染导致，因此通过膀胱穿刺或导尿获得尿液标本进行分析时可能不会检测到脓尿28。这类白细胞不是多形核白细胞，因此通过检测白细胞酯酶的试纸干化学检测无法发现。因此，对于疑似川崎病的儿童应该采集患者自己排泄的清洁尿液标本，或是用尿袋收集尿标本，送显微镜检查。一项回顾性病例系列研究纳入259例患者，45的患者至少有1项肝功能检查指标异常29。一项病例对照系列研究纳入280例川崎病患者，其中约30因肝内淤血而出现轻度至中度的氨基转移酶升高如，血清丙氨酸氨基转移酶50U/L6。尚不明确这种氨基转移酶升高的原因。此外，少数患儿会发生胆囊积液所致的梗阻性黄疸。脑脊液CEREBROSPINALFLUID,CSF检查可能显示脑脊液中单个核细胞增多，但没有脑脊液糖分过少也没有脑脊液蛋白升高。一项回顾性研究中，520例川崎病患儿中有46例接受了腰椎穿刺30。在这一患者亚组中，39存在脑脊液白细胞计数升高。报道称，白细胞计数的中位数为225/MM3，中性粒细胞占6，单个核细胞占92，然而也有报道称细胞计数高达320/MM3，中性粒细胞高达79。与此相似，受累关节的关节腔穿刺检查通常显示关节液细胞增多，白细胞计数达125,000300,000/MM3，主要为中性粒细胞31。川崎病患儿的血脂谱会出现明显紊乱，包括甘油三酯和低密度脂蛋白升高，以及高密度脂蛋白降低2,3234，在各种感染和炎症情况下通常可观察到这一现象。在IVIG治疗后的数周或数月内，血脂谱通常会恢复正常。患者可能出现低钠血症血清钠15CM一些诊断指南建议，卡介苗接种部位发红或结痂也是一个有用的体征2,9。一项病例系列研究纳入15,524例有卡介苗接种史的川崎病患者，其中50的患者存在上述表现，与之相比，对照组53例因呼吸道合胞病毒或轮状病毒感染而入院的儿童中，均不存在这种表现37。与所有的临床标准一样，上述标准并不完美，其敏感性和特异性没有达到100。不符合该诊断标准的儿童可能为不完全型川崎病。2004年发布的评估流程是识别这类病例的基础2。此外，川崎富作医生发布诊断标准时，尚未发现该病会累及心脏，所以他们从未准备要识别有发生冠状动脉异常风险的儿童。因此，发生冠状动脉瘤的儿童中至少有10不符合川崎病的标准，这一点不足为奇38。参见“不完全性非典型川崎病”皮疹和结膜充血见于许多疾病，但川崎病的其他特征如，唇部发红、皲裂，以及手足发红和肿胀很少在鉴别诊断的疾病中出现，出现这些特征时医生应更加怀疑为川崎病。参见下文鉴别诊断诊断延迟与不接受IVIG治疗的儿童相比，起病后10日内进行IVIG治疗可使冠状动脉瘤的发生率降低至1/539,40。因此，最好是在症状出现后尽早诊断出川崎病，以开展治疗并降低冠状动脉病变的风险41。然而，及时发现该病比较困难，因为诊断是根据非特异性临床征象，而没有确诊性检查。一项回顾性研究纳入在北美8个中心确诊的562例川崎病患者，其中92例16在起病后超过10日才得到诊断即，诊断延迟42。川崎病诊断延迟的预测因素包括年龄不足6个月、临床表现属于不完全川崎病、距离三级医疗中心较远，以及不同临床医疗中心的差异。与之相比，社会经济状况与诊断延迟无关。这些发现表明，在确诊川崎病方面的临床实践差异可能在部分程度上促进了诊断延迟。这项研究的结果强调了需要对川崎病持高度怀疑，尤其是对于小婴儿和表现为不完全川崎病的患者，这样才能及时确定患者并给予治疗。参见“不完全性非典型川崎病”鉴别诊断川崎病最常与儿童期感染性皮疹相混淆2,43,44。在病程早期，根据其他主诉症状如，呕吐或咳嗽，川崎病常被误诊为更常规的儿童期疾病，如病毒性胃肠炎、病毒性上呼吸道感染或肺炎。由于患儿的易激惹性，医生有时会怀疑为脑膜炎。感染性疾病或其他与川崎病类似的疾病，可能有以下不常见于川崎病的临床特征2渗出性结膜炎，如腺病毒感染渗出性咽炎，如链球菌性咽炎口腔散在病变，如麻疹的柯氏斑大疱性皮疹或水疱性皮疹，如STEVENSJOHNSON综合征广泛的淋巴结肿大，如EB病毒EPSTEINBARRVIRUS,EBV感染如果存在以上表现中的任何一项，或是患者不发热，则提示诊断并非川崎病。值得注意的是，川崎病患者常合并感染病毒性和细菌性感染，一项研究发现高达40的患儿有合并感染45。这项回顾性研究纳入多伦多市129例因川崎病就诊的连续患儿，结果发现，诊断时存在感染并不影响患者对治疗的反应或结局。在任何情况下，诊断为感染性疾病都不能排除同时存在川崎病。川崎病的鉴别诊断包括表3麻疹、埃可病毒、腺病毒46及EB病毒感染这些病毒感染可能有很多与川崎病相同的皮肤黏膜炎症体征，但这些感染中全身性炎症的证据较少，并且通常缺乏川崎病中所见的手足变化。参见“麻疹的临床表现与诊断”和“肠道病毒感染和副肠孤病毒感染的临床表现和诊断”和“腺病毒感染的流行病学及临床表现”和“CLINICALMANIFESTATIONSANDTREATMENTOFEPSTEINBARRVIRUSINFECTION”毒素介导性疾病，尤其是A组链球菌感染如，猩红热和中毒性休克综合征这些疾病通常缺乏川崎病常有的眼部和关节受累，不过葡萄球菌引起的中毒性休克综合征患者偶尔可能存在结膜红斑。中毒性休克患者常有全身性水肿。这种水肿很少局限于手足。猩红热患者可能有甲周脱皮。参见“EPIDEMIOLOGY,CLINICALMANIFESTATIONS,ANDDIAGNOSISOFSTREPTOCOCCALTOXICSHOCKSYNDROME”和“金葡菌中毒性休克综合征”和“GROUPASTREPTOCOCCALSTREPTOCOCCUSPYOGENESBACTEREMIAINCHILDREN”,SECTIONONCLINICALMANIFESTATIONS洛基山斑疹热和钩端螺旋体病头痛和胃肠道主诉通常是这些感染的显著特点。参见“CLINICALMANIFESTATIONSANDDIAGNOSISOFROCKYMOUNTAINSPOTTEDFEVER”和“钩端螺旋体病的流行病学、微生物学、临床表现及诊断”药物反应，如STEVENSJOHNSON综合征或血清病这些情况可能类似于川崎病，但在眼部和黏膜表现上存在细微差异，并且实验室检查的炎症标志物通常正常或仅轻度升高。参见“STEVENSJOHNSONSYNDROMEANDTOXICEPIDERMALNECROLYSISPATHOGENESIS,CLINICALMANIFESTATIONS,ANDDIAGNOSIS”全身型幼年特发性关节炎患这种疾病的儿童一般没有川崎病的结膜和口腔表现。淋巴结肿大也呈全身性，且可能伴有脾肿大，与川崎病不同。参见“全身型幼年特发性关节炎临床表现与诊断”患者教育UPTODATE提供两种类型的患者教育资料“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于56年级阅读水平美国，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的45个关键问题。基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽。相当于1012年级阅读水平美国，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。基础篇参见“PATIENTINFORMATIONKAWASAKIDISEASETHEBASICS”总结川崎病KD也称为皮肤黏膜淋巴结综合征，是儿童期最常见的血管炎之一。川崎病很少发生于成人。川崎病通常是一种自限性疾病，发热和急性炎症表现在不治疗的情况下平均持续12日。参见上文引言川崎病的特征是全身性炎症，表现为发热和皮肤黏膜受累，包括双侧非渗出性结膜炎、嘴唇和口腔黏膜的红斑、皮疹、肢体变化，以及颈部淋巴结肿大表1。这些表现通常不会同时存在。因此，对于发热且有皮肤黏膜炎症体征的儿童，重复进行病史采集和体格检查对于及时诊断十分重要。参见上文临床表现典型川崎病的诊断标准中不包括实验室检查。然而，如果实验室检查特征符合川崎病，则强烈支持该诊断。参见上文实验室检查和“不完全性非典型川崎病”，关于实验室检查一节根据经典的诊断标准，川崎病的诊断要求发热不少于5日，并伴有另外5种皮肤黏膜炎症体征中的至少4种，并且不能被其他疾病所解释表1。如果患儿只满足5条标准中的一部分，则通常使用其他临床和实验室特征来指导诊断不完全川崎病。参见上文诊断和“不完全性非典型川崎病”川崎病最常与儿童期的感染性皮疹相混淆。如果存在不常见于川崎病的临床特征，则提示为其他诊断，这些特征包括渗出性结膜炎、渗出性咽炎、口腔散在病变、大疱性皮疹或水疱性皮疹、脾肿大和/或全身淋巴结肿大表3。尽管如此，由于川崎病表现非常多样，所以这些表现中没有一项能明确排除该诊断。川崎病患儿可合并感染，特别是诊断时社区中流行的病毒。参见上文鉴别诊断窗体顶端窗体底端川崎病初始治疗与预后查看概要AUTHORROBERTSUNDEL,MDSECTIONEDITORSMARISAKLEINGITELMAN,MD,MPHSHELDONLKAPLAN,MDDEPUTYEDITORELIZABETHTEPAS,MD,MS翻译刘雪芹,主任医师CONTRIBUTORDISCLOSURES我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。文献评审有效期至201603|专题最后更新日期20160219THEREISANEWERVERSIONOFTHISTOPICAVAILABLEINENGLISH该主题有一个新的英文版本。引言川崎病KAWASAKIDISEASE,KD以前称为皮肤黏膜淋巴结综合征，是儿童期最常见的血管炎之一1。本病通常是一种伴发热和急性炎症表现的自限性疾病，若不治疗，平均持续12日。然而，在本病中可能发生心血管并发症，尤其是可导致闭塞和心肌缺血的冠状动脉CORONARYARTERY,CA瘤，造成严重病况和死亡。参见“CARDIOVASCULARSEQUELAEOFKAWASAKIDISEASE”由于使用静脉用免疫球蛋白INTRAVENOUSIMMUNEGLOBULIN,IVIG治疗，冠状动脉瘤的发生频率及其相关的病况和死亡已显著降低。这一治疗措施对预防冠状动脉异常最有效，但其对于已经发生冠状动脉瘤的儿童的益处还有更多的不确定。因此，本病的迅速诊断和及时治疗对于达到最佳临床结局至关重要。川崎病的初始治疗将在本专题讨论。难治性川崎病的治疗、川崎病的诊断、临床表现，以及心血管后遗症见其他专题。参见“难治性川崎病”和“川崎病临床特征与诊断”和“CARDIOVASCULARSEQUELAEOFKAWASAKIDISEASE”概述理论上，根据疾病严重程度由发生冠状动脉瘤的可能性确定对川崎病进行分层治疗应该是可能的。虽然已经提出多种风险评分方法，但没有哪一种在不同人群中均经过验证2,3。由于还没有形成诊断标准在初次就诊时就能可靠地确定发生严重疾病风险最高的儿童，所以对所有诊断为川崎病或不完全川崎病的儿童应在诊断时进行治疗1。正在进行研究，以确定具有单用IVIG治疗失败危险因素的患者是否可从更积极的初始治疗中获益。参见“难治性川崎病”，关于危险因素一节在2004年，美国心脏协会AMERICANHEARTASSOCIATION,AHA及美国儿科学会AMERICANACADEMYOFPEDIATRICS,AAP制定了对符合川崎病诊断标准表1及不符合川崎病诊断标准所谓的不完全川崎病患者诊断流程1进行治疗的指南4,5。推荐的初始治疗包括IVIG2G/KG单次输注持续812小时联合阿司匹林初始剂量为80100MG/KGD，分成4次给予。只有对标准治疗无反应的儿童才使用其他药物。参见“川崎病临床特征与诊断”和“难治性川崎病”一项对19812006年在美国4个医疗中心接受治疗的共计195例川崎病患者的回顾性研究表明，应用AHA/AAP指南后，几乎对所有受累儿童97均给予了IVIG治疗6。静脉用免疫球蛋白自从1983年首次报道对川崎病患者应用IVIG治疗后7，随机对照研究及META分析已经证实IVIG联合阿司匹林与单独应用阿司匹林相比，前者可降低冠状动脉瘤风险5,813。虽然阿司匹林似乎并不影响动脉瘤形成，但所有IVIG治疗试验也都包括了阿司匹林，因为阿司匹林曾是引入IVIG时的首选治疗。参见下文阿司匹林仍不明确IVIG发挥有益作用的机制。IVIG似乎有广泛的抗炎作用，能够减轻发热和减少炎性的急性标志物12。可能的机制包括调节细胞因子的水平和产生、中和细菌性超抗原或其他病原体、增加T细胞抑制活性、下调抗体合成及提供抗独特型抗体5。成本效益分析表明，IVIG治疗川崎病是可用的最符合成本效果的内科治疗方法之一，可带来巨大的短期及长期费用节省14。AHA和AAP推荐将IVIG用于治疗急性川崎病4,5。有效性和剂量一项对6项随机对照研究共1629例川崎病患者的回顾性研究阐明了IVIG联合阿司匹林与单独应用阿司匹林的有效性比较，以及更大剂量IVIG联合阿司匹林治疗的益处12。这些研究利用盲法超声心动图评估检测冠状动脉瘤。根据IVIG剂量不同，分别在川崎病亚急性期30日和恢复期60日两个时间点冠状动脉瘤的患病率如下单用阿司匹林26、18IVIG剂量小于1G/KG联合阿司匹林18、14IVIG剂量为112G/KG联合阿司匹林16、10IVIG剂量为16G/KG联合阿司匹林9、6IVIG剂量为2G/KG联合阿司匹林4、4一项META分析也报道了相似的结果，即随着IVIG剂量的增加，冠状动脉瘤的风险降低13。发热持续时间亦随着IVIG剂量的增加而缩短。与单用阿司匹林相比，接受不同剂量IVIG联合阿司匹林治疗后30日发生冠状动脉瘤的相对风险如下IVIG剂量为1G/KG，相对危险度RELATIVERISK,RR为081，95CI043150IVIG剂量为12G/KG，RR051，95CI029092IVIG剂量为16G/KG，RR035，95CI015083IVIG的剂量反应影响意味着对这种治疗方案进行其他改变，可能进一步改善结局。但是目前没有数据证实采用IVIG大于2G/KG剂量治疗患者的效果。增加IVIG剂量受到IVIG成本和可用性的限制，以及向可能不能耐受液体负荷的患者输注大量液体的担忧的限制。在标准治疗已使冠状动脉并发症患病率下降为原来的1/5的情况下，也不清楚治疗其他益处的可能性。尽管如此，对IVIG不同剂量的反应，为IVIG初始治疗后仍持续发热或复发发热的患者再次给予IVIG治疗提供了理论基础。参见“难治性川崎病”至今尚无对比单用IVIG治疗与IVIG联合阿司匹林治疗的随机对照研究。在一项来自中国台湾的回顾性报告中，患者的初始治疗仅使用IVIG，未联合阿司匹林15。退热后给予小剂量阿司匹林作为抗血小板药物。结果162例患者中有128例80在IVIG治疗完成后24小时内退热。在诊断为川崎病时，10的患者存在冠状动脉瘤。在IVIG治疗完成后24小时内退热的患者中，随后有3的患者出现冠状动脉瘤形成。这些结果与初始治疗为IVIG联合阿司匹林的儿童研究的结果相当。IVIG的有益影响不仅仅局限于预防冠状动脉瘤。未经治疗的川崎病患者血清脂蛋白谱异常可能持续数年16。IVIG治疗会在数月内使这些异常恢复正常17。同样，超声心动图数据提示，心肌收缩性降低另一种川崎病的常见表现在IVIG治疗后可能更迅速地逆转18。基于这些研究结果，我们推荐对新诊断为川崎病的儿童给予总量为2G/KG的IVIG，以降低冠状动脉瘤的风险。给药IVIG单次输注给药时最有效。以下研究证明了这一点在上文提到的META分析中，其中两项研究证实，单次输注IVIG2G/KG与400MG/KGD连续5日的给药方案相比，前者在降低冠状动脉瘤的发生率方面更有效RR022，95CI0806513。此外，也缩短了发热持续时间及住院时间。一项纳入549例川崎病患者的随机对照研究显示，IVIG单次剂量2G/KG与4日治疗方案一日400MG/KG，连用4日相比，前者更快退热、急性炎症实验室证据更快恢复正常，以及冠状动脉异常风险较低10。基于这些结果，我们推荐单次输注总剂量为2G/KG的IVIG，持续812小时。治疗时机对于在起病710日内接受治疗的患者，IVIG治疗的有效性得到最佳确定5。2项回顾性研究报道，在起病5日或6日之前进行治疗的患者心脏后遗症发生率更低，并且临床症状如发热持续时间更短19,20。但另一方面，日本进行的全国川崎病调查显示，早期治疗病程4日时的4731例患者与病程59日之间接受治疗的4020例患者相比，冠状动脉瘤的发生率并无差异。但早期接受治疗的患者更可能需要IVIG再治疗21。参见“难治性川崎病”关于川崎病发病后超过10日给予IVIG治疗对预防冠状动脉瘤有效性的数据极少。在一项纳入16例儿童冠状动脉瘤的报告中，在发病平均17日后进行IVIG治疗似乎有益，治疗时已存在的超声心动图异常得到改善22。一项纳入150例采用IVIG治疗的川崎病患儿的病例对照研究发现，在起病后1020日进行治疗的患者病例组在恢复期冠状动脉病变扩张或动脉瘤的发生率明显高于发病后48日进行治疗的患者对照组27VS123。但是，尚不清楚起病10日后进行IVIG治疗的有效性，因为大约一半稍晚治疗组的患者在接受IVIG治疗前已经发生了冠状动脉病变。实际上，在进行IVIG治疗前未发生冠状动脉病变的患者中，2组于川崎病急性期治疗后发生冠状动脉病变的百分比均为8。AHA和AAP指南推荐对川崎病患儿在发病后10日内给予IVIG治疗，并且如果可能，应在发病7日内给予。对于发病第10日后就诊的患者，如果出现无其他解释的持续发热、动脉瘤或有持续性全身性炎症的证据如C反应蛋白CREACTIVEPROTEIN,CRP升高或红细胞沉降率ERYTHROCYTESEDIMENTATIONRATE,ESR增快，也应给予IVIG治疗5。IVIG的种类IVIG是从供体血浆混合物中制成的一种生物制品，经历一系列生产程序包括不同的灭菌方法。因此，这些生产过程可导致不同品牌IVIG的作用不一。这种差异的可能性引起了对不同品牌在治疗川崎病患者时有效性不同的担忧。在上述META分析中，亚组分析比较了不同品牌IVIG治疗后发生冠状动脉瘤的风险13。两项研究比较了完整IVIG与经胃蛋白酶处理的IVIG两者剂量均为每日100MG/KG，前者在病程30日时似乎降低了冠状动脉瘤的发生率RR084，95CI071101，但在病程60日时两种制剂并无差异。在两项研究中，冻干磺化IVIG与经聚乙二醇处理的IVIG在冠状动脉瘤发生率及发热持续时间方面没有差异。一项来自中国台湾的回顾性研究中，在19942003年间，使用了4种不同品牌的IVIG治疗川崎病24。所有品牌均给予单次剂量2G/KG。与其他3种品牌相比，以丙内酯制备的一种IVIG品牌在川崎病恢复期定义为起病后46周冠状动脉瘤发生率更高，并且治疗无反应定义为IVIG治疗完成后持续发热2日的发生率较高。采用单变量分析发现，给予该品牌的IVIG是与恢复期冠状动脉瘤关系最密切的因素OR47，95CI17127，此外，仅有的3例巨大动脉瘤病例出现于使用该品牌IVIG治疗的93例患者中，而相比之下，使用其他3种品牌IVIG的344例患者无巨大动脉瘤病例。一项来自加拿大的回顾性研究中，在19902007年将2种不同品牌的IVIG剂量为2G/KG用于治疗川崎病，其中一种含少量免疫球蛋白AIMMUNOGLOBULINA,IGA并以葡萄糖作为稳定剂，另一种IGA含量较高并通过酸化作用稳定25。结果发现含少量IGA并以葡萄糖做稳定剂IVIG组的冠状动脉结局及中位住院时间均优于另外一组，但该组初始给予IVIG治疗更可能失败且中位发热持续时间更长。尚不确定这些结果的总体临床意义。尽管数据尚不足以推荐一种用于川崎病治疗最有效的IVIG品牌，但不同品牌IVIG可能影响川崎病的临床结局。不良反应尽管IVIG对川崎病治疗很有优势，但IVIG是一种昂贵且可能有毒性的干预措施。其中最大的长期担忧是传播血源性病原体。例如在1994年，接受某一品牌IVIG治疗的患者中无儿童川崎病患者发生了100多例丙型肝炎26。从那时起，制造商已经引入各种精细的灭菌程序，包括冻干法、巴氏消毒和加入溶剂洗涤剂。这些方法通常至少可有效去除产品中的脂溶性病毒，因此丙型肝炎的传播不再是风险。但是其他病原体如细小病毒可能会逃脱这些程序的中和作用。尽管如此严重毒性罕见，但对于确诊为川崎病的儿童，其收益大于风险。IVIG的不良反应将会单独详细讨论。参见“IMMUNEGLOBULINTHERAPYINPRIMARYIMMUNODEFICIENCY”阿司匹林阿司匹林用于治疗川崎病是由于其抗炎和抗血小板作用27。在川崎病急性期要达到抗炎作用的阿司匹林剂量相对较大，推荐的剂量范围为30100MG/KGD，分4次给予1,5,28。然后给予低剂量阿司匹林每日35MG/KG发挥其抗血小板作用。其他抗炎药物如布洛芬可用于关节炎长期发作。尽管AHA和AAP指南推荐初始治疗使用大剂量阿司匹林每日80100MG/KG，以最大程度地发挥其抗炎作用如缩短发热持续时间，但目前并无随机对照试验对大剂量阿司匹林每日80MG/KG和中等剂量阿司匹林每日50MG/KG在缓解川崎病患者炎症的体征和症状方面进行对比28。亦不清楚应用大剂量IVIG是否还需要阿司匹林。在上述纳入162例川崎病儿童的回顾性研究中，80接受单次IVIG剂量2G/KG而未同时给予阿司匹林的患者在IVIG治疗完成后24小时内退热15。目前不仅不清楚加用阿司匹林是否比单用IVIG有更强的抗炎作用，而且阿司匹林似乎对随后出现冠状动脉瘤也并无作用。在上述回顾性研究中，单用IVIG治疗的川崎病患者中，随后冠状动脉瘤的发生率为315。这与使用IVIG2G/KG联合阿司匹林治疗的研究中冠状动脉瘤的发生率相似12。参见上文静脉用免疫球蛋白上述对6项随机对照研究的回顾性研究，评估了不同剂量IVIG和阿司匹林，证明接受中等剂量阿司匹林每日3050MG/KG与大剂量阿司匹林每日80120MG/KG治疗的患者相比，冠状动脉瘤的发生率并无差异12。冠状动脉瘤的风险仅取决于IVIG剂量。当诊断后30日亚急性期及60日恢复期时进行评估时，每一种IVIG剂量下冠状动脉瘤的风险在各种阿司匹林剂量亚组中相同。阿司匹林治疗的风险似乎与应用于其他情况下报道的风险相同，包括有氨基转移酶升高的化学性肝炎、一过性听力损失，以及罕见情况下的REYE综合征。但对于川崎病患者，这些风险可能增加。阿司匹林结合研究提示，川崎病儿童的低白蛋白血症令其即使在阿司匹林测量值总值处于治疗剂量范围内时也容易出现有毒性的游离水杨酸水平29。此外，已记录到数例给予阿司匹林治疗川崎病后发生REYE综合征的病例30,31。因此，临床医生应意识到阿司匹林治疗的潜在副作用，尤其不应该忽视REYE综合征的风险。暴露于水痘或流行性感冒或出现这两种疾病征象时应迅速停用阿司匹林，因为这两种疾病的儿童使用阿司匹林发生REYE综合征风险增加。参见“儿童急性中毒性代谢性脑病”，关于REYE综合征一节和“SEASONALINFLUENZAINCHILDRENCLINICALFEATURESANDDIAGNOSIS”,SECTIONONCLINICALFEATURES关于川崎病治疗中阿司匹林的益处是否会使其继续使用这一问题，目前没有答案。所有已经证实川崎病治疗中IVIG有效性的前瞻性研究也使用了常规剂量的阿司匹林。因此，尽管超高剂量阿司匹林方案存在潜在危险并缺乏明显的益处，我们仍根据AHA及AAP推荐继续使用阿司匹林，剂量为80120MG/KGD。阿司匹林的初始剂量不应超过每日100MG/KG，每日最大剂量不应超过4G。一旦无发热持续48小时，通常将患者转换至有抗血小板作用的低剂量，每日35MG/KG。持续使用这一小剂量直至急性炎症的实验室指标如血小板计数和CRP恢复正常。对于超声心动图检查无冠状动脉异常的儿童，阿司匹林治疗通常在发病后2个月内完成。有些医生使用其他方案，如使用阿司匹林持续14日。糖皮质激素已有对IVIG治疗无反应的川崎病患者使用糖皮质激素获益的报道5,32。参见“难治性川崎病”，关于糖皮质激素治疗一节糖皮质激素在初始治疗中的作用存在争议。一项针对临床试验的META分析发现，IVIG加用糖皮质激素与单用IVIG治疗相比，前者显著缩短发热时间并显著降低初始治疗失败率，但并未显著改变冠状动脉瘤的发生率33。例如，一项大型随机试验比较标准初始治疗与标准治疗加单次剂量的静脉用甲泼尼龙INTRAVENOUSMETHYLPREDNISOLONE,IVMP，未能证实从糖皮质激素中获得任何益处34。但事后分析提示，对于初始IVIG难治性患者，如果已接受了IVMP预处理，似乎发生冠状动脉瘤的风险更低。疾病分层就诊时对川崎病患者发生冠状动脉瘤的风险进行分层，可能能够筛选出处于发生冠状动脉瘤高风险和/或初始治疗后再次发热的儿童。这一组儿童最有可能从除常规IVIG治疗之外的辅助治疗中获益。一项纳入248例预测为IVIG抵抗性根据KOBAYASHI评分的重症川崎病患者的随机、开放性、盲法终点试验2发现，与单用IVIG及阿司匹林相比，除IVIG及阿司匹林外加用泼尼松龙的儿童的冠状动脉异常显著减少3VS2335。该研究中IVIG的剂量为2G/KG，持续24小时；阿司匹林剂量为30MG/KGD直到患者退热，然后将减量至35MG/KGD，直到发热发作后至少28日。糖皮质激素为甲泼尼龙2MG/KGD最大剂量为60MG/D，分3次给予，连用5日，之后将患者改为口服泼尼松龙。一旦CRP水平恢复正常5MG/L，激素在15日内逐渐减量至停药。据一项非盲试验36及一项前瞻性观察性研究报道37，对难治性川崎病高风险患者除了常规治疗外还给予糖皮质激素治疗，有相似的冠状动脉异常发生率降低结果，虽然在这两项研究中糖皮质激素的疗程较上述随机试验中短。在一项回顾性观察性研究中，IVIG加泼尼松龙方案组的初始反应率较高且治疗失败率较低，虽然发现两组间在诊断后一个月时的冠状动脉瘤风险并无差异38。需要进一步的研究来前瞻性地验证确定高危患者的标准39。一旦有了这样经过验证的指标可用，还需要其他临床试验以证实甲泼尼龙与IVIG联合应用是否能使这些患者获益。只有到那时才有可能推荐对某些患者群体在IVIG和阿司匹林初始治疗的基础上加用糖皮质激素治疗。参见“难治性川崎病”，关于危险因素一节抑制肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子TUMORNECROSISFACTORALPHA,TNF水平升高是川崎病的一种特征。因此，抗TNF药物如依那西普或英夫利西单抗已被研究作为原发性川崎病的辅助治疗40,41，以及作为难治性川崎病的单药治疗。但是现有数据并未显示对原发性川崎病者加用TNF抑制剂作为辅助治疗有明确获益，因此我们不赞同将其作为常规应用。一项试验将196例川崎病儿童随机分配至标准初始治疗加静脉单次给予英夫利西单抗5MG/KG组和标准初始治疗加安慰剂组41。未发现两组间在治疗抵抗率方面存在差异2组均为11，治疗抵抗定义为IVIG静脉输注完成后36小时7日体温大于或等于38。英夫利西单抗治疗组的中位发热天数短于对照组1日VS2日，并且IVIG反应率及某些炎性标志物水平较低，但没有记录到对冠状动脉异常发生率的影响。此外，另一项研究发现，初始进行IVIG治疗，36小时后对持续发热进行再次治疗的患者，冠状动脉瘤的发生率低于234，表明多数研究的检验效能不足以发现初始联合治疗的轻微效果。抗TNF药物在难治性川崎病中的应用将会单独详细讨论。参见“难治性川崎病”，关于抑制TNF一节其他治疗乌司他丁是一种尿胰蛋白酶抑制剂，具有抗炎作用并可防止组织和器官损害，尤其是疑似在难治性川崎病中发挥作用的中性粒细胞介导的损伤。在一项小型随机试验中，乌司他丁作为单药治疗的有效性不及IVIG42。一项回顾性研究提示，乌司他丁与IVIG及阿司匹林联用作为初始治疗可能有一些益处，但需要进一步研究43。难治性川崎病接受IVIG联合阿司匹林初始治疗的川崎病患者中，有1015出现发热持续或反复1,4。任何程度的持续发热通常表明持续存在血管炎，虽然还应排除其他原因引起的发热。除非是在特殊的情形下，对患儿一般在初始IVIG输注完成后至少36小时才再次治疗，因为在此之前的发热可能代表对药物的反应。但是，不要忽视川崎病儿童轻微的体温升高极为重要，因为持续或反复发热是发生冠状动脉瘤的单独的最强危险因素44。所以，对于初始治疗并非完全有效的任何患者，需要给予额外治疗。难治性川崎病的治疗将单独详细讨论。参见“难治性川崎病”并发症川崎病的并发症主要由心血管受累引起。本章节将对这些并发症进行简要总结，包括心脏后遗症处理在内的更完整讨论参见其他专题。参见“CARDIOVASCULARSEQUELAEOFKAWASAKIDISEASE”和“川崎病并发症”心力衰竭可能罕见地并发于川崎病急性期。如果心力衰竭的原因是心肌炎症，常规IVIG联合阿司匹林治疗一般会获得迅速临床改善。虽然IVIG治疗涉及输注大量等渗溶液5的IVIG2G/KG，以40ML/KG输注，持续812小时，心肌收缩力增强可代偿增加的血容量，而且治疗极少导致循环状态恶化。新出现心肌功能障碍时必须排除心肌缺血或梗死的原因，尤其是有冠状动脉异常患者在病程的第2周时。对于大多数患者，特征性心电图及超声心动图变化能够迅速做出区分。关于这些结果更全面的描述将单独讨论。参见“CARDIOVASCULARSEQUELAEOFKAWASAKIDISEASE”,SECTIONONEVALUATION存在冠状动脉闭塞的严重川崎病儿童可能发生心肌梗死和/或心律失常，而有外周动脉疾病的川崎病儿童可能发生缺血或坏疽45。川崎病患者严重心血管受累造成的罕见致命性结局通常由心肌梗死或心律失常所致。已经尝试使用多种治疗方法来维持和恢复循环，虽然用足量IVIG控制血管炎症是动脉再灌注的必要前提条件。如果出现动脉血栓形成无论中心还是外周，其他治疗可能包括抗血小板、抗凝和/或溶栓治疗如尿激酶、链激酶或组织型纤溶酶原。尽管一项报告提示肝素对治疗川崎病后儿童心肌缺血可能有益46，但没有任何其他对抗凝药有效性的证实，我们继续推荐抗凝剂仅用于有出现血栓形成或有血栓形成扩张风险的儿童47。在冠状动脉闭塞的严重情况下，可能需要进行经皮冠状动脉介入术PERCUTANEOUSCORONARYINTERVENTION,PCI、冠状动脉旁路移植术或心脏移植。在组织存活能力主要受到血管痉挛威胁的情况下，治疗应包括血管扩张剂。有关这些治疗方式更完整的讨论参见其他专题。参见“CARDIOVASCULARSEQUELAEOFKAWASAKIDISEASE”,SECTIONONCORONARYREVASCULARIZATIONPROCEDURES预后死亡率据报道，川崎病的死亡率低010348,49。在日本，已建立一个纳入6576例川崎病患者的登记资料库，以对持续并发症发病率和死亡率进行纵向评估48。基于日本生命统计资料计算的标准化死亡率证实，与一般人群相比，死亡率在川崎病起病后头2个月内增加，但在急性期后并无增加。长期并发症发病率川崎病后，患者长期并发症发病率取决于冠状动脉受累的严重程度。在急性期及亚急性期一直到起病后8周未检测到心血管异常的川崎病儿童，似乎在1021年后临床上无症状50。但尚不明确本病对心血管健康的长期影响，亦不清楚这些患者成年时出现动脉粥样硬化性心脏病的风险与从未患过川崎病者相比是否有增加。通过超声心动图检测发现，冠状动脉扩张至内径小于8MM者一般随着时间的推移逐渐恢复，而多数内径小于6MM的较小动脉瘤能够完全恢复51。愈合是通过纤维内膜增生，常伴有钙化，并且虽然通过超声心动图检查结果观察到血管外观正常，但血管的反应性并未恢复正常52。因此对川崎病后的儿童应进行无限期随访，一例3岁半川崎病患儿在扩张冠状动脉且超声心动图表现恢复正常后3个月发生猝死的报告强调了这点53。尸检显示冠状动脉左前降支管腔因纤维化而闭塞，有心外膜动脉存在持续活动性炎症证据。参见“CARDIOVASCULARSEQUELAEOFKAWASAKIDISEASE”,SECTIONONCORONARYARTERYANEURYSM有巨大冠状动脉瘤最大直径8MM患者出现冠状动脉闭塞导致心肌梗死的风险最高54。在这些病变中，通过显著扩张血管的血流减慢，以及在动脉瘤近端和/或远端频繁形成狭窄这两种作用联合促使血栓形成。复发日本第13次及第14次全国川崎病调查显示川崎病的复发率似乎比较低。据报道，随访3年后，2患者出现川崎病复发，复发率为69/1000人年55。第一次发病时有心脏后遗症的3岁以下儿童复发率最高。复发最常见于首次川崎病发作后的12个月内。但在这份报告中，川崎病复发定义为符合川崎病诊断标准而再次住院的患者。为确定真实的复发率，随访研究必须使用更准确的复发定义在前次发病已经完全恢复后通常在至少2个月后出现符合川崎病诊断标准的另一次发作。较早的发作可能充分代表川崎病再燃或抵抗，而非真正的复发性疾病。对于疾病复发的患者，推荐给予特别积极的治疗，因为这些患者似乎发生心脏后遗症的风险增加56。随访应在川崎病急性期早期进行超声心动图检查即在出现发热2周内以评估冠状动脉受累情况，另在46周后复查超声心动图以确认治疗有效性5。也应在诊断为川崎病后2个月内对患者重复进行临床评估，以检查是否出现心律失常、心力衰竭、瓣膜关闭不全或心肌炎。可在病程68周根据冠状动脉异常由超声心动图检测评估出现心肌梗死的相对危险度5。基于此种风险，AHA及AAP已经制定了包括内科治疗、身体活动及随访日程安排和随访内容的指南表2。有冠状动脉异常的儿童通常接受抗血栓治疗，包括阿司匹林、华法林或其他药物，同时也要进行定期心脏评估。参见“CARDIOVASCULARSEQUELAEOFKAWASAKIDISEASE”,SECTIONONMANAGEME