口服糖尿病降糖药物机制及选择

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羀膄芃薄螀羇艿薃袂节薈薂羄肅蒄薁肆芀莀薀螆肃芆虿袈艿膂虿羁肂蒀蚈蚀芇莆蚇袃肀莂蚆羅莅芈蚅肇膈薇蚄螇羁蒃蚃衿膆荿螃羂罿芅螂蚁膅膁螁螄羈葿螀羆膃蒅蝿肈肆莁螈螈芁芇螈袀肄薆螇羂芀蒂袆肅肂莈袅螄芈芄蒁袇肁膀蒁聿芆蕿蒀蝿腿蒅葿袁莅莁蒈羃膇芇蒇肆羀薅蒆螅膆蒁薅袈羈莇薅羀膄芃薄螀羇艿薃袂节薈薂羄肅蒄薁肆芀莀薀螆肃芆虿袈艿膂虿羁肂蒀蚈蚀芇莆蚇袃肀莂蚆羅莅芈蚅肇膈薇蚄螇羁蒃蚃衿膆荿螃羂罿芅螂蚁膅膁螁螄羈葿螀羆膃蒅蝿肈肆莁螈螈芁芇螈袀肄薆螇羂芀蒂袆肅肂莈袅螄芈芄蒁袇肁膀蒁聿芆蕿蒀蝿腿蒅葿袁莅莁蒈羃膇芇蒇肆羀薅蒆螅膆蒁薅袈羈莇薅羀膄芃薄螀羇艿薃袂节薈薂羄肅蒄薁肆芀莀薀螆肃芆虿袈艿膂虿羁肂蒀蚈蚀芇莆蚇袃肀莂蚆羅莅芈蚅肇膈薇蚄螇羁蒃蚃衿膆荿螃羂罿芅螂蚁膅膁螁螄羈葿螀羆膃蒅蝿肈肆莁螈螈芁芇螈袀肄薆螇羂芀蒂袆肅肂莈袅螄芈芄蒁袇肁膀蒁聿芆蕿蒀蝿腿蒅葿袁莅莁蒈羃膇芇蒇肆羀薅蒆螅膆蒁薅袈羈莇薅羀膄芃薄螀羇艿薃袂节薈薂羄肅蒄薁肆芀莀薀螆肃芆虿袈艿膂虿羁肂蒀蚈蚀芇莆蚇袃肀莂蚆羅莅芈蚅肇膈薇蚄螇羁蒃蚃衿膆荿螃羂罿芅螂蚁膅膁螁螄羈葿螀羆膃蒅蝿肈肆莁螈螈芁芇螈袀肄薆螇羂芀蒂袆肅肂莈袅螄芈芄蒁袇肁膀蒁聿芆蕿蒀蝿腿蒅葿袁莅莁蒈羃膇芇蒇肆羀薅蒆螅膆蒁薅袈羈莇薅羀膄芃薄螀羇艿薃袂节薈薂羄肅蒄薁肆芀莀薀螆肃芆虿袈艿膂虿羁肂蒀蚈蚀芇莆蚇袃肀莂蚆羅莅芈蚅肇膈薇蚄螇羁蒃蚃衿膆荿螃羂罿芅螂蚁膅膁螁螄羈葿螀羆膃蒅蝿肈肆莁螈螈芁芇螈袀肄薆螇羂芀蒂袆肅肂莈袅螄芈芄蒁袇肁膀蒁聿芆蕿蒀蝿腿蒅葿袁莅莁蒈羃膇芇蒇肆羀薅蒆螅膆蒁薅袈羈莇薅羀膄芃薄螀羇艿薃袂节薈薂羄肅蒄薁肆芀莀薀螆肃芆虿袈艿膂虿羁肂蒀蚈蚀芇莆蚇袃肀莂蚆羅莅芈蚅肇膈薇蚄螇羁蒃蚃衿膆荿螃羂罿芅螂蚁膅膁螁螄羈葿螀羆膃蒅蝿肈肆莁螈螈芁芇螈袀肄薆螇羂芀蒂袆肅肂莈袅螄芈芄蒁袇肁膀蒁聿芆蕿蒀蝿腿蒅葿袁莅莁蒈羃膇芇蒇肆羀薅蒆螅膆蒁薅袈羈莇薅羀膄芃薄螀羇艿薃袂节薈薂羄肅蒄薁肆芀莀薀螆肃芆虿袈艿膂虿羁肂蒀蚈蚀芇莆蚇袃肀莂蚆羅莅芈蚅肇膈薇蚄螇羁蒃蚃衿膆荿螃羂罿芅螂蚁膅膁螁螄羈葿螀羆膃蒅蝿肈肆莁螈螈芁芇螈袀肄薆螇羂芀蒂袆肅肂莈袅螄芈芄蒁袇肁膀蒁聿芆蕿蒀蝿腿蒅葿袁莅莁蒈羃膇芇蒇肆羀薅蒆螅膆蒁薅袈羈莇薅羀膄芃薄螀羇艿薃袂节薈薂羄肅蒄薁肆芀莀薀螆肃芆虿袈艿膂虿羁肂蒀蚈蚀芇莆蚇袃肀莂蚆羅莅芈蚅肇膈薇蚄螇羁蒃蚃衿膆荿螃羂罿芅螂蚁膅膁螁螄羈葿螀羆膃蒅蝿肈肆莁螈螈芁芇螈袀肄薆螇羂芀蒂袆肅肂莈袅螄芈芄蒁袇肁膀蒁聿芆蕿蒀蝿腿蒅葿袁莅莁蒈羃膇芇蒇肆羀薅蒆螅膆蒁薅袈羈莇薅羀膄芃薄螀羇艿薃袂节薈薂羄肅蒄薁肆芀莀薀螆肃芆虿袈艿膂虿羁肂蒀蚈蚀芇莆蚇袃肀莂蚆羅莅芈蚅肇膈薇蚄螇羁蒃蚃衿膆荿螃羂罿芅螂蚁膅膁螁螄羈葿螀羆膃蒅蝿肈肆莁螈螈芁芇螈袀肄薆螇羂芀蒂袆肅肂莈袅螄芈芄蒁袇肁膀蒁聿芆蕿蒀蝿腿蒅葿袁莅莁蒈羃膇芇蒇肆羀薅蒆螅膆蒁薅袈羈莇薅羀膄芃薄螀羇艿薃袂节薈薂羄肅蒄薁肆芀莀薀螆肃芆虿袈艿膂虿羁肂蒀蚈蚀芇莆蚇袃肀莂蚆羅莅芈蚅肇膈薇蚄螇羁蒃蚃衿膆荿螃羂罿芅螂蚁膅膁螁螄羈葿螀羆膃蒅蝿肈肆莁螈螈芁芇螈袀肄薆螇羂芀蒂袆肅肂莈袅螄芈芄蒁袇肁膀蒁聿芆蕿蒀蝿腿蒅葿袁莅莁蒈羃膇芇蒇肆羀薅蒆螅膆蒁薅袈羈莇薅羀膄芃薄螀羇艿薃袂节薈薂羄肅蒄薁肆芀莀薀螆肃芆虿袈艿膂虿羁肂蒀蚈蚀芇莆蚇袃肀莂蚆羅莅芈蚅肇膈薇蚄螇羁蒃蚃衿膆荿螃羂罿芅螂蚁膅膁螁螄羈葿螀羆膃蒅蝿肈肆莁螈螈芁芇螈袀肄薆螇羂芀蒂袆肅肂莈袅螄芈芄蒁袇肁膀蒁聿芆蕿蒀蝿腿蒅葿袁莅莁蒈羃膇芇蒇肆羀薅蒆螅膆蒁薅袈羈莇薅羀膄芃薄螀羇艿薃袂节薈薂羄肅蒄薁肆芀莀薀螆肃芆虿袈艿膂虿羁肂蒀蚈蚀芇莆蚇袃肀莂蚆羅莅芈蚅肇膈薇蚄螇羁蒃蚃衿膆荿螃羂罿芅螂蚁膅膁螁螄羈葿螀羆膃蒅蝿肈肆莁螈螈芁芇螈袀肄薆螇羂芀蒂袆肅肂莈袅螄芈芄蒁袇肁膀蒁聿芆蕿蒀蝿腿蒅葿袁莅莁蒈羃膇芇蒇肆羀薅蒆螅膆蒁薅袈羈莇薅羀膄芃薄口服糖尿病降糖药物机制及选择由于对糖尿病的病因尚未充分明了，缺乏针对病因的治疗措施，目前强调早期治疗、长期治疗、综合治疗、和治疗措施个体化的原则。治疗目的不仅是纠正糖代谢紊乱，消除糖尿病及其相关问题的症状，防止或延缓并发症的发生，维持良好的健康和劳动（学习）能力，保障儿童生长发育，延长寿命，降低病死率，还应把提高病人生活质量作为重要的指标。循证医学研究结果表明，应用强化治疗使血糖接近正常，可减少微血管病变（糖尿病特异性的并发症）的发生。大血管的病变与血糖升高也有关，但还有其他致病因素。因此，提出了糖尿病防治策略应全面治疗心血管危险因素，强调早期干预，并纠正脂代谢紊乱，严格控制血压，抗血小板治疗，处理肥胖及戒烟。口服降糖药主要用于治疗2型糖尿病（T2D）。T2D的主要发病机制是胰岛素抵抗和胰岛细胞分泌胰岛素的功能异常，疾病早期表现为餐后血糖升高，进一步发展，出现内源性肝葡萄糖生成增多、空腹血糖升高。随着对T2D发病机制研究的不断深入，针对胰岛素分泌异常、胰岛素抵抗、内源性肝葡萄糖生成增多，近年来陆续出现一些新的口服制剂。现有的口服糖尿病降糖药物可分为四大类一、促进胰岛素分泌的药物磺脲类药物、格列奈类药物。二、抑制肝葡萄糖生成的药物双胍类药物。三、延缓葡萄糖吸收的药物糖苷酶抑制剂。四、增强胰岛素作用的药物TZD。常用口服降糖药物的作用机制和临床特点见表一。一、促进胰岛素分泌的药物包括磺脲类药物和格列奈类药物。（一）磺脲类药物（SULFONYLUREAS，SU）是最常用的降糖药，由磺酰基和辅基构成，磺酰基决定降糖作用，辅基决定降糖的效能。上世纪50年代出现第一代的SU，60年代发明了以格列本脲为代表的第二代。SU降糖作用确切，副作用较少，单独用药可降低空腹血糖3344MMOL/L6070MG/DL，降低糖基化血红蛋白（GHBA1C）1520。常用SU的特点和用法见表二。1降血糖的作用机制SU降糖的主要机制是刺激胰岛细胞分泌胰岛素，降低空腹和餐后血糖。是否具有胰腺外降糖作用尚有争议。SU促进胰岛素分泌的作用位点是胰岛细胞膜的ATP敏感的钾离子通道（KATP）。KATP由磺脲类药物受体（SUR）和内向整流型钾离子通道（KIR）62组成（内向整流型钾离子通道指存在MG和多胺（精胺）时，产生内向性钾离子电流，但在正常细胞的膜电压范围内，KIR只产生外向性的钾离子电流，62代表KIR基因家族中第6个亚型的第2成员）。KIR62是跨膜的离子通道，是KATP的功能单位。磺脲类药物受体（SUR）属于ATP结合盒ABCATPBINDINGCASSETTE或转运ATP酶TRAFFICADENOSINETRIPHOSPHATASE，ATPASE超家族的成员，具有两个核苷酸的结合折迭区NUCLEOTIDEBINDINGFOLDS，NBFS。SUR感受细胞内ATP浓度的变化，是KATP的调节单位。细胞内ATP浓度升高时，KATP关闭，ATP浓度降低时，KATP开放。目前发现SUR有SUR1、SUR2两个亚型，按羧基端最后48个氨基酸的不同再将SUR2分为SUR2A和SUR2B。KATP由SURX和KIR62按11构成四聚体的功能单位，即（SURX/KIR62）4。胰岛细胞膜的KATP类型是（SUR1/KIR62）4。SU与SUR1结合后，导致KIR62关闭，减少钾离子外流，使细胞膜去极化，随后激活细胞膜上的电压依赖性钙通道，增加细胞膜外的钙离子内流，升高细胞内的钙离子浓度，激活细胞的胞吐作用，促进胰岛素分泌。体内研究未能确定SU本身是否具有增加胰岛素敏感性的作用，即胰腺外的降糖作用。SU抑制内源性葡萄糖生成和增强周围组织对葡萄糖的利用，可能是继发于促进内源性胰岛素分泌的结果，因为SU显示这些作用时常常伴随着内源性胰岛素分泌的升高，而且在1型糖尿病或者T2D用生长抑素抑制内源性胰岛素分泌后，SU并没有显示出类似的作用。SU的这些作用也可能是继发于降低血糖、改善葡萄糖毒性作用的结果。2SU对胰腺外组织KATP的可能作用KATP广泛存在于胰腺外组织，如心肌细胞、大脑、骨骼肌等，但种类不同。胰腺细胞和大脑的KATP主要是SUR1/KIR62，心肌、骨胳肌的KATP主要是SUR2A/KIR62，构成血管平滑肌的KATP则是SUR2B/KIR62。SUR1/KIR62对SU具有高度亲和力，SUR2/KIR62（SUR2A/KIR62和SUR2B/KIR62）对SU的敏感性较低，如SUR2/KIR62达到最大抑制效应的一半所需格列本脲浓度（IC50）为350NM，而SUR1/KIR62的IC50小于10NM。各KATP对ATP的敏感性也不同，ATP抑制SUR2A/KIR62的IC50为100UM，抑制SUR2B/KIR62的IC50为300UM，而抑制SUR1/KIR62的IC50为10UM。SUR1/KIR62和SUR2B/KIR62受钾离子通道开放剂DIAZOXIDE激活，SUR2A/KIR62则不受其影响。钾离子通道开放剂PINACIDIL和CROMAKALIM激活SUR2/KIR62，但几乎对SUR1/KIR62没有作用。心、脑和骨胳肌等组织与胰岛细胞的KATP都具有重要的生理和病理生理作用。在胰岛细胞，KATP调节胰岛素的分泌。当空腹血糖在正常范围时，胰岛细胞的KATP开放，钾离子外流，细胞膜超极化，减少胰岛素分泌。血糖升高时（如餐后）增加胰岛细胞内的葡萄糖浓度，细胞内葡萄糖分解代谢增强，ATP浓度升高。升高的ATP通过磺脲类药物受体关闭KIR62，导致细胞内的钾离子外流减少，细胞膜去极化，激活电压依赖性钙离子通道，钙离子内流及细胞内钙离子释放增多，促使胰岛细胞分泌胰岛素，降低血糖。生理状态下，心、脑、血管等组织细胞内的ATP浓度（24MM）足以关闭KATP，但也有部分细胞类似胰岛细胞，KATP处于开放状态。其生理功能目前尚未清楚，可能参与心肌动作电位的复极过程、维持血管的紧张度及调节大脑某些神经递质的释放。KATP在病理生理学的一个重要作用则是对缺血/缺氧组织的保护作用，开放KATP可减轻缺血/再灌注对组织的损伤程度。当组织缺血/缺氧时，细胞内ATP浓度下降，KATP开放，导致细胞内钾离子外流增多。在心肌细胞表现为早期复极化和动作电位时相缩短，钙离子内流和释放减少。结果是心肌收缩力下降，心肌耗氧量减少，从而避免缺血或缺氧的心肌组织细胞招致更严重的损伤。血管平滑肌细胞的KATP开放则可使血管壁张力下降，血管阻力减少，血流增加。SU除可阻断胰岛细胞KATP，促进胰岛素的分泌外，也可阻断胰腺外组织，包括心肌细胞及大血管壁在缺血/缺氧状态下开放的KATP，因此，SU对心血管系统的影响受到重视。，SU对心血管系统的可能影响最早受到关注是在20世纪70年代，来自美国大学糖尿病计划工作组UGDP的研究结果。UGDP发现与单纯饮食和运动治疗相比，第一代的SUD860增加T2D患者的心血管疾病死亡率。后因其方法学的缺陷招致严厉批评，加上当时也无法解释产生这种作用的生理学基础，其结论被否定。近年来不断增加的动物和临床研究结果表明，有必要重新评估SU对T2D患者，尤其是合并心血管疾病患者的安全性。临床实验发现，第二代SU的格列本脲降低正常人的周围大血管的血流量、增加T2D患者体循环的血管阻力。在冠心病患者冠状血管成型术（CORONARYANGIOPLASTY）中可观察到缺血预适应（ISCHEMICPRECONDITIONING）对缺血心肌的保护作用，表现为第二次球囊扩张后心肌细胞损伤减少。缺血预处理保护作用的主要机制是开放心肌细胞线粒体膜的KATP，格列本脲可关闭KATP，阻断这种保护作用，使第二次扩张时的ST段移位更为明显，胸痛更为剧烈。新今的前瞻性研究进一步证实了上述发现同样出现在T2D患者中，而且发现接受格列美脲治疗的患者未显示相同的结果。此外，有些研究发现接受SU治疗的T2D患者心肌梗塞的预后较对照组差，SU治疗与室颤的发生有关。但是，有些研究发现SU治疗与心血管死亡率无关。相反，某些研究提示SU治疗有助于降低心血管事件的发生率。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）结果显示，与胰岛素和单纯饮食治疗的T2D比较，SU（格列本脲或氯磺丙脲）并没有增加心血管疾病所致的死亡率，但本项研究并非评价SU对心血管疾病预后的影响；各试验组所含心血管疾病患者的数目不清楚；应用格列本脲的部分患者转为胰岛素治疗，但统计时仍归为格列本脲治疗组。现有的研究结果提示SU可能影响心血管系统的功能，尤其在缺血/缺氧等病理生理状态下，但还不能明确SU治疗是否最终增加T2D患者，尤其合并心血管疾病患者的死亡率。虽然不同SU类型可能对心血管潜在的不良影响有差别，但尚不能肯定某一种SU具有独特的心血管益处。考虑到众多T2D患者服用SU，其中相当一部分合并缺血性心脏病，设计大规模多中心的临床研究评估SU对T2D患者的安全性无疑具有重要的意义。3影响SU的疗效的因素高血糖影响SU的疗效。原因包括葡萄糖对细胞的毒性作用及抑制胃肠道对SU的吸收。开始口服SU时，如果空腹血糖明显升高（空腹血糖139MMOL/L，随机血糖167MMOL/L），可先用胰岛素强化治疗以消除葡萄糖毒性作用。原发失效指应用SU三个月，血糖无明显下降。如果排除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒性作用。病例选择不当是最可能的原因，即选择了细胞功能已明显衰退的糖尿病患者（包括1型糖尿病和T2D患者）。继发失效指使用SU至少一年，空腹血糖曾经两次降至8MMOL/L以下（排除原发失效），SU已用至最大治疗剂量3个月，但空腹血糖仍10MMOL/L，GHBA1C95。继发失效的大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐渐发展的过程，其中细胞功能进行性减退可能是重要因素。其它可能的原因包括患者的因素患者饮食依从性差、缺乏糖尿病知识，如服药方式的错误、生活方式的改变和精神压力增大等。疾病的因素病例选择不当，选择了某些细胞功能缓慢衰退的特殊糖尿病类型，如线粒体糖尿病、成年迟发型自身免疫性糖尿病（LADA）。合并降低胰岛素敏感性的并发病，如隐性感染等。治疗的因素长期接触大剂量的SU，细胞对SU产生“抵抗”、高血糖降低药物的吸收和毒性作用、同时使用致糖尿病的药物，如皮质醇等。原因不明占继发失效的大部分。继发失效的处理应该排除可逆性的原因。收入院进行严格的糖尿病饮食是排除饮食因素的最好方法。同时注意排除其它升高血糖的因素。为明确患者细胞功能是否明显衰退，可进行胰岛素释放试验和/或胰高糖素刺激C肽释放试验。如果空腹C肽小于200PMOL/L，或胰高糖素刺激后6分钟C肽小于600PMOL/L，或葡萄糖刺激后的胰岛素、C肽释放曲线明显低平，提示细胞功能已明显衰退，是改用胰岛素的指征。在进行胰岛素释放试验时，注意消除高血糖的毒性作用，如果使用胰岛素降低高血糖后进行，更能正确反映细胞的功能。我们以往的研究发现，继发失效患者的胰高糖素刺激C肽无明显下降，但标准馒头餐试验的胰岛素、C肽水平明显低于有效组。如果细胞保留一定的分泌功能，可联合应用SU与胰岛素，或加用其它的口服降糖药，如双胍类药物、AGI、胰岛素增敏剂等。对肥胖患者也可试用减轻体重的药物，通过降低体重改善胰岛素敏感性。SU与胰岛素联合使用与单独使用胰岛素的效果相近，但SU可减少胰岛素的用量。联合治疗最适合于轻度肥胖、糖尿病病程不很长、保留一定细胞功能的患者。可在保留SU的同时，早餐前或睡前加用中效胰岛素或超长效胰岛素，剂量0103U/KG体重，早餐前或睡前加用的方法对血糖的控制程度相近，但睡前使用更有利于降低空腹血糖。此外，可加用二甲双胍以拮抗体重增加并且减少胰岛素用量。对于细胞功能低下或细胞抗体阳性的患者，应尽早使用胰岛素治疗。4临床应用SU是非肥胖的T2D患者的一线用药，因为这类患者发生糖尿病的重要机制是胰岛素分泌减少。对于以胰岛素抵抗为主要机制的肥胖或超重的T2D患者，应该在使用改善胰岛素作用或/和延缓葡萄糖吸收的药物后，血糖仍未达标时才加用SU。如果在肥胖或超重的T2D的早期使用SU，可能会加重高胰岛素血症，增加体重，导致胰岛素抵抗的恶化。目前没有证据表明哪一种SU特别优于其它的SU，选择具体药物应考虑患者年龄、肝肾功能、药物作用时间、服药次数对患者依从性的影响、某些药物的自身特点等因素。目前倾向选择第二代的药物。由于体内外实验发现格列本脲减弱缺血预适应对缺血心肌的保护作用，对于存在缺血性心脏病，尤其需进行冠状动脉扩张术的糖尿病患者应慎重使用格列本脲。预测SU效果较好的指征包括新发T2D、轻中度的空腹血糖（65岁的老年患者，低血糖的危害性高于高血糖。血糖控制目标可降低到空腹血糖139MMOL/L、随机血糖167MMOL/L，可短时期使用胰岛素强化治疗，消除葡萄糖毒性作用后再改用口服药。10考虑药物价格和方便服用，以增加患者的依从性。六、联合应用口服降糖药物亚太地区2型糖尿病政策组提出的血糖控制目标（2002年第三版）是理想空腹血糖4461MMOL/L，糖基化血红蛋白A1C（GHBA1C）65。美国糖尿病学会ADA，2003年的控制目标是餐前血糖5072MMOL/L，HBA1C70。虽然没有将餐后血糖作为监测的目标，ADA建议餐后血糖10MMOL/L。由于口服降糖药有一定的最大疗效、单一药物（SU或二甲双胍）的疗效可能随治疗时间延长而减退或T2D逐渐进展，所以随着糖尿病病程的延长，大部分糖尿病患者需要二种或二种以上的口服药物联合治疗，甚至加用或改用胰岛素治疗以达到上述控制目标。以降糖作用最大的SU或二甲双胍为例，在治疗初始空腹血糖在122133MMOL/L的患者时，最大治疗剂量的SU或二甲双胍仅仅使25的患者达到空腹血糖78MMOL/L，HBA1C8的水平。目前主张在治疗开始即选用两种药物联合使用。为方便联合用药，最近美国食品和药物管理局（FDA）批准了几种固定剂量的复合剂型，如格列本脲/二甲双胍（GLUCOVANCE）、二甲双胍/格列吡嗪（METAGLIP）、罗格列酮/二甲双胍（AVANDAMET）。选择联合用药应根据T2D的自然病程和病理生理改变、药理作用、药物价格等因素来决定。选择作用机理不同的药物，以发挥各药的优点，提高疗效和减少副作用是联合用药的基础。因此不应选择两种磺脲类、或两种格列奈类、或磺脲类和格列奈类合用。目前除磺脲类和格列奈类药物没有联合应用外，其它任意联用两个不同类型的口服降糖药均有临床试验验证。联用的效果大多是作用相加，加用SU、或二甲双胍、或TZD可进一步降低GHBA1C约1。常用的联合方案及疗效见表三。磺脲类和二甲双胍是最常用的联合，针对T2D的发病机制，即胰岛素分泌功能异常和胰岛素抵抗。治疗开始即可联用，也可先使用其中一种，然后加用另一种，三种方法的最后疗效相同。这种方法曾使50的初发糖尿病患者（平均空腹血糖133MMOL/L）在治疗6个月后获得空腹血糖70MMOL/L、HBA1C7的疗效。联用二甲双胍可克服磺脲类治疗增加体重的缺点，有助改善血脂异常。联合磺脲类和TZD的疗效与磺脲类和二甲双胍合用相似，但明显增加体重以及LDLC浓度。磺脲类和AGI的联合。磺脲类主要降低空腹血糖，AGI降低餐后血糖，两者作用相加，但可能增加低血糖的发生率。二甲双胍和AGI的联合。二甲双胍抑制肝葡萄糖生成，主要降低空腹血糖，两者合用作用相加，但加重胃肠道副作用。二甲双胍和TZD的联合。两者均改善胰岛素抵抗，但作用部位和机理存在差别。二甲双胍改善肝胰岛素抵抗，抑制内源性葡萄糖生成。TZD改善骨骼肌胰岛素抵抗，促进葡萄糖摄取和利用，两者作用互补。二甲双胍克服TZD增加体重的缺点，并且有利于改善血脂异常。二甲双胍和格列奈类、格列奈类和AGI或TZD，AGI和TZD均可联合使用。如果两种口服药仍未能使血糖达到治疗目标，可选择下列方法。加用另一种作用机制不同的药物。维持原治疗方案，加睡前中效胰岛素NPH0102U/KG体重。改用多次胰岛素注射治疗。虽然联合口服降糖药可能推迟使用胰岛素，但T2D是逐渐进展的疾病，为达到良好的血糖控制，大部分T2D患者最后均需要胰岛素治疗。七、未来药物的展望未来口服降糖药的发展主要集中四个方面1、增加胰岛素的分泌。2、增强胰岛素受体后的信号传导，改善胰岛素抵抗。3、抑制脂肪酸氧化，减少内源性葡萄糖生成。4、延缓胃排空，减低餐后血糖。膅蒃蚅罿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒂蚆螆肆膂葿蚂肅莄蚅蚈肅蒇薈羆肄膆螃袂肃艿薆螈肂莁螁蚄膁蒃薄羃膀膃莇衿腿芅薂螅腿蒇莅螁膈膇蚁蚇膇艿蒄羅膆莂虿袁膅蒄蒂螇芄膄蚇蚃芃芆蒀羂芃莈蚆袈节薁蒈袄芁芀螄螀袇莃薇蚆袇蒅螂羅袆膅薅袀袅芇螀螆羄荿薃蚂羃蒂莆肁羂芁薂羇羁莃蒄袃羁蒆蚀蝿羀膅蒃蚅罿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒂蚆螆肆膂葿蚂肅莄蚅蚈肅蒇薈羆肄膆螃袂肃艿薆螈肂莁螁蚄膁蒃薄羃膀膃莇衿腿芅薂螅腿蒇莅螁膈膇蚁蚇膇艿蒄羅膆莂虿袁膅蒄蒂螇芄膄蚇蚃芃芆蒀羂芃莈蚆袈节薁蒈袄芁芀螄螀袇莃薇蚆袇蒅螂羅袆膅薅袀袅芇螀螆羄荿薃蚂羃蒂莆肁羂芁薂羇羁莃蒄袃羁蒆蚀蝿羀膅蒃蚅罿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒂蚆螆肆膂葿蚂肅莄蚅蚈肅蒇薈羆肄膆螃袂肃艿薆螈肂莁螁蚄膁蒃薄羃膀膃莇衿腿芅薂螅腿蒇莅螁膈膇蚁蚇膇艿蒄羅膆莂虿袁膅蒄蒂螇芄膄蚇蚃芃芆蒀羂芃莈蚆袈节薁蒈袄芁芀螄螀袇莃薇蚆袇蒅螂羅袆膅薅袀袅芇螀螆羄荿薃蚂羃蒂莆肁羂芁薂羇羁莃蒄袃羁蒆蚀蝿羀膅蒃蚅罿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒂蚆螆肆膂葿蚂肅莄蚅蚈肅蒇薈羆肄膆螃袂肃艿薆螈肂莁螁蚄膁蒃薄羃膀膃莇衿腿芅薂螅腿蒇莅螁膈膇蚁蚇膇艿蒄羅膆莂虿袁膅蒄蒂螇芄膄蚇蚃芃芆蒀羂芃莈蚆袈节薁蒈袄芁芀螄螀袇莃薇蚆袇蒅螂羅袆膅薅袀袅芇螀螆羄荿薃蚂羃蒂莆肁羂芁薂羇羁莃蒄袃羁蒆蚀蝿羀膅蒃蚅罿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒂蚆螆肆膂葿蚂肅莄蚅蚈肅蒇薈羆肄膆螃袂肃艿薆螈肂莁螁蚄膁蒃薄羃膀膃莇衿腿芅薂螅腿蒇莅螁膈膇蚁蚇膇艿蒄羅膆莂虿袁膅蒄蒂螇芄膄蚇蚃芃芆蒀羂芃莈蚆袈节薁蒈袄芁芀螄螀袇莃薇蚆袇蒅螂羅袆膅薅袀袅芇螀螆羄荿薃蚂羃蒂莆肁羂芁薂羇羁莃蒄袃羁蒆蚀蝿羀膅蒃蚅罿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒂蚆螆肆膂葿蚂肅莄蚅蚈肅蒇薈羆肄膆螃袂肃艿薆螈肂莁螁蚄膁蒃薄羃膀膃莇衿腿芅薂螅腿蒇莅螁膈膇蚁蚇膇艿蒄羅膆莂虿袁膅蒄蒂螇芄膄蚇蚃芃芆蒀羂芃莈蚆袈节薁蒈袄芁芀螄螀袇莃薇蚆袇蒅螂羅袆膅薅袀袅芇螀螆羄荿薃蚂羃蒂莆肁羂芁薂羇羁莃蒄袃羁蒆蚀蝿羀膅蒃蚅罿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒂蚆螆肆膂葿蚂肅莄蚅蚈肅蒇薈羆肄膆螃袂肃艿薆螈肂莁螁蚄膁蒃薄羃膀膃莇衿腿芅薂螅腿蒇莅螁膈膇蚁蚇膇艿蒄羅膆莂虿袁膅蒄蒂螇芄膄蚇蚃芃芆蒀羂芃莈蚆袈节薁蒈袄芁芀螄螀袇莃薇蚆袇蒅螂羅袆膅薅袀袅芇螀螆羄荿薃蚂羃蒂莆肁羂芁薂羇羁莃蒄袃羁蒆蚀蝿羀膅蒃蚅罿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒂蚆螆肆膂葿蚂肅莄蚅蚈肅蒇薈羆肄膆螃袂肃艿薆螈肂莁螁蚄膁蒃薄羃膀膃莇衿腿芅薂螅腿蒇莅螁膈膇蚁蚇膇艿蒄羅膆莂虿袁膅蒄蒂螇芄膄蚇蚃芃芆蒀羂芃莈蚆袈节薁蒈袄芁芀螄螀袇莃薇蚆袇蒅螂羅袆膅薅袀袅芇螀螆羄荿薃蚂羃蒂莆肁羂芁薂羇羁莃蒄袃羁蒆蚀蝿羀膅蒃蚅罿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒂蚆螆肆膂葿蚂肅莄蚅蚈肅蒇薈羆肄膆螃袂肃艿薆螈肂莁螁蚄膁蒃薄羃膀膃莇衿腿芅薂螅腿蒇莅螁膈膇蚁蚇膇艿蒄羅膆莂虿袁膅蒄蒂螇芄膄蚇蚃芃芆蒀羂芃莈蚆袈节薁蒈袄芁芀螄螀袇莃薇蚆袇蒅螂羅袆膅薅袀袅芇螀螆羄荿薃蚂羃蒂莆肁羂芁薂羇羁莃蒄袃羁蒆蚀蝿羀膅蒃蚅罿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒂蚆螆肆膂葿蚂肅莄蚅蚈肅蒇薈羆肄膆螃袂肃艿薆螈肂莁螁蚄膁蒃薄羃膀膃莇衿腿芅薂螅腿蒇莅螁膈膇蚁蚇膇艿蒄羅膆莂虿袁膅蒄蒂螇芄膄蚇蚃芃芆蒀羂芃莈蚆袈节薁蒈袄芁芀螄螀袇莃薇蚆袇蒅螂羅袆膅薅袀袅芇螀螆羄荿薃蚂羃蒂莆肁羂芁薂羇羁莃蒄袃羁蒆蚀蝿羀膅蒃蚅罿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒂蚆螆肆膂葿蚂肅莄蚅蚈肅蒇薈羆肄膆螃袂肃艿薆螈肂莁螁蚄膁蒃薄羃膀膃莇衿腿芅薂螅腿蒇莅螁膈膇蚁蚇膇艿蒄羅膆莂虿袁膅蒄蒂螇芄膄蚇蚃芃芆蒀羂芃莈蚆袈节薁蒈袄芁芀螄螀袇莃薇蚆袇蒅螂羅袆膅薅袀袅芇螀螆羄荿薃蚂羃蒂莆肁羂芁薂羇羁莃蒄袃羁蒆蚀蝿羀膅蒃蚅罿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒂蚆螆肆膂葿蚂肅莄蚅蚈肅蒇薈羆肄膆螃袂肃艿薆螈肂莁螁蚄膁蒃薄羃膀膃莇衿腿芅薂螅腿蒇莅螁膈膇蚁蚇膇艿蒄羅膆莂虿袁膅蒄蒂螇芄膄蚇蚃芃芆蒀羂芃莈蚆袈节薁蒈袄芁芀螄螀袇莃薇蚆袇蒅螂羅袆膅薅袀袅芇螀螆羄荿薃蚂羃蒂莆肁羂芁薂羇羁莃蒄袃羁蒆蚀蝿羀膅蒃蚅罿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒂蚆螆肆膂葿蚂肅莄蚅蚈肅蒇薈羆肄膆螃袂肃艿薆螈肂莁螁蚄膁蒃薄羃膀膃莇衿腿芅薂螅腿蒇莅螁膈膇蚁蚇膇艿蒄羅膆莂虿袁膅蒄蒂螇芄膄蚇蚃芃芆蒀羂芃莈蚆袈节薁蒈袄芁芀螄螀袇莃薇蚆袇蒅螂羅袆膅薅袀袅芇螀螆羄荿薃蚂羃蒂莆肁羂芁薂羇羁莃蒄袃羁蒆蚀蝿羀膅蒃蚅罿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒂蚆螆肆膂葿蚂肅莄蚅蚈肅蒇薈羆肄膆螃袂肃艿薆螈肂莁螁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