骨桥蛋白和白介素-18在糖尿病肾病患者血清中的表达及其意义

骨桥蛋白和白介素18在糖尿病肾病患者血清中的表达及其意义目录中文摘要英文摘要符号说明一盲言一翮晶”材料与方法结果讨论结论附图参考文献坏。综述致谢原创性声明/嬲四骨桥蛋白和白介素一在糖尿病肾病患者血清中的表达及其意义研究生范成吉专业内科学肾脏病学教授导师吕学爱中文摘要目的本研究通过检测糖尿病肾病患者不同时期血清骨桥蛋白和白细胞介素一水平变化,旨在探讨二者在糖尿病肾病发生发展中的作用及二者之间是否存在相关性,从而为型糖尿病肾病的发病机制及演变过程的认识提供新的思路。方法选取年月年月在泰安市中心医院确诊的型糖尿病患者例,糖尿瘸诊断符合年美国糖尿病学会舐趾嬲,剐,的诊断标准。根据尿白蛋白排泄率分为组单纯型组组例盼鸺/。临床/岣。微量白蛋白尿组组例蛋白尿组组例烬/。正常对照组烈组例,为体检正常者。性别、年龄两组无统计学差异。采用酶联免疫吸附试验巧勰,测定血清骨桥蛋白及白介素一水平,小时尿白蛋白排泄率采用放免法测定。结果、与健康对照组相比,糖尿病肾病各组在年龄、腰臀比、体重指数方面差异无统计学意义,具有可比性与健康对照组比较,糖尿病各组收缩压、舒张压、空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白显著升高,差异有统计学意义。、糖尿病肾病各组血清浓度显著高于正常对照组,血清血糖、糖与成正相关,与空腹血糖、餐后化血红蛋白、甘油三酯、血肌酐、尿素氮无明显相关性。、糖尿病肾病各组血清一浓度显著高于正常对照组,血清血糖、糖与成正相关,与空腹血糖、餐后化血红蛋白、甘油三酯、血肌酐、尿素氮均成正相关。、血清与凡之间存在较好的相关性,相关系数为。结论型糖尿病肾病患者较正常对照组存在血清、几水平升高,、也在型糖尿病肾病患者中随的增加浓度升高,且二者之间存在相关性。、儿及慢性炎性病变可能参与了型糖尿病肾病的发病。骨桥蛋白白介素尿白蛋白排泄率糖尿病肾病关键词锣航,、“够印“慨,廿,印印阳誉锄勺,趾嬲而瑚勰,砧巧砌抽印扎伊印伊,斗/舶。呻眦血哪一咖唧鸺鲥/姗,硒虢谢也锣咖觞一巧弱鹊船、,衄觚咖,、访甜,伽印甜,瓠西,姗,仃、弱嘶曲印斌嬲玎、,如鲥锄仃鸦嘶曲玎诵们儿一嬲晰垣口砌、析廿,锄笛,眦玎撕玳伍、髂觞纽也几仃锄一印玎谢一咖吐逾锄嬲廿强,儿一哟砌卸戚。巧弱龃曲【脚印符号说明中文全称英文缩写英文全称邺糖尿病魄糖尿病肾病吐罄终末期肾病骨桥蛋白缸白细胞介素咖肿瘤坏死因子一口细胞间黏附分子空腹血糖血肌酐血尿素氮仃眦尿白蛋白排泄率低密度脂蛋白胆固醇姆收缩压陀嬲舒张压他缪蜀腰臀比体重指数嬲融核转录因子迎舯吐舭求一转化生长因子血小板衍生因子促使作用的全血细胞大量分泌吖及产生大量的旺口、几、一等细胞因子。另外,几具有促进细胞的增殖以及增强嬲介导的细胞、细胞的细胞毒作用。除此之外,它可以上调细胞间黏附分子朋的表达【】。广作为一种重要的前炎症因子,既能促进型免疫反应,在一定条件下,又能促进型免疫反应,对多种免疫活性细胞有着直接或间接的调节功能,在系统或局部炎症中起重要作用【】。已经有大量动物实验及临床研究证明与糖尿病的发病相关。等发现非肥胖的糖尿病小鼠的自然病程为从胰岛炎至糖尿病,在胰岛炎的早期阶段就证明小鼠的胰腺有对叮的表达,给小鼠注射环磷酰胺后,的表达迅速增高,随后迅速进入糖尿病阶段。【刀等证明,也在型糖尿病患者的血清水平要显著高于健康对照组,而且,这一数值与空腹血糖呈正相关,进一步表明一与的发病有关。最新研究【】发现与型的危险因素如吸烟、凇腰臀比等有强烈的正相关,提示也水平的升高可预测型的发生。它被认为是高糖环境或状态下多种生理生化改变导致的最后的共同的中介物质,对等微血管病变具有多样及网络生物效应。肾小管上皮细胞和肾小球系膜细胞可表达,状态下的增加可能与此作用增强有关。增多的可能通过自分泌机制或和旁分泌机制促进下游细胞因子的分泌,而进一步促进肾小球系膜细胞增生和通过促进趋化因子的产生而加剧炎症细胞在肾小球内的积聚。巨噬细胞可浸润患者的肾小球和肾间质,时表达的增加也许与巨噬细胞释放有关。在系统性红斑狼疮患者中,血清与水平呈正相关,且二者与尿蛋白定量也呈正相关。而与联合检测在糖尿病肾病患者血清中的研究还未见有报道。本研究通过检测糖尿病肾病患者不同时期血清骨桥蛋白和白细胞介素水平变化,旨在探讨二者在糖尿病肾病发生发展中的作用,为型糖尿病肾病的发病机制及演变过程的认识提供新的思路,对型糖尿病肾病的早期诊断和病情分析具有重要的临床价值。材料与方法一材料研究对象糖尿病组选取年月年月在泰安市中心医院确诊的型糖尿病患者例,糖尿病诊断符合年美国糖尿病学会耐孤,心的诊断标准。根据分为组单纯型组组例熠佃,平均年龄士岁,病程士年。微量白蛋白尿组组例腭鲈血,平均年龄钍岁,病程士年。临床蛋白尿组组例腭/,平均年龄士岁,病程士年。以上所有患者均无糖尿病急性并发症、心力衰竭、泌尿系统感染、肝功能异常、心脑血管疾病、高血压、甲状腺功能异常,并除外发热、感染、肾毒性药物应用、其他肾病、肾动脉狭窄等。正常对照组为年月年月在泰安市中心医院体检正常者例,平均年龄士岁,血糖、血压、血脂均正常,肾功能及尿常规均正常,无心脑血管及肝病史。与糖尿病各组相比,在年龄、腰臀比、方面差异无统计学意义。观察指标记录患者年龄、身高、体重、腰围、臀围、收缩压、舒张压并计算体重指数和腰臀比帆。受试者均隔夜空腹以上,次晨抽取静脉血测定空腹血糖、糖化血红蛋白、血胆固醇、血甘油三酯、血肌酐、尿素氮,当日另抽血测餐后血糖。、”、血、和甘油三酯、胆固醇由本院全自动生化分析仪测定,采用离子交换层析法测定。标本的获取及处理所有受试对象于当天用抗凝管抽取空腹静脉血“,/离心后取上清,保存于冰箱集中待测。仪器及试剂人试剂盒公司人试剂盒武汉博士德生物工程有限公司恒温箱上海医用恒温设备厂低温超速离心机白洋离心机厂标准规格酶标仪泰安中心医院中心实验室精密移液器及一次性吸头泰安中心医院中心实验室蒸馏水泰安中心医院中心实验室一次性试管泰安中心医院中心实验室吸水纸泰安中心医院中心实验室全自动生化分析仪日本公司全自动放免仪泰安中心医院核医学科一二方法血清检测酶联免疫吸附试验舔,标准品的稀释号标准品肛/此的原倍标准品加入止的标准品稀释液号标准品/此的号标准品加入肛的标准品稀释液/号标准品。止的号标准品加入此的标准品稀释液号标准品/此的号标准品加入止的标准品稀释液烬几号标准品此的号标准品加入的标准品稀释液分别设空白孔、标准品孔、待测样品孔。在酶标包被板上标准品孔中加入稀释好的标准品肛在酶标包被板上待测样品孔中先加样品稀释液,然后再加待测样品此样品最终稀释度为倍。轻轻晃动混匀,温育分钟。弃去液体,甩干,每孔加满稀释后洗涤液,振荡秒,甩去洗涤液,用吸水纸拍干。如此重复次,拍干。每孔加入酶标试剂,空白孔除外。轻轻晃动混匀,温育分钟。弃去液体,甩干,每孔加满稀释后洗涤液,振荡秒,甩去洗涤液,用吸水纸拍于。如此重复次,拍干。每孔先加入显色剂此,再加入显色剂此,轻轻震荡混匀,避光显色分钟。取出酶标板,每孔加终止液此,终止反应此时蓝色立转黄色。测定以空白孔调零,在啪波长下测量各孔的吸光度值值。测定应在加终止液后分钟以内进行。根据标准品的的浓度及对应的值计算出标准曲线的直线回归方程,再根据样品的值在回归方程上计算出对应的样品浓度。用算出的样品浓度再乘以总稀释倍数即是样品实际浓度。血清检测酶联免疫吸附试验玎目,【删舭嬲,标准品的稀释号标准品/的原倍标准品加入的标准品稀释液号标准品/皿的号标准品加入的标准品稀释液号标准品的号标准品加入此的标准品稀释液/号标准品/皿的号标准品加入此的标准品稀释液号标准品皿。的号标准品加入的标准品稀释液/分别设空白孔、标准品孔、待测样品孔。在酶标包被板上标准品孔中加入稀释好的标准品此在酶标包被板上待测样品孔中先加样品稀释液此,然后再加待测样品样品最终稀释度为倍。轻轻晃动混匀,温育分钟。弃去液体,甩干,每孔加满稀释后洗涤液,振荡秒,甩去洗涤液,用吸水纸拍干。如此重复次,拍干。每孔加入酶标试剂此,空白孔除外。轻轻晃动混匀,温育分钟。弃去液体,甩干,每孔加满稀释后洗涤液,振荡秒,甩去洗涤液,用吸水纸拍干。如此重复次,拍干。每孔先加入显色剂,再加入显色剂此,轻轻震荡混匀,避光显色分钟。取出酶标板,每孔加终止液,终止反应此时蓝色立转黄色。测定以空白孔调零,在波长下测量各孔的吸光度值值。测定应在加终止液后分钟以内进行。根据标准品的的浓度及对应的值计算出标准曲线的直线回归方程,再根据样品的值在回归方程上计算出对应的样品浓度。用算出的样品浓度再乘以总稀释倍数即是样品实际浓度。小时尿白蛋白排泄率测定在受试者抽取空腹血前天清晨留取尿液,搜集完毕后混匀并且记录尿液总量,然后用放射免疫法测定尿液中自蛋白的浓度,并计算出,为求数据准确,需要连续测次求出平均值。统计学处理所有数据均以虹表示,采用分析软件包进行统计处理。各组间临床资料及各组间血浆、比较采用单因素方差分析。与儿之间及二者与尿自蛋白排泄率的关系采用直线相关分析。尸为有统计学意义。结果一般资料与健康对照组比较,糖尿病组患者在年龄、腰臀比、体重指数方面差异无统计学意义,具有可比性与健康对照组比较,糖尿病组收缩压、舒张压、空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白显著升高,差异有统计学意义。结果见表。表各组问临床资料比较结果士疰焉正常对照组比较与组比较与组比较尿白蛋白排泄率测定单纯型组组尿白蛋白排泄率垣为士/,微量白蛋白尿组组尿白蛋白排泄率址为士/,临床蛋白尿组组尿白蛋白排泄率姬为士/,正常对照组组尿白蛋白排泄率为士/见表。表尿白蛋白排泄率测定血清浓度测定单纯型组组血清浓度为士/,微量白蛋白尿组组血清浓度为士腭儿,临床蛋白尿组组血清浓度为士腭/,正常对照组组血清浓度为钍腭几。糖尿病肾病各组血清浓度显著高于正常对照组见表及图,差异有统计学意义。表血清浓度测定血清与各临床指标的相关分析相关分析显示血清与呈正相关,相关系数为见图。与、无明显相关性见表。血清与各临床指标的相关分析表血清浓度测定单纯型组组血清儿一浓度为钍几,微量自蛋白尿组组血清浓度为士/,临床蛋白尿组组血清一浓度为士/,正常对照组组血清浓度为士/。糖尿病肾病各组血清浓度显著高于正常对照组见表及图,差异有统计学意义。表血清浓度测定血清与各临床指标的相关分析相关分析显示血清几与呈正相关,相关系数为见图。与、均呈正相关见表及图。表血清广与各临床指标的相关分析值指标相关系数切叮血清与广的相关性分析通过进行直线相关分析,二者之间存在较好的相关性,相关系数为见图讨论乾的发病是遗传与环境因素共同参与的,在型患者中表现出家庭聚集现象。在一些有高血压家族史的患者中,的发生率明显高于无高血压家族史的患者。此外,在不同种族间的发生率也存在明显差异。这些均提示的发生与遗传因素有关。同样,环境因素在其中也起着重要作用,在具有易感倾向的个体,年龄、肥胖以及运动量的下降都会使糖尿病的发生率增加。除遗传和环境因素外,目前研究认为的发病机制还与以下因素有关糖代谢紊乱高血糖是导致的最主要因素葡萄糖能与蛋白质发生糖基化反应生成糖基化终末产物,后者刺激肾小球细胞合成细胞外基质,使肾小球毛细血管基底膜增厚及系膜基质增宽。葡萄糖也能在醛糖还原酶作用下,经过多元醇代谢途径转换成山梨醇在细胞内大量蓄积,导致细胞内高渗环境破坏肾细胞。血流动力学异常对肾脏血流动力学的影响包括两方面一是肾内血流动力学的改变另一方面是全身高血压的影响。肾内血流动力学的改变直接参与了的发生,而肾小球高滤过则在其中起关键作用。在早期就可以出现肾小球高滤过,有早期患者的肾小球滤过率是升高的。借助微穿刺技术对多种不同类型模型肾内血流动力学改变的研究结果进一步证实时增加的主要原因是由于肾内血管阻力,特别是入球小动脉与出球小动脉阻力降低,使单个肾单位血流量增加所致。由于与肾小球出球小动脉相比,其入球小动脉的阻力下降更为明显,从而使肾小球滤过压增加,出现肾小球内高滤过现象。肾小球高滤过对肾小球三种固有细胞内皮细胞、系膜细胞和上皮细胞的功能均会造成不同程度的影响。细胞因子的作用细胞因子可以通过自分泌、旁分泌、内分泌途径发挥作用。它们在上述因素的调控下相互影响,相互制约构成了发病过程中复杂的细胞因子网络,其中以。转化生长因子为核心因子。蛋白迁移常伴有严重蛋白尿。研究显示,近端肾小管过度重吸收蛋白可激活这些部位的上皮细胞,表现为内皮素和其他一些损伤因子表达增加,如单核细胞趋化蛋白。基膜分泌的上述因子又可引起间质炎症反应,导致细胞外基质合成增加、纤维化和肾功能受损。近端肾小管的蛋白毒性现象提示,在中阻断认的获益可能是其抗蛋白尿效应、降低血管紧张素介导的肾小球血流动力学效应以及生长因子激活所引起。近期一些研究显示,阻断可能是通过非血流动力学因素抑制蛋白从肾小球迁移至肾小管。虽然引起胰岛素抵抗和胰岛细胞功能缺陷的主导基因还未发现,但近年来人们逐渐意识到与慢性低度炎症反应状态有关,炎症反应存在于整个病程中。肾脏浸润的炎症细胞和肾固有细胞分泌大量的促炎细胞因子、趋化因子和各种黏附因子,这些因子通过自分泌及旁分泌作用使炎症效应不断扩大,最终导致肾功能损害。勋血【】最近提出把看作是一种由代谢紊乱引起的炎症性疾病。目前一般认为在胰岛素抵抗的基础上,由于遗传及环境因素作用出现的胰岛细胞功能缺陷是导致发病的主要原因,对的发生发展起关键性作用,并且成为糖尿病病情进展的主要原因【。慢性炎症可能通过造成肾血管内皮细胞和系膜细胞的损害等多种途径使肾脏损伤炎症反应可引发机体的氧化应激,使低密度脂蛋白氧化为,后者可直接损伤肾小球内皮细胞、增强单核细胞对血管内皮的粘附和浸润,炎症反应还可促进糖化及脂化终末产物修饰血管蛋白,引起管壁增厚、弹性下降,促进动脉硬化发生发展【】。免疫系统激活产生的各种其它炎症因子如、等均能诱导胰岛素抵抗的发生【。这些都提示型糖尿病肾病可能是细胞因子介导的炎症反应,炎症在糖尿病的发病机制起媒介作用【。作为一种重要的免疫炎症因子,同样可能在糖尿病肾病的发病过程中发挥重要作用。无论在糖尿病动物模型,还是在型糖尿病肾病患者,都发现了表达的升高。一项对例型糖尿病患者和例正常对照组的研究发现,基因可能是糖尿病易患基因【】。在链脲佐霉素诱发的大鼠糖尿病模型中,可造成血清和胰腺急剧升高,还发现所有的胰岛细胞都表达【】。本研究结果表明,糖尿病组患者血清浓度增加,且随着蛋白尿的升高,血清浓度增加。这与在糖尿病动物模型上进行的研究所获得的结果相一致。骨桥蛋白是一种含精氨酸甘氨酸一天冬氨酸的分泌型磷酸化糖蛋白,它可表达于肾小管、间质及球旁器,介导单核巨噬细胞的趋化,参与一氧化氮信号途径的调节【。广泛分布于包括肾脏在内的人体各组织,在细胞的趋化、聚集、粘附、增殖和迁移中起重要作用。一方面趋化和激活单核巨噬细胞释放各种炎性介质,另一方面可通过刺激成纤维细胞的粘附导致肾脏间质纤维化的发生发展。高表达促进反应,使细胞因子占优势,并诱导巨噬细胞产生白细胞介素一、丫、肿瘤坏死因子吓吨等细胞因子介导炎症反应,导致不可逆的脏器损害,以肾损害最为明显。在炎症反应过程中,由淋巴细胞、活化的巨噬细胞和增生的成纤维细胞产生。在盯一、维生素和血管紧张素的诱导下,一些非免疫细胞也产生。这些促进产生的因子均在介导的炎症反应和肉芽肿炎症反应的早期表达。作为早期淋巴细胞活化因子,通过刺激细胞增殖、介导细胞的黏附和趋化等影响炎症反应【。具有促趋化作用,能引起巨噬细胞、细胞和树突状细胞的迁移,在体外实验中,对人及小鼠细胞具有趋化及促进黏附的作用皮下注射能促进巨噬细胞在注射部位聚集,经静脉注入抗抗体能抑制巨噬细胞的聚集。【在小鼠梗阻性肾损伤的急性巨噬细胞聚集的实验中发现,裸鼠的巨噬细胞聚集程度是野生鼠的/。多种炎症介质与生长因子如,师位,能促进的分泌,可通过对炎症细胞的趋化作用诱导某些细胞因子的表达,从而促进炎症的发生与发展。炎症反应与许多肾脏病的发生发展及转归密切相关,炎症灶中固有上皮细胞、内皮细胞、平滑肌细胞及浸润的巨噬细胞和细胞均能表达。一方面趋化和激活单核巨噬细胞释放各种炎性介质,另一方面可通过刺激成纤维细胞的粘附导致肾脏间质纤维化的发生发展。不仅与巨噬细胞的趋化聚集相关,在病理状态下上调的表达部位还与随后或同步进行的单核巨噬细胞聚集部位相关。对细胞也具有趋化激活作用并能促进细胞的增殖,抗一中和抗体则显著抑制细胞聚集、活化。因此,既是一种趋化因子也是一种激活因子。近年研究认为是一种强大的巨噬细胞趋化因子和黏附因子田,巨噬细胞上存在大量与有高度亲和力的相关受体,通过这些受体,可促使巨噬细胞到达肾间质,加重肾问质损伤。同时,还可促使巨噬细胞定位和释放转化生长因子如邛,导致细胞外基质沉积,肾小管间质纤维化和肾功能损害瞄】。在小鼠腹膜下注射可引起巨噬细胞大量浸润【,在多种间质性肾炎和。肾小球肾炎中的过度表达与肾组织巨噬细胞炎性浸润、肾病理损伤和肾功能下降密切相关。等【】在大鼠的间质性肾炎动物模型中发现肾间质损伤的区域肾小管上皮细和蛋白质的过度表达,表达部位与肾小管损伤和巨噬细胞浸润部位胞有密切相关,且表达出现在巨噬细胞浸润之前,认为可作为肾小管上皮细胞损伤的一个早期标志。本研究显示,糖尿病肾病患者血清与肛呈正相关。糖尿病肾病患者的肾活检切片显示为进展性肾小球肾病及通常与高水平尿蛋白排泄率共存的肾小管间质损伤。早期肾实质损伤可造成肾小球滤过的大量蛋白尿进入肾小管,这可能在诱发问质炎症中起重要作用【们。研究发现,大鼠予以每天注射牛血清白蛋白诱导成蛋白尿模型后,可发生间质炎症及纤维化,并且在第天时可见肾皮质酬眦的表达显著升高,而周以后及巨噬细胞的表达才升高,提示蛋白尿早期首先诱导上调,然后才诱发以下一系列反应调节小管细胞功能、诱导致炎因子及致纤维化因子的释放如、内皮素等。由此可见,肾小球蛋白高滤过造成肾小管的蛋白负荷为诱导间质炎症的关键信号,蛋白质等大分子物质过滤至肾小管,导致溶酶体破裂、能量供应降低,并且一些特定成分可直接损伤小管细胞,从而造成小管间质病型丌,其中可能起到一定作用。参与糖尿病肾病进展的可能机制趋化单核巨噬细胞型糖尿病模型大鼠及转基因汰大鼠予以链脲佐菌素诱导糖尿病肾病后,其肾组织可出现肾小球硬化、小管间质纤维化及炎性细胞浸润等病变。同时肾组织中及其蛋白质仅表达于肾脏的损伤部位,与单核及的表达上调,并且巨噬细胞的标志物小鼠抗大鼠,主要表达于大鼠的单核巨噬细胞浆阳性细胞数及小管间质纤维化的评分强相关,提示表达上调可诱导单核巨噬细胞的趋化,从而促进糖尿病肾病的小管间质病变勰】。研究发现,给大鼠注射巨噬细胞趋化蛋白后,注射部位可诱导巨噬细胞浸润,并与阳性相关予以抗体可使巨噬细胞的积聚降低。有人提出在慢性肾病进展中,单核巨噬细胞趋化至小管间质中,分泌活化细胞因子如、血小板源性生长因子、白细胞介素一等,产生并分泌胶原、纤维连接蛋白、硫酸软骨素等细胞外基质成分,诱导过氧化物生成,从而导致小管增殖、小管及间质细胞的表型转化,促进小管间质纤维化的发生。与一氧化氮信号途径为一氧化氮合酶的代谢产物,具有调节血管张力及水盐平衡等作用。多项研究显示,参与糖尿病肾病的发生,其作用在早期可能与肾小球高滤过相关,后期可能参与肾脏的保护作用而参与信号途径的调节【】,并在小管中表达,可能为参与糖尿病肾病的一个环节。研究发现鼠的近端小管上皮细胞中,可抑制干扰素吖吖及脂多糖诱导的合成予以抗体可阻断上述反应。人近端小管上皮予以过氧化氢可降低证矾的表达,而上调的表达,提示近端小管上皮细胞在经历过氧化损伤后,下调的同时上调可能参与提高其对氧化损伤易感性的机制。近端小管细胞可生成,并且在高糖环境下表达细胞色素,生成,与反应合成过氧化硝基阴离子。,导致小管的氧化损伤【,提示可能参与信号途径的调节,并可生成。等过氧化产物,参与对小管的氧化损伤,促进糖尿病肾病的发展。此外,可表达于,参与肾小球血液动力学的调节,部分机制涉及,推测糖尿病模型中“惦的表达上调,可能参与肾小球血液动力学障碍,参与早期肾小球高滤过的发【】。与可调控肾小管表达。体内外证据均显示在糖尿病肾病的小管间质纤维化中起一定作用,可降低蛋白降解率及溶酶体组织蛋白酶活性,促进小管间质增生及细胞外基质合成,参与小管间质病变。可刺激近曲小管、系膜细胞产生并分泌、型胶原,刺激合成同时抑制、佃合成并促进纤溶酶原激活物抑制剂及组织基质金属蛋白酶抑制剂合成,从而减少降解,促进在小管间质的积聚【】。提示可能为的下游分子,参与介导的病变。的致纤维化作用可作为致纤维性细胞因子促进成纤维细胞的迁移、黏附及增殖可与胶原、纤维连接蛋白及蛋白多糖相互作用,形成稳定的复合物,促进成分的合成及转化,从而促进组织纤维化阴】。其他糖尿病微血管病变如糖尿病肾病、视网膜病变组织处于缺氧状态。体外实验显示肾小管及系膜细胞在缺氧环境下表达上调,并且与高糖上调的作用相协同,促进型胶原合成【。糖尿病肾病模型及患者均有足细胞的损伤,有研究者提出,可能为足细胞对机械应激的调节适应分子】。此外,参与细胞再生,可表达于再生的肾小管细胞,在急性肾缺血状态下对小管细胞有保护作用。与免疫性肾脏病觚等【在加速型抗一肾小球肾炎模型中发现,及蛋白在肾小球及肾小管上皮细胞表达明显增加。肾小球中表达发生于巨噬细胞浸润、局灶节段损害、新月体形成之前且与之相关。在肾小管上皮细胞表达的上调也早于间质巨噬细胞和淋巴细胞浸润并与之相关。肾小球、肾小管表达均与严重蛋白尿及肌酐清除率的下降明显相关。在同一模型中,等【】发现与单核细胞趋化蛋白一在肾小球、肾小管中表达不同,主要表达于肾小球,而在肾小管中表达仅轻度增加。应用抗抗体能减轻小管间质和肾小球单核/巨噬细胞浸润,而抗抗体只选择性减轻肾小球单核/巨噬细胞聚集,肾小管间质单核/巨噬细胞聚集却不受影响。表明主要在肾小球中起作用,而主要在肾小管间质单核/巨噬细胞浸润中起作用。等【发现在单核/巨噬细胞浸润局部表达增加。肾小管表达的程度与血浆滴度及尿中浓度呈正相关。在表达的远端肾小管上皮,整合素【表达也增加。表明肾小管上皮和的表达与人相关肾小球肾炎间质单核细胞浸润及随后的小管间质病变相关。与非免疫性肾脏病等】在大鼠/肾大部分切除模型中发现上调的表达与肾内巨噬细胞聚集、严重蛋白尿、肾功能减退及严重的病理学改变包括肾小球和小管间质纤维化明显相关。抑制葡萄糖转运蛋白和葡萄糖激酶的基因表达,使细胞和的删斟水平下降嗍通过己糖胺生物合成旁路途径,导致细胞功能失调并加速细胞调亡【。】。可选择性地增强嬲介导的细胞作用及细胞的细胞毒性。活化的细胞识别抗原时诱导自身表达嬲,与靶细胞表面结合,活化细胞凋亡信号,启动细胞死亡程序,从而发挥细胞毒作用,提示与葡萄糖毒性及与胰岛细胞功能衰退有关。可能通过增强舔介导的细胞毒作用及形成高血糖状态损伤胰岛细胞分泌功能。本研究还显示血清与甘油三酯呈正相关。【】等研究表明,在控制年龄、性别和等因素影响后,水平仍与糖尿病患者和血糖呈显著正相关。患者由于胰岛素不足,脂肪组织摄取葡萄糖及从血浆清除的能力下降,脂蛋白脂肪酶活性下降,使其血脂代谢特点表现为血浆游离脂肪酸和两项指标较高,并影响胆固醇之间的转变,出现小而密的和降低。此类脂代谢异常与动脉粥样硬化发生及其发展密切相关,这三种异常表现被称为致动脉粥样硬化的脂质紊乱表型。患者血脂异常的可能机制为胰岛素抵抗患者胰岛素抑制游离脂肪酸释放的作用减低,的合成增加。高胰岛素血症刺激交感神经兴奋,使血分解减少肝脂酶肌活性增加,加速由于基因突变导致的脂代谢紊乱。氧化应激活性氧化物种增多,促进修饰氧化,进一步损害了肝细胞上受体识别功能而使其代谢减慢。糖基化终末因子激活心,炎症细胞因子生成增多而加速单核细胞向血管壁黏附,增强巨噬细胞摄取的能力。可见,也可能影响的清除能力,其相关的机理尚有待进一步研究明确。本研究显示血清与血肌酐、尿素氮水平呈明显正相关,提示一可能通过激发一系列炎症反应导致肾间质损伤的同时,也引起肾小球足细胞损伤,使尿蛋白排泄量增加,又能够调节肾小球系膜细胞的有丝分裂,促进该细胞增殖并产生和释放一系列炎症细胞因子,导致炎症细胞在肾小球内积聚增多,引起肾小球结构和肾功能异常,最终导致肾功能减退。【】等认为与他的发病危险性有明显相关性,并且这种联系独立于已知的危险因素及炎症因子见、等之外,因此可能通过特殊途径引起型糖尿病肾病的发生。也参与糖尿病肾病发生和进展的可能机制促进致炎细胞因子的产生,发挥促进炎症,调节免疫的功能,从而引起肾小球微循环促进的产生,有可能发生改变,肾小球系膜细胞活化与增殖,基质膨胀。引起肾小球超滤过及持续血管扩张。形成或维持高血糖状态,诱发胰岛细胞分泌功能缺陷。促进弱的表达,增强细胞及细胞的细胞毒性,活化胰岛细胞凋亡信号,启动细胞死亡程序。体外实验显示较高浓度一作用可促使肾小管上皮细胞凋亡,具有显著促进肾小管上皮细胞表达平滑肌肌动蛋白作用,并呈剂量和时间依赖关系,而且表达洳的细胞具有肌成纤维细胞的形态学特征,推测状态下可能具有促进肾小管萎缩和肾间质纤维化的作用【】。增多的一可能通过自分泌机制或和旁分泌机制促进下游细胞因子的分泌,而进一步促进肾小球系膜细胞增生和通过促进趋化因子的产生而加剧炎症细胞在肾小球内的积聚。能调节肾小球系膜细胞的有丝分裂,促进该细胞增殖并产生和释放前列腺素,进一步引起肾小球微血管病变,在糖尿病肾病能够刺激肾毛细血管附近早期肾小球滤过率增高中起非常重要作用【。的间质细胞合成与释放胶质酶和其他细胞外蛋白酶,从而进一步导致血浆中带负电荷的蛋白质渗漏,在蛋白尿和糖尿病肾病的发生中具有一定意义。能诱导细胞凋亡。在型大鼠模型中同样证实肾组织也表达上调与肾脏损害相一致。儿通过信号传导通路促进多种促炎细胞因子的表达,包括旺一和和表达舢【,。吓吨又可