原料药d级区空气净化系统验证方案(新)

制药有限公司验证文件编号XDZD1200100硝酸硫胺及VB1精制区HVAC、洁净室验证方案验证立项申请表验证立项题目硝酸硫胺及VB1精制区HVAC和洁净室验证立项编号验证原因新设备首次验证验证形式前验证立项部门工程设备部申请日期年月日验证对象硝酸硫胺及VB1精制区HVAC和洁净室验证目的及验证内容主管部门审核意见年月日对验证方案的编制及实施要求验证总负责人批准签名年月日验证方案审批验证项目名称硝酸硫胺及VB1精制区HVAC和洁净室验证编码XDZD1200100起草人日期年月日审核部门审核人日期备注工程设备部生产部质量部审核批准人日期年月日执行日期年月日验证小组人员名单小组职务姓名所在部门职务组长工程设备部经理副组长生产部经理副组长质量部经理组员工程设备部维修工组员工程设备部空调工组员质量部化验员组员质量部化验员组员质量部化验员组员质量部QA1、概述非无菌原料药车间厂房空气净化系统由江西省医药设计院设计和江苏省南通昆发空调净化系统有限公司承建。洁净区面积1064M2。空气净化工作原理为新风初效过滤器表冷器加热器风机加湿器中效过滤器送风管高效过滤器操作间（回风经回风管回至初效过滤之前再处理）。采用一套净化空调控制D级区。空气净化系统采用ZKT型组合式卧式空调机组，由江苏兄弟维生素有限公司提供冷冻循环水，以达到对洁净区进行调温、控湿、消毒等的目的。本次验证属于前验证。该空气净化系统的空气调节处理流程示意图如下初初初初初初初初初初初初初初初初初初初初初初初新风2验证目的21确认车间及其空调系统的设计符合公司原料药车间的预定生产规模以及生产工艺的环境控制要求和2011年3月实施的新版GMP规范要求。22确认车间空调系统的设施、单元设备的建造、选型、安装符合并到达了设计标准和国家规范要求。23通过对空调系统的运行确认，证明系统的设施、单元设备符合设计标准和设备选型的技术参数要求。24证明该空调系统在按照拟定的操作程序和相关管理文件操作下，可以使车间洁净室的环境控制满足生产工艺和最新发布的GMP规范要求。25通过分析验证过程中的测试数据和系统余量之间的关系，对系统的能够连续稳定的有效保证车间洁净室环境符合D级的能力进行科学的评估，制定合理并符合规范的洁净室日常监测计划和再验证周期。3验证范围本验证方案适用于硝酸硫胺及VB1精制区HVAC、洁净室的验证。4验证过程中需要的程序文件资料和仪器仪表的确认工作41文件资料确认工作确认记录见附件1。42验证过程中仪器仪表的校准情况在HVAC系统的测试、调整及监控过程中，需要对空气的状态参数和冷、热媒的物理参数、空调设备的性能、房间的洁净度等进行大量的测定工作，将测得的数据与设计数据进行比较判断，这些物理参数的测定需要通过准确可靠的仪表及仪器来完成。为保证测得数据的准确可靠，必须对仪器、仪表进行检验。安装在设施，设备上的仪器、仪表以及本公司负责进行监测的项目所需仪器、仪表必须进行检验，委托外单位进行监测的项目所需仪器仪表应由监测单位负责对监测用仪器、仪表进行检验。仪器仪表的校准确认见附件2。5硝酸硫胺及VB1精制区HVAC、洁净室设计确认51确认目的确认非无菌原料药车间的洁净空调系统（HVAC）、洁净室的设计符合药品生产质量管理规范（2010年）要求，同时提供必要的建议，以便设备或系统的采购、制造、安装和验证。52设计说明521空调部分5211空调净化系统技术指标系统编号、区域净化级别技术指标JK1净化空调D级送风量9340M3/H冷负荷55KW再热负荷16KW热负荷40KW蒸汽耗量（02MPA）加热65KG/H加湿25KG/H空调系统的冷媒为712冷水，冷源由江苏兄弟维生素有限公司提供。净化空调加热、加湿所用的02MPA的饱和蒸汽均接自江苏兄弟维生素有限公司蒸分室分气缸。5212室内温湿度要求系统温度相对湿度ZK1系统182645655213净化空调系统空气处理及气流组织52131净化空调系统的热湿处理过程ZK1系统为室外新风先与室内回风混合，再经粗、中、高效过滤器过滤后送入洁净室内，其中粗、中效过滤器位于组合式空调机组内，高效过滤器位于送风系统的末端即送风口处。52132净化空调系统的热湿处理过程ZK1系统为夏季新回风混合后经冷却除湿和再热送入系统；冬季新风与回风混合后，经蒸汽加热、加湿送入系统。52133净化空调系统的热湿处理过程ZK1系统中气流组织主要采用上送侧下回的方式，气流流型为非单向流流型。5214洁净室压力控制当各个房间总送风量确定后，通过调节回风量保持各房间室内压力。需要设置压差表的位置有人流物流通道或缓冲间；需与周围保持相对负压的房间；洁净室与非洁净室相邻的房间；空气净化级别不同的相邻房间。5215空气消毒净化空调系统采用臭氧灭菌，臭氧发生器采用内置式，安放于AHU的新风段与回风段混合处。消毒时将系统所有排风机关闭，新风阀调小，启动臭氧发生器让系统空气自循环，实现消毒。臭氧发生器的选择臭氧消毒的浓度（C）按臭氧消毒的效率和卫生部颁布的消毒技术规范的标准，对空气中浮游菌，臭氧灭菌的浓度为（24）106；对物体表面的沉降菌，臭氧灭菌的浓度为（1015）106。臭氧的自然半衰期（S）参比状态下为20MIN左右；1H衰退率约为6225；设计、运用臭氧消毒60MIN达到相对浓度后，继续维持一段时间（115小时），即可达到机器、设备和建筑物表面沉降菌的杀灭目的。消毒空间体积（V）以选择合适的臭氧发生器为前提，设洁净区体积为V1，HVAC系统风管容积为V2，为保持洁净区正压所补充的新风的臭氧消耗量为V3。V3的确定根据消毒实践，归纳出较可靠的经验公式V3HVAC系统循环总风量（M3/H）25（假定新风补充量为25）10（保持洁净区正压所补充的新风量）3375（计算应用臭氧半衰率的预算值）即V3循环系统总风量0944，则消毒空间体积为VV1V2V3按上述要求，空气中的臭氧浓度（C）应达到10106，折算为1963MG/M3；臭氧发生器工作1H后，臭氧自然衰退率（S）为6225；则选择臭氧发生器的臭氧发生量W（MG/H）。5216空气洁净度要求洁净区悬浮粒子标准如下悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态洁净度级别05M50M05M50MD级352000029000不作规定不作规定洁净区微生物监测的标准如下表面微生物浮游菌CFU/M3沉降菌（90MM）CFU/4小时沉降菌（90MM）CFU/皿05小时接触（55MM）CFU/碟洁净级别动态静态动态静态动态D级2005001001050522通风部分5221对产热量、产湿量或产尘量较大的房间或设备，应对其进行排热、排湿或除尘的设置。5222待各岗位设备就位安装后，核对其具体位置、尺寸等，进行通风设备的安装。523制冷5231本车间空气净化系统由江苏兄弟维生素有限公司为空调系统提供712的冷水。524供热5241蒸汽由开发区蒸汽管道进入循环水间。先减压至04MPA，供工艺、空调使用。5242各蒸汽凝水汇总后，排至厂区凝水管网。525自控部分5251风机频率控制通过给定风机变频器的频率，以控制送风量，从而控制房间的压力。5252温度控制控制器通过安装送、回风管上的温度传感器可以检测到送、回风温度并将它与设定的温度值（可调较）做比较，然后把控制信号与输出冷水阀（热水）阀来对阀门进行开度调节，以控制冷水（热水）阀的进水量，从而达到温度调节的目的。5253湿度控制冬季控制器通过安装送、回风管上的湿度传感器可以检测到送、回风湿度并将它与设定的温度值（可调较）做比较，然后把控制信号与输出至蒸汽阀来对阀门进行开度调节，以控制蒸汽阀的进汽量，从而达到湿度调节的目的。夏季控制器通过安装送、回风管上的湿度传感器可以检测到送、回风湿度并将它与设定的温度值（可调较）做比较，然后把控制信号与输出至冷水阀来对阀门进行开度调节，以控制冷水阀的进水量，从而达到表冷除湿的目的，确保被控区域内相对湿度达到设计值。5254压差监测监测分布在现场的压差传感器、初效压差、中效压差。53项目检查531厂区环境与布局检查验证小组按照设计确认要求，对厂区环境与布局进行了检查确认，详细检查结果见附件3。532车间内部检查验证小组按照设计确认要求，对车间内部进行了检查确认，详细检查结果见附件4。533洁净室检查验证小组按照设计确认要求，对非无菌原料药车间洁净室进行了检查确认，详细检查结果见附件5。534电气、照明检查验证小组按照设计确认要求，对非无菌原料药车间电气、照明系统进行了检查确认，详细检查结果见附件6。535水和工艺管道检查验证小组按照设计确认要求，对非无菌原料药车间水和工艺管道进行了检查确认，详细检查结果见附件7。536空调机组检查验证小组按照设计确认要求，对非无菌原料药车间空调机组进行了检查确认，详细检查结果见附件8。54偏差管理对于验证方案执行过程中，任何与方案内容不符的项目均应记录，针对项目对空调净化系统影响程度，组织相关人员进行偏差调查，并根据调查结果做出继续或终止方案执行的决定。偏差应根据调查结论采取纠偏行动，经评估合格后，方案才能继续执行。55设计确认结论对硝酸硫胺及VB1精制区HVAC和洁净室设计确认的各项内容和指标进行评价和总结。6硝酸硫胺及VB1精制区HVAC、洁净室安装确认61确认目的确认厂房周围环境、消防安全、防虫害设施符合要求等；确认厂房墙壁、门、窗、地面的材质，安装的密封性符合要求等；确认空调净化设备供应商所提供的技术资料核查及对设备组成部分的组装，对传动系统、电气部分、动力管线、计量器具等符合要求；确认安装的设备规格、安装条件、安装过程及安装后，以证实厂房及HVAC系统符合要求、设备技术资料齐全，开箱验收合格，安装条件及安装过程符合设计规范要求。在设备开箱验收后建立设备档案，整理使用手册等技术资料，归档保存。62技术资料检查621施工方提供的技术资料检查目的确认资料完整、准确，能够指导操作与维护。程序检查审核施工方提供的图纸、设备清单、各类证书或合格证、说明书或手册完整，内容准确，能够指导操作、维护及查找排除故障等。如资料有差错或不完善，应及时向施工方索取。可接受标准资料完整、准确且能够指导操作与维护。工程材料、设备合格证和检测报告检查表见附件9。63安装确认准备工作631设备基本信息登记根据空调系统主要模块，对各个独立设备信息进行登记，包括附属设备和备品备件及随机文件。记录于附件10、附件11。632检验仪器设备及材料登记安装确认中所需的检验设备资料，对关键检验设备进行校准。检查项目和结果记录于附件12。633空调系统仪器仪表登记建立空调净化系统仪器仪表目录，将仪器仪表及其计量检定状态信息登记在附表13。634空调净化系统润滑部位和润滑油登记列出空调系统所有润滑点、润滑油型号及润滑周期等。相关信息记录在附表14。635空调系统安装确认相关文件确认确认空调系统安装确认前所需完成的文件目录即完成情况，如施工设计图、随机文件、SOP、仪器仪表校验文件、润滑点和润滑油表、设备基本资料等等。相关检查内容、结果记录于附表15。64安装确认安装确认工作主要包括组合式空调箱安装确认、臭氧发生器安装确认、空调风管安装确认、高效过滤器安装确认。641组合式空调箱安装确认组合式空调箱主要指空调系统处于动力车间的设备设施，主要指空调机组及其附件。组合式空调箱安装前，应使用合适材料除去表面油污和尘土。设备安装后，对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查安装是否符合设计规范，检查项目及评价结果予以记录。检查项目主要有箱体、各风机，初效过滤器（材质），中效过滤器（材质），电，冷却水管道，蒸汽，控制装置，冷却和加热盘管的连接情况。设备供应商提供产品合格证及盘管试压报告，安装单位提供设备安装图及质量验收标准。设备名称、型号、供应商、壁板材质、厚度、固定与减震、水平与垂直应符合技术要求。642臭氧发生器安装确认根据系统安装图，和臭氧发生器供应商资料，对臭氧发生器的基本信息进行检查，对臭氧发生器管路连接方式和连接位置进行检查。检查项目和结果记录于附件16、附件17。643送、回风管路安装确认6431安装确认准备工作HVAC系统管路系统吊装前，先用清洁剂或酒精将内壁擦拭干净，并在风管两端用PVC封住，等待吊装。风阀、消声器等部件安装时必须清除内表面的油污和尘土。6432管路系统安装确认在送回风管路安装过程中和安装完毕后，对照设计图、流程图检查以下项目材料应采用镀锌薄钢板或冷轧钢板，厚度符合国标设计要求；材质有材质证明材料。风管不得有横向拼接缝，尽量减少纵向拼接缝。矩形风管底边宽度等于或小于800时，其底边不得有纵向拼接缝。风管板材的拼接采用单咬口；圆形风管的闭合缝采用单咬口，弯管的横向缝采用立咬口；矩形风管转角缝采用转角咬口、联合角咬口或按扣式咬口。上述咬口缝处都必须涂密封胶或贴密封胶带。风管内表面必须平整光滑，不得在风管内设加固框及加固筋。风管应按设计要求刷涂涂料。涂层应无漏涂、起泡、露底。柔性短管应选用柔性好、表面光滑、不产尘、不透气和不产生静电的材料制做（如光面人造革、软橡胶板等），光面向里。接缝应严密不漏风，其长度一般取150250。安装完毕后不得有开裂或扭曲现象。金属风管与法兰连接时，风管翻边应平整并紧贴法兰，宽度不应小于7，翻边处裂缝和孔洞应涂密封胶。法兰螺钉孔和铆钉孔间距不应大于100。矩形法兰四角应设螺钉孔。螺钉、螺母、垫片和铆钉应镀锌。不得选用空心铆钉。中效过滤器后的送风管法兰铆钉缝处应涂密封胶，或采取其他密封措施。涂密封胶前应清除表面尘土和油污。风管、静压箱和部件必须保持清洁。制作完毕用无腐蚀性清洗液将内表面油膜和污物清洗干净，干燥后经检查达到要求即用塑料薄膜及胶带封口，清洗后立即安装的可不封口。风管及其部件不得在没有做好墙壁、地面、门窗的房间内制作和存放，制作场所应经常清扫并保持清洁。风阀的轴和阀体连接处缝隙应有密封措施，阀的各部分（包括外框、活动件、固定件及连接螺钉、螺帽、垫片等）表面应做镀铬、镀锌或喷塑处理，叶片及密封件表面应平整、光滑，叶片开启角度应有明显标志。保温层外表面应平整、密封、无胀裂和松弛现象。洁净室内的风管有保温要求时，保温层外应做金属保护壳。保护壳的外表面应光滑不积尘，便于擦拭，接缝必须密封。保温施工时不得在风管壁上开孔和上螺钉，不得破坏系统的密闭性。风阀的保温措施不应妨碍阀和门的开启。风管安装完毕后应做漏光试验，并将露光实验记录作为本记录的一部分。防火阀的有合格证明，安装符合设计要求。除尘器的除尘效率与设计一致，安装与设计一致。湿热排风系统有防治空气倒灌装置，并与设计一致。新风采风口附近无污染源。工艺夹层内有照明装置，管道吊装牢固。立体布局合理。检查结果记录于附表18。644风管漏风（漏光）性检查HVAC系统通风管道安装完成后，在安装保温层之前必须进行漏风检查。6441目的确认风管是否漏风（漏光）。6442程序采用漏光试验（如图1），对一定长度的风管，在漆黑的周围环境下，用一个电压不高于36V、功率100W以上、带保护罩的灯泡，在风管内从风管的一端缓缓移向另一端，若在风管外能观察到光线射出，说明有比较严重的漏风，应对风管进行修补后再查。6443可接受标准风管每10M接缝，漏光点不应超过1，且100M接缝平均不应大于8处，接缝和接管连接处应有密封措施。12312图1漏光试验法检查系统1、保护罩2、灯泡3、电线检查项目和结果记录在附件19。645高效过滤器安装确认6451高效过滤器安装前准备工作高效过滤器安装前，必须对洁净室进行全面清扫、擦净，净化空调系统内部如有积尘，应再次清扫、擦净，达到清洁要求。吹扫空调系统管路安装完毕后，应对洁净区进行清洁，关闭制冷和加热管路，开启空调系统（含回风系统），吹扫24小时。吹扫完毕后，再次清洁洁净区，检查合格后安装初效、中效过滤器。6452高效过滤器安装完成中效过滤器安装后，开启空调系统，逐个检查洁净区清洁状况，合格后安装高效过滤器，高效过滤器安装完毕后，高效过滤器与洁净区吊顶接触的位置应做良好封闭。整个安装过程中保持空调机组处于正常运行状态。相关项目记录于附件20。646洁净区建材及施工质量检查根据设计图纸对洁净区所用建材及施工质量进行确认。洁净区的内表面应平整光滑，无裂缝，接口严密，无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处成弧形，减少灰尘积聚和便于清洁。检查项目及结果记录于附件21、附件22。647空调系统与其他系统和设施关系检查完成通风管路安装后，对洁净空调系统与纯化水系统、饮用水系统、压缩空气系统、电气系统和照明、消防等系统和管路的关系，设备间布局合理，满足维护保养和维修需要，管路之间布局合理，安装位置不干扰相互功能。记录于附件23。648文件适用性审核安装确认完毕后，应对企业内部管理文件操作文件进行梳理，根据实际情况予以变更，并登记，填写附件24。65偏差管理对于验证方案执行过程中，任何与方案内容不符的项目均应记录，针对项目对空调净化系统影响程度，组织相关人员进行偏差调查，并根据调查结果做出继续或终止方案执行的决定。偏差应根据调查结论采取纠偏行动，经评估合格后，方案才能继续执行。66安装确认结论对硝酸硫胺及VB1精制区HVAC和洁净室安装确认的各项内容和指标进行评价和总结。7硝酸硫胺及VB1精制区HVAC、洁净室运行确认71确认目的确认空调机组传动系统、电气部分运行正常，各项技术参数合格等，确认检测仪器合格，校验证书齐备，确认洁净室风量、气流方向、风速、压差、噪声、照度和自净时间符合要求，在运行确认阶段，所有的空调设备必须开动，与空调系统有关的工艺排风机必须开启，以利于空气平衡，调节房间的压力。验证空调系统相关操作规程的可操作性，并提出修改建议。整理使用手册，操作规程等技术资料，归档保存。72系统及单体设备的运行确认721组合式空调器的运行确认7211通风机试运转运转前必须加上适度的润滑油，并检查各项安全措施；盘动叶轮，应无卡阻和碰擦现象；叶轮旋转方向必须正确；在额定转速下运转时间不得少于2小时。试运转应无异常振动。滑动轴承最高温度不得超过70；滚动轴承最高温度不得超过80。组合式空调器运行记录见附件25。722系统联合试运转系统联合试运转在通风与空调设备单机试运转和风管系统漏风量测定后进行。试运转时，设备及主要部件的联动必须协调，动作正确，无异常现象。空调系统带冷（热）源的正常联合试运转时间应大于8小时。7221通风机的总风量、新风量及回风量的测定测定方法风速截面积法仪器风速仪方法在空调机组的送风总管、回风总管和新风管的直管处，自左至右间距均匀开六个小孔，将热球风速仪插入小孔（如图2），自下而上均匀测定（测点位于各个小断面中心）风管内的风速（取5点），依下式计算得出风管的平均风速V平均；V平均V1V2VNNMS220220测定孔图2矩形风管测点布置计算风管总风量L3600FV平均F为送风总管的截面积可接受标准总风量、回风量及新风量应符合设计图纸的要求。确认结果见附件26。7222系统防倒灌措施确认方法空调机机组运行时，确认系统新风、回风、排风管路电动阀处于开启状态；然后让空调机组停止运行，确认系统新风、回风、排风管路电动阀处于关闭状态，排风管路上止回阀动作正确。确认结果见附件27。7223室内风速、风量的测定及房间换气次数的计算72231仪器热球风速仪72232对非单向流设施的送风风速测量程序在每个终端过滤器的下风向实施测量。为了进行这项测量，送风散流器应全部拆除。将测量平面定在距过滤器面150至300的距离上，并将测试平面划分成面积相等的格子。每个格子的尺寸应为600600或更小，在每个格子的中心进行测量，每个位置上的测量时间不少于10秒，并记录下该时间段上的最小、最大和平均读数。可接受标准风速035MS。72233风口的风量计算方法L3600FV平均F为风口的通风面积可接受标准实测室内平均风速应大于设计风速。72234房间的换气次数计算方法NL1L2LNAH次HL1、L2、LN为房间各送风口的风量M3H。A为房间面积（M2）H为房间高度（M）可接受标准换气次数（D级）15（次H）。测定结果见附件28。7224静压差的测定72241测量前准备设计院图纸；已完成风量测定；将所有的门都关闭，并开启房间中的排风机。72242目的本试验的目的是检测整个设施维持设施与其周围环境之间、设施内隔开空间之间的规定的压差能力，即通过压差测定，可查明洁净室和邻室之间是否保持必须的正压或负压，从而知道空气的流向。72243压差检测仪器压差计。72244压差检测程序从平面上最里面的房间开始测量，测量与其最紧邻房间之间的压差，按此模式继续下去，直到测量出最后一个房间与走廊的压差，走廊与室外环境之间的压差。注意测量时不允许有人穿越房间。72245可接受标准不同洁净级别区域/房间压差应在1025PA之间；洁净区域/房间与非洁净环境压差应在1025PA之间；缓冲气闸相对两侧房间/区的压差均在1025PA之间；压差测定结果见附件29。7225高效过滤器的检漏试验进行高效过滤器检漏试验的目的是通过检测高效过滤器的泄漏量，发现高效过滤器及其安装过程中存在的缺陷，以便采取补救措施。测试部位过滤器的滤材；过滤器的滤材与其框架内部的连接；过滤器框架的密封垫和过滤器组支撑框架之间；支撑框架和墙壁或顶棚之间。测试仪器CLJ02D尘埃粒子计数器测试方法如下72251用尘埃粒子计数器的采样头扫描过滤器的出风侧。采样头离过滤器距离约2CM，沿过滤器内边框等巡检，扫描速度应低于5CM/秒。72252如果边框的粒子数超过中间的20,用环氧树脂硅胶堵漏或紧固螺栓后，再进行扫描巡检。高效过滤器检漏试验结果见附件30。7226室内温度测试72261目的本测试的目的是证明设施的空调系统在一定的时间要求内，在被测区域内把空气温度保持在控制限值范围内的能力。72262仪器温湿度计。72263程序测试前空调系统已经运转，状况已经稳定至少1小时后进行。把工作区域划分成等面积的空格。测试点不低于3个。测点数按表确定波动范围室面积50M2每增加20500M2052510RH5增加35|05|5|RH点间距不应2M，点数不应少于5个温度探测器设置在工作高度距设施的吊顶、墙及地面不少于300。室内测点一般布置在以下各处送、回风口处；恒温工作区域内具有代表性的地点；室中心（没有恒温要求的系统，温、湿度只测此一点）；敏感元件处。所有的测点宜在同一高度，离地面08米。也可以根据恒温区的大小，分别布置在离地不同高度的几个平面上。测点距外墙表面应大于05米。选择探测器的位置时适当考虑热源的存在；测量时间至少1小时，要求至少每6分钟读一次温度读数，并记录读数。72264可接受标准温度为2024。测定结果见附件31。7227室内湿度的测定72271目的本测试的目的是证明设施的空调系统在一定的时间内，在被测区域内把空气湿度（用相对湿度表示）保持在控制限值范围内的能力。72272仪器温湿度计。72273程序空调系统的控制装置调节完成，且完全运转并已达到稳定状态时进行。各湿度控制区至少要在一个位置上设置温湿度计，且有充足的时间让仪表稳定下来；测量时间至少为6分钟。湿度测试应该与温度测试一起进行。72274可接受标准相对湿度为4565。测定结果见附件32。7228室内噪声测定72281目的本测试的目的是证明设施的空调系统在运行的时间内，在被测区域内保持噪音在控制限值范围内的能力。72282仪器声级计。72283测点位置按下图5点设置法，面积在15M2以下者，可用室中心一点；测点高度距地面11米。图65点设置（圆圈处为测点）72284可接受标准非单向流洁净室不应大于60DB。测定结果见附件33。7229照度测定72291仪器室内照度可用便携式照度计测定。72292测定程序在室温已趋稳定、光源光输出趋于稳定（新安的日光灯必须已有100小时、白炽灯已有10小时的使用期；旧日光灯必须已点燃15分钟，旧白炽灯已点燃5分钟）后进行。按房间的面积，每6M2设一个检测点，不足6M2的房间，设检测点一个。测点与墙壁距离1M。检测点平面与地面的距离085M。检测点在检测点平面上均匀分布。一般情况下测点的布置（如图3）所示依次为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、15、20个点。记录各测试点的照度值。图7照度测点布置图72293可接受标准各房间的各测试点照度均应不低于300LX；测定结果见附件34。72210自净时间的测定722101目的本项目的测试用来确定设施清除悬浮微粒的能力。产生粒子的事件发生后，洁净度的自净性能是最重要的能力之一。722102仪器烟雾发生器、尘埃粒子计数器。722103测定程序将发烟器放在离地面18米以上的室中心点发烟12分钟即停止；1分钟后，在工作区平面的中心点测定含尘浓度（N0），作为基准。立即开机运行并计时，定时（如每05分钟）读数，直至浓度达到最低限度（N）或符合相应洁净度级别的要求为止，以这一段时间为实测自净时间。由测得的开机前的原始浓度或发烟停止后1分钟的污染浓度N0、室内达到稳定时的浓度N和实际换气次数N，查附图8得出计算自净时间，再和实测自净时间进行对比。实测自净时间应不大于计算自净时间的12倍；不超过设计自净时间2分钟（参考值为1520分钟）。选换气次数、风速、风量相对较差的房间和关键控制的进行自净验证。【图8乱流洁净室自净时间计算图】N0污染浓度，粒L；N稳定时的浓度，粒L；N实际换气次数，次H；T自净时间，MIN。测定结果见附件35。72211尘埃粒子测试（静态）722111测试状态静态测试“静态”就是指所有生产设备均已安装就绪，但没有生产活动且无操作人员在场的状态。在进行“静态”监测时，需注意应在生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经1520分钟自净后进行监测（如下图）。静态测试时测试人员不得多于2人。空气静压箱工艺操作功能房间图9静态722112测试时间测试应在净化空气调节系统正常运行时间不少于30MIN后开始，具体严格遵循不同状态的测试要求。722113采样点数目采样点数目需通过如下公式计算得来NLANL最少采样点数目（四舍五入取整）A洁净区的面积，以M2计单向流时，该面积可视为气流截面的面积具体数值见下表洁净区面积M2采样点数目1013102034204046401006101002001014200400142040010002032100020003245200045722114采样量的设置关于采样量的设置，通过如下公式计算得来VS20/CN，M1000。VS每个采样点每次的最少采样量，单位为升。CN，M采样点区域洁净级别的尘埃粒子限度值个/M3。另外，采样量的设置还需满足以下三个条件采样量要足够大，保证能检测出至少20个粒子；每个采样点每次的最少采样量至少为2升；采样时间最少为1分钟。A级、B级采样量每个点不少于1000L。实际每个点采样量为50L/MIN20MIN1次。C级、D级采样量每个点V20/C1000，V指的是单个点的最小采样量，C指的是相对应级别最大粒子的限度。实际每个点采样量为C级、D级50L/MIN1MIN2次。对应各洁净级别的至少采样量为至少采样量（L）洁净级别05M5MB静态568L690LB动态/C静态2L683LC动态/D静态2L2L备注关于A级洁净区，中国新版GMP明确规定“每个采样点的采样量不得少于1M3”。722115采样点的布置采样点一般在离地面08M高度的水平面上均匀布置。采样点多于5点时，也可以在离地面08M15M高度的区域内分层布置，但每层不少于5点。采样点的布置还可根据需要在生产及工艺关键操作区增加采样点。采样注意事项采样管口宜向上。布置采样点时，应避开回风口。采样时，测试人员应在采样口的下风侧。722116结果计算采样点的平均粒子浓度NCAN21式中A某一采样点的平均粒子浓度，粒/M3；CI某一采样点的粒子浓度（I1，2，N），粒/M3；N某一采样点上的采样次数，次。平均值的均值LAM21式中M平均值的均值，即洁净室（区）的平均粒子浓度，粒/M3；AI某一采样点的平均粒子浓度（I1，2，L），粒/M3；L某一洁净室（区）内的总采样点数，个。计算采样点平均值的标准偏差SS（MA1）2MA22/（L1），粒/M3434128计算95置信上限UCL95置信上限UCLMT095S/L，粒/M3L采样点的总数T0。9595置信上限的T分布系数，见下表，采样点数L23456T6329242120需要注意的是，当采样点数只有1个或多于9个时，则不用计算95置信上限。722117结果判断洁净室达到规定的洁净级别的判定条件各采样点测得的粒子浓度平均值不超过相应洁净级别规定的限度；95置信上限不超过相应洁净级别规定的限度。测定结果见附表36。72212房间浮游菌的测试（静态）722121仪器JYQ浮游菌采样器（采样流量100L/MIN）。722122浮游菌检测培养皿的准备培养皿的直径为90MM15MM的凹碟，其中所使用的培养基为大豆酪蛋白琼脂培养基（TSA）。722123测试状态静态测试。测试报告中应标明测试时所采用的状态和室内测试人员数，室内测试人员不得多于2人。测试时间静态测试，空调净化系统正常运行时间不少于30MIN后开始。722124检测程序仪器经消毒后先不放入培养基平皿，开动仪器使真空泵抽气，使仪器中的残余消毒剂蒸发，时间不少于5MIN。然后放入培养基平皿，盖上盖子后调节采集器。设定好需采集的升数和延迟的时间参数后，置采样口于采样点后（一般A级洁净区，可在离药物敞口处30CM处设测点），按“YES”，仪器开始抽空气采样。A级、B级采样量每个点不少于1000L。每个点采样量为100L/MIN10MIN1次。C级采样量每个点500L，每个点采样量为100L/MIN5MIN1次。D级采样量每个点100L，每个点采样量为100L/MIN1MIN1次。取样点选取根据房间的面积，具体参照N，N表示取样点的数量，S表示检测房间的面积。具体采样点位置和数量见下表。房间名称洁净等级面积（）取样点数量（N）YB1洗衣、整衣间D级1153男一更D级1123缓冲间D级562男二更D级1754女一更D级72缓冲间D级311女二更D级1123缓冲D级1563YB1内走廊D级8819YB1中控室D级863YB1暂存间D级5167YB1器具存放间D级1684YB1器具清洗间D级1684YB1洁具存放间D级822YB1洁具清洗间D级822YB1结晶离心间D级6217YB1离心间缓冲D级271YB1湿品暂存间D级1513YB1干燥间D级3646YB1过筛间D级1253YB1混合间D级4166YB1内包间D级3646YB1气闸间D级381YB1内包材暂存间D级251NB1洗衣、整衣间D级1153NB1中控室D级862NB1暂存间D级5167NB1器具存放间D级1684NB1器具清洗间D级1684NB1洁具存放间D级822NB1洁具清洗间D级822NB1中和离心间D级627NB1湿品暂存间D级1624NB1干燥间D级3926NB1筛粉间D级143NB1混合间D级4566NB1内包间D级3926NB1气闸间D级361NB1内包材暂存间D级341NB1内走廊D级8819NB1防爆区缓冲D级281中和间D级637结晶间缓冲D级271结晶间D级577培养全部采样结束后，将培养皿倒置于恒温培养箱中培养。在3035培养，时间不少于2天。每批培养基应有对照试验，检查培养基本身是否污染，可每批选定3只培养皿作对照培养。菌落计数用肉眼直接计数，然后用510倍放大镜检查，是否有遗漏。若培养皿上有2个或2个以上菌落重叠，可分辨时仍以2个或2个以上的菌落计数注意事项测试用具要做灭菌处理，以确保测试的可靠性、正确性。采取一切措施防止人为对样本的污染。对培养基、培养条件及其他参数作详细的记录。由于细菌种类繁多，差别甚大，计数时一般用透射光于培养皿背面或正面仔细观察，不要漏计培养皿边缘生长的菌落，必要时用显微镜鉴别。采样前应仔细检查每个培养皿的质量，如发现变质、破损或污染的应剔除。采样点数量及其布置最少采样点数如下表最少采样点数目洁净度级别面积（）A、B级C级D级1023221020422204082240100164210020040103注表中的面积，对于单向流洁净室，指的是送风面积，对于非单向流洁净室，指的是房间面积。采样点的位置工作区测点位置离地08M15M左右（略高于工作面）；送风口测点位置离开送风面30左右；可在关键设备或关键工作活动范围处增加测点。采样点布置的规则见下图（图4）。图4平面采样点布置图最小采样量浮游菌每次最小采样量见下表。最小采样量洁净度级别采样量（L次）D级100采样注意事项对于单向流洁净室或送风口，采样器采样口朝向应正对气流方向；对于非单向流洁净室，采样口向上；布置采样点时，至少应尽量避开尘埃较集中的回风口；采样时，测试人员应站在采样口的下风侧，并尽量少走动；应采取一切措施防止采样过程的污染和其他可能对样本的污染；培养皿在用于检测时，为避免培养皿运输或搬动过程造成的影响，宜同时进行阴性对照试验，每次或每个区域取1个对照皿，与采样皿同法操作，但不需暴露采样，然后与采样后的培养皿（TSA）一起放入培养箱内培养，结果应无菌落生长。记录测试报告应包含以下内容测试者的名称和地址、测试日期；测试依据；被测洁净区的平面位置；有关测试仪器及其测试方法的描述包括测试环境条件，采样点数目以及布置图，测试次数，采样流量，还应记录现场操作人员数量及位置，现场运转设备和数量、位置。结果计算用计数方法得出各个培养皿的菌落数。每个测点的浮游菌平均浓度的计算，见下式浮游菌平均浓度（个3）菌落数采样量测定结果见附件37。72213房间沉降菌的测试（静态）722131测试方法本测试方法利用沉降法，即通过自然沉降原理收集在空气中的生物粒子于培养基平皿，经若干时间，在适宜的条件下让其繁殖到可见的菌落数，以平板培养皿中的菌落数来评定洁净环境内的活微生物数，并以此来评定洁净区的洁净度。722132使用的仪器和设备高压消毒锅使用时应严格按照操作规程进行。恒温培养箱必须定期对培养箱的温度计进行检定。722133培养皿一般采用90MM15MM硼硅酸玻璃培养皿。使用前将培养皿置于121湿热灭菌30MIN。722134培养基大豆酪蛋白琼脂培养基（TSA）。将培养基加热熔化，冷却至约45在无菌操作条件下将培养基注入培养皿，每皿约15ML。待琼脂培养基凝固后，将培养基平皿放入3035恒温培养箱中培养48小时，若培养基平皿上确无菌落生长，即可供采样用，制备好的培养基平皿应在28的环境中存放。722135测试步骤采样方法将已制备好的培养皿放置在预先确定取样点，打开培养皿盖，使培养基表面暴露05小时，再将培养皿盖上盖后倒置。培养全部采样结束，将培养皿倒置于恒温培养箱中培养。在3035培养，时间不少于2天。每批培养基应有对照试验，可每区域选定3只培养皿作对照试验，与采样皿同时操作但不需暴露采样，然后与采样后的培养皿一起放入培养箱内培养，结果应无菌落生长。菌落计数用肉眼直接计数，然后用510倍放大镜检查，是否有遗漏。若培养皿上有2个或2个以上菌落重叠，可分辨时仍以2个或2个以上的菌落计数。注意事项测试用具要做灭菌处理，以确保测试的可靠性、正确性。采取一切措施防止人为对样本的污染。对培养基、培养条件及其他参数作详细的记录。由于细菌种类繁多，差别甚大，计数时一般用透射光于培养皿背面或正面仔细观察，不要漏计培养皿边缘生长的菌落，必要时用显微镜鉴别。采样前应仔细检查每个培养皿的质量，如发现变质、破损或污染的应剔除。722136测试规则测试状态静态测试，室内测试人员不得多于2人。沉降菌测试前，被测试洁净区的温湿度须达到规定的要求，静压差必须控制在规定值内。沉降菌测试前，被测试洁净区已经过消毒。测试时间测试应在净化空调系统正常运行不少于30MIN后开始。722137沉降菌计数采样点数目最少采样点数目沉降菌的最少采样点数可按下表确定。在满足最少测点数的同时，不宜满足最少培养皿数，见下表。最少采样点数目洁净度级别面积（）A、B级C级D级1023221020422204082240100164210020040103注表中的面积，对于单向流洁净室，指的是送风面积，对于非单向流洁净室，指的是房间面积。采样点的布置工作区测试点位置离地0815M左右（略高于工作面）。可在关键设备或关键工作活动范围处增加测点，采样点的布置应力求均匀，避免采样点在某局部区域过于集中，某局部区域过于稀疏（如图3）。图3平面采样点布置图722138记录测试报告中应记录测试者的名称和地址测试日期，测试依据，被测洁净室的平面位置，有关测试仪器及其测试方法描述，测试结果。722139结果计算单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。7221310结果评定用平均菌落数判断洁净室的空气中的微生物。洁净区内的平均菌落数必须符合所选定的评定标准。若某洁净区的菌落数超过评定标准，则必须对此区域先行消毒，然后重新测试两次，测试结果必须合格。测定结果见附件38。723偏差管理对于验证方案执行过程中，任何与方案内容不符的项目均应记录，针对项目对空调净化系统影响程度，组织相关人员进行偏差调查，并根据调查结果做出继续或终止方案执行的决定。偏差应根据调查结论采取纠偏行动，经评估合格后，方案才能继续执行。724运行确认结论对硝酸硫胺及VB1精制区HVAC和洁净室运行确认的各项内容和指标进行评价和总结。8硝酸硫胺及VB1精制区HVAC、洁净室性能确认81确认目的确认各操作间符合药品生产质量管理规范无菌药品附录中洁净区洁净度级别。确认空气净化系统能够连续、稳定地使洁净区的洁净度符合设计标准及生产工艺的要求。验证相关操作规程的可操作性，并提出修改建议。建议洁净区洁净度监测周期。整理使用手册，操作规程等技术资料，归档保存。82空气净化系统标准操作程序（SOP）的确认确认空气净化系统标准操作程序（SOP）草案（文件编号SOPFM00700）已经起草，批准，通过验证，确认空气净化系统标准操作程序具有可操作性，真实性及完整性，符合系统设计要求。确认结果见附件39。83取样计划831对HVAC系统进行连续3次的静态测试，3次试验分别在3天内完成；然后进行连续2周的模拟动态监测，每周7天。具体取样计划见附表检测项目检测频率静态尘埃粒子静态测试三次，三天内完成温湿度控制静态测试三次，三天内完成每日监测，每2小时读数记录一次压差、照度静态测试三次，三天内完成每日监测，每2小时读数记录一次浮游菌静态测试三次，三天内完成（模拟动态后测试）沉降菌静态测试三次，三天内完成（模拟动态后测试）浮游菌连续二周的模拟动态监测，每个周期第一天测一次沉降菌连续二周的模拟动态监测，每个周期第一天测一次表面微生物连续二周的模拟动态监测，每个周期第一天测一次温湿度控制每日监测，每2小时读数记录一次模拟动态压差、照度每日监测，每2小时读数记录一次84洁净房间洁净度的测试（静态）841测试状态静态测试“静态”就是指所有生产设备均已安装就绪，但没有生产活动且无操作人员在场的状态。在进行“静态”监测时，需注意应在生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经1520分钟自净后进行监测。843测试时间测试应在净化空气调节系统正常运行时间不少于30MIN后开始，具体严格遵循不同状态的测试要求。844采样点数目采样点数目需通过如下公式计算得来NLANL最少采样点数目（四舍五入取整）A洁净区的面积，以M2计单向流时，该面积可视为气流截面的面积具体数值见下表洁净区面积M2采样点数目1013102034204046401006101002001014200400142040010002032100020003245200045845采样量的设置关于采样量的设置，通过如下公式计算得来VS20/CN，M1000。VS每个采样点每次的最少采样量，单位为升。CN，M采样点区域洁净级别的尘埃粒子限度值个/M3。另外，采样量的设置还需满足以下三个条件采样量要足够大，保证能检测出至少20个粒子；每个采样点每次的最少采样量至少为2升；采样时间最少为1分钟。对应各洁净级别的至少采样量为至少采样量（L）洁净级别05M5MB静态568L690LB动态/C静态2L683LC动态/D静态2L2L备注关于A级洁净区，中国新版GMP明确规定“每个采样点的采样量不得少于1M3”。846采样点的布置8461采样点一般在离地面08M高度的水平面上均匀布置。8462采样点多于5点时，也可以在离地面08M15M高度的区域内分层布置，但每层不少于5点。8463采样点的布置还可根据需要在生产及工艺关键操作区增加采样点。8464采样注意事项采样管口宜向上。布置采样点时，应避开回风口。采样时，测试人员应在采样口的下风侧。847结果计算8471采样点的平均粒子浓度NCAN21式中A某一采样点的平均粒子浓度，粒/M3；CI某一采样点的粒子浓度（I1，2，N），粒/M3；N某一采样点上的采样次数，次。8472平均值的均值LAM21式中M平均值的均值，即洁净室（区）的平均粒子浓度，粒/M3；AI某一采样点的平均粒子浓度（I1，2，L），粒/M3；L某一洁净室（区）内的总采样点数，个。计算采样点平均值的标准偏差SS（MA1）2MA22/（L1），粒/M3计算95置信上限UCL95置信上限UCLMT095S/L，粒/M3L采样点的总数T0。9595置信上限的T分布系数，见下表，采样点数L23456T6329242120需要注意的是，当采样点数只有1个或多于9个时，则不用计算95置信上限。848结果判断洁净室达到规定的洁净级别的判定条件8481各采样点测得的粒子浓度平均值不超过相应洁净级别规定的限度；848295置信上限不超过相应洁净级别规定的限度。测定结果见附件40。85房间温度的测试（静态）851目的本测试的目的是证明设施的空调系统在一定的时间要求内，在被测区域内把空气温度保持在控制限值范围内的能力。852仪器温湿度计。温度计要求有有效的校准证书。853程序8531测试前空调系统已经运转，状况已经稳定至少1小时后进行。8532把工作区域划分成等面积的空格。测试点不低于3个。测点数按表确定波动范围室面积50M2每增加20500M2052510RH5增加35|05|5|RH点间距不应少于2M，点数不应少于5个温湿度计设置在工作高度距设施的吊顶、墙及地面不少于300。室内测点一般布置在以下各处送、回风口处；恒温工作区域内具有代表性的地点；室中心（没有恒温要求的系统，温、湿度只测此一点）；敏感元件处。所有的测点宜在同一高度，离地面08米。也可以根据恒温区的大小，分别布置在离地不同高度的几个平面上。测点距外墙表面应大于05米。选择温湿度计的位置时适