[预防医学]流行病学-病例对照研究

1、如何确认某暴露（E）和某疾病（D）之间是否存在病因关系如何设计2、如何探索胃癌的病因或危险因素如何设计3、如何通过流行病学研究设计探索某基因多态性和肺癌的关系4、如何评价暴露（E）和疾病（D）之间的联系强度问题与讨论讲课提纲病例对照研究的基本原理病例对照研究的实施病例对照研究的数据整理与分析病例对照研究中的偏倚及其控制病例对照研究的优缺点总结流行病学病因研究的一般思路描述（频度和分布）描述性研究积累分布数据探索流行因素或者根据已有的知识形成假设逻辑推理（MILLS准则）检验假设病例对照研究队列研究实验研究是否符合实际因果推断结合各方面因素进行综合分析、推断DISEASEEXPOSURETIMEEDCASECONTROLSTUDYCOHORTSTUDY分析性研究ANALYTICSTUDYED病例对照研究是通过对一组患有某种疾病人群病例组和一组或几组未患该病的对照人群对照组既往暴露于某个或某些可能危险因素或保护因素频率的比较，来考察这些因素是否与该病存在联系及联系的程度。一种常用于广泛探索或初步验证病因假设的分析性流行病学研究方法。病例对照研究的基本原理概念设计原理目标人群发病时序工作时序某病患者（病例）非患者（对照）可比ACBDA/ACB/BD比较暴露未暴露回忆暴露未暴露回忆1、分析性研究，属观察法2、回顾性研究3、时间顺序从“果”“因”4、通常不能够确证因果关联特点历史CASECONTROLSTUDIESIDENTIFIEDASSOCIATIONSBETWEENLIPCANCERANDPIPESMOKINGBRODERS1920,BREASTCANCERANDREPRODUCTIVEHISTORYLANECLAYPON1926ANDBETWEENORALCANCERANDPIPESMOKINGLOMBARDANDDOERING1928ALLRAREDISEASESCASECONTROLSTUDIESIDENTIFIEDANASSOCIATIONBETWEENSMOKINGANDLUNGCANCERINTHE1950S病例和对照不匹配病例与对照匹配病例对照研究的设计类型匹配方式成组匹配或称频数匹配个体匹配配对配比匹配目的提高研究效率控制混杂因素注意事项匹配过头（OVERMATCHING）病例与对照不匹配病例组对照组目标人群患病人群未患病人群25强危害作用GREENBERG,1984相对危险度判断标准ODDSRATIO,OR比值比、比数比，交叉乘积比定义病例组的暴露比值和对照组的暴露比值之比，可用来估计暴露和疾病之间的关联强度。PROBABILITYTHATANEVENTWILLHAPPENODDSPROBABILITYTHATTHEEVENWILLNOTHAPPENPROBABILITYTHATANEVENTWILLHAPPENODDS1PROBABILITYTHATTHEEVENTWILLHAPPEN公式推导CASESCONTROLSEXPOSEDABNOTEXPOSEDCDTOTALACBDODDSOFEXPOSUREAMONGCASESPROBABILITYTOBEEXPOSEDAMONGCASESPROBABILITYTOBEUNEXPOSEDAMONGCASESA/ACODDSECASESA/CC/ACODDSOFEXPOSUREAMONGCONTROLSPROBABILITYTOBEEXPOSEDAMONGCONTROLSPROBABILITYTOBEUNEXPOSEDAMONGCONTROLSB/BDODDSECONTROLSB/DD/BDBCADDBCAOR/通过比较病例组和对照组的暴露比值，测量暴露和疾病之间的关联强度。由于病例对照研究无法得知危险人群的大小，也即无法获得发病率资料，故无法计算相对危险度（RR），只能通过OR估计关联强度。对于罕见病（发病率5）来说，通过OR可以很好估计RR。理解20549405968ORSMOKINGCASESCONTROLSTOTALYES68A49B117N1NO40C59D99N0TOTAL108M1108M0216TACASECONTROLSTUDYONTHERELATIONSHIPBETWEENSMOKINGANDLUNGCANCER95CONFIDENCEINTERVALOFORMIETTINEN2961195ORCIORDCBAORVAR1111LNLN961LN95LNORVARORCIOR95EXPLNOR95CICIOR95CONFIDENCEINTERVALOFORWOOLF解读OR值及其95可信区间（CI）100OROR1OR2OR4OR30江苏省社区人群2型糖尿病危险因素的流行病学研究糖尿病家族史CODE4FAMHISCROSSTABULATION97539101496238100044364507874126100014181031521932681000COUNTWITHINCODE4COUNTWITHINCODE4COUNTWITHINCODE401CODE4TOTAL12FAMHISTOTALCHISQUARETESTS41244B10003986610003841310000000004121710001521PEARSONCHISQUARECONTINUITYCORRECTIONALIKELIHOODRATIOFISHERSEXACTTESTLINEARBYLINEARASSOCIATIONNOFVALIDCASESVALUEDFASYMPSIG2SIDEDEXACTSIG2SIDEDEXACTSIG1SIDEDCOMPUTEDONLYFORA2X2TABLEA0CELLS0HAVEEXPECTEDCOUNTLESSTHAN5THEMINIMUMEXPECTEDCOUNTIS3433BRISKESTIMATE3612238854621100106211403052084471521ODDSRATIOFORCODE40/1FORCOHORTFAMHIS1FORCOHORTFAMHIS2NOFVALIDCASESVALUELOWERUPPER95CONFIDENCEINTERVAL不匹配或成组匹配分层数据资料的分析EXPOSUREOUTCOMECONFOUNDINGVARIABLEASSOCIATIONASSOCIATIONCONFOUNDINGGROUPCASESCONTROLSTOTALEXPOSUREAIBIN1INONEXPOSURECIDINOITOTALM1IM0ITITHETABULATIONOFTHEITHSTRATUMALCOHOLDRINKINGCASESCONTROLSTOTALYES171381552NO29395424TOTAL200776976OR61128429THERELATIONSHIPBETWEENALCOHOLDRINKINGANDESOPHAGUSCANCERALCOHOLDRINKINGCASESCONTROLSTOTALYES69191260NO9257266TOTAL78448526OR1103225582ALCOHOLDRINKINGCASESCONTROLSTOTALYES102190292NO20138158TOTAL122328450OR137022574SMOKING1NONSMOKING2叉生分析的应用把饮酒与吸烟情况组成四种状态如何分析吸烟和饮酒这两个因素在食管癌发生中的单独作用和相互作用大小问题饮酒吸烟病例对照比值比（OR）无无9257100无有20138413有无691911031有有1021901533暴露分级01234合计病例0CA1A2A3A4A1M对照0DB1B2B3B4B0M合计0N1N2N3N4NT分级暴露资料的分析（1）将资料整理成列联表（2）各分级的2检验（3）计算各分级的OR值（4）趋势性2检验剂量反应关系每日吸烟支数01515合计病例2C33A1250A2364A3649M1对照27D55B1293B2274B3649M0合计29N088N1543N2638N31298TOR108101152179324315,3,P0001男性每日吸烟的支数与肺癌的关系11配对资料的分析CASESCONTROLSEXPOSURENONEXPOSURETOTALEXPOSUREACACNONEXPOSUREBDBDTOTALABCDT1DFCBCB22,40CB1,DF,CB1|CB|22CBOR）（0TCASESCONTROLSEATINGNOTEATINGTOTAL（PAIRS）EATING15621NOTEATING22729TOTAL（PAIRS）371350DEADDONKEYEATINGANDFOODPOISONING8042261|226|22673622ORDF1，P001选择偏倚SELECTIONBIAS入院率偏倚现患病例新发病例偏倚检出征候偏倚时间效应偏倚信息偏倚INFORMATIONBIAS回忆偏倚调查偏倚混杂偏倚CONFOUNDINGBIAS病例对照研究中的偏倚及其控制选择偏倚SELECTIONBIAS入院率偏倚ADMISSIONRATEBIAS，BERKSONSBIASABCD病例组对照组暴露无暴露研究样本目标人群ABCD病例组对照组暴露无暴露病例组与对照组其他疾病的患者入院率不同解决办法不同类型的多家医院。现患病例新发病例偏倚PREVALENCEINCIDENCEBIAS，NEYMANBIASABCD病例组对照组暴露无暴露ABCD病例组对照组暴露无暴露研究样本目标人群入选的为现患或存活病例不包括死亡病例、病程短的病例解决办法新发病例检出征候偏倚DETECTIONSIGNALBIAS，UNMASKINGBIASABCD病例组对照组暴露无暴露研究样本ABCD病例组对照组暴露无暴露目标人群解决办法早中晚期病例暴露者较不暴露者更易因某些症状较早较频就医检查，提高了早期病例检出率如果入选者中早期病例较多的话，则暴露比例必然被虚假的时间效应偏倚TIMEEFFECTBIASABCD病例组对照组暴露无暴露ABCD病例组对照组暴露无暴露研究样本解决办法提高检测早期病例的灵敏度目标人群某些个体尚处于早期病变阶段、缺乏适当的检测手段，因此易被视为无病个体入选病例组的个体中较多的为已进入临床疾病阶段、能够被检测出来的个体信息偏倚INFORMATIONBIAS回忆偏倚RECALLBIAS事件发生的时间间隔事件的重要性被调查者的构成询问的技术ABCD病例组对照组暴露无暴露研究样本解决办法选择不易为人们忘记的重要指标做调查，并重视问卷的提问方式和调查技术调查偏倚INVESTIGATIONBIAS调查对象调查员仪器解决办法尽量采用客观指征，选择合适的人选参加调查，认真做好培训和质量控制，检查条件和时间等尽量一致，使用的检查仪器应精良和要校准。混杂偏倚CONFOUNDINGBIAS概念既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素（EXTRANEOUSFACTOR）的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系，叫混杂偏倚（CONFOUNDINGBIAS），该外来因素叫混杂因素（CONFOUNDINGFACTOR或CONFOUNDER）。措施限制、匹配、分层分析、多因素分析残余混杂（RESIDUALCONFOUNDING）指在分析中由尚未被考虑的因素或变量引起的混杂，这些混杂因素可以直接观察到，亦可能无法观察到，后者则称潜伏性残余混杂因子。1、特别适用于罕见病的研究2、省力、省钱、省时间，易于组织实施3、同时调查多个暴露因素与疾病的关系4、不仅用于病因探讨，而且可广泛用于其他方面病例对照研究的优点及其局限性优点1、不适于研究人群暴露比例很低的因素2、选择研究对象时，难以避免选择性偏倚3、暴露和疾病的时间先后常难以判断4、获取既往信息时，难以避免信息偏倚5、不能计算发病率和相对危险度6、通常不能够确证因果关联局限性总结病例对照研究就是“病例”、“对照”研究。1、巢式病例对照研究（NESTEDCASECONTROLSTUDY）2、病例队列研究（CASECOHORTSTUDY）3、病例交叉设计（CASECROSSOVERDESIGN）4、单纯病例研究（CASEONLYSTUDYORCASESERIESSTUDY）5、病例时间对照设计（CASETIMECONTROLDESIGN）病例对照研究的衍生类型巢式病例对照研究NESTEDCASECONTROLSTUDY，NCCS1973年由美国流行病学家MANTEL最早提出，称其为综合性病例对照研究（SYNTHETICCASECONTROLSTUDY）。又称套叠式病例对照研究嵌入式病例对照研究队列内病例对照研究CASECONTROLSTUDYNESTEDINACOHORT概念将队列研究与病例对照研究相结合的一种双向研究设计。在进行队列研究的基础上，收集队列成员的暴露信息以及有关混杂因素的资料，确认随访期内发生的病例数，然后以队列中发现的病例作为病例组，对照组来自同一个队列，进行病例对照研究。将病例对照研究与队列研究的设计思路重新组合杂交后形成的一种新的设计思路。确定某一个人群作为研究的队列,收集队列中每个成员的有关资料信息和/或生物标本；队列随访,由发生在该队列内的某病（即所要研究的疾病）的新发病例组成病例组；为每个病例选取一定数量的研究对象作为对照组，对照应为该队列内部,在其对应的病例发病时尚未发生相同疾病的人,并且按年龄、性别等因素进行匹配（此即危险集抽样，RISKSETSAMPLING）；分别抽出病例组和对照组的相关资料及生物标本进行检测；按病例对照研究的分析方法进行资料的统计分析和推论。实施方法确定某一人群作为研究队列收集队列内每个成员的相关信息和生物标本随访一段预定的时间确定随访期内发生研究病例的全部病例组成病例组用危险集抽样为每个病例抽取一定数量的对照组组成对照组得出结论抽取已收集到的两组成员相关信息和生物标本做必要的化验作统计分析，计算发病率、相对危险度，进行分层分析，条件LOGISTIC回归分析或COX回归分析实施方法（续）优点与传统的病例对照研究相比病例与对照来自于同一队列，降低了效应估计时的选择性偏倚且可比性好；暴露疾病因果时间顺序明确，而且回忆偏倚小或可以避免，因果联系的推断更有力；统计效率和检验效率高于病例对照研究。与传统队列研究相比比队列研究节约了大量的人力、物力和财力巢式病例对照研究可用于罕见病的研究。缺点需要既有队列病例队列研究CASECOHORTSTUDY概念是以队列中所有随访的病例作为病例组，从整个队列中采用随机或分层随机抽样的办法，选取一定比例的样本作为对照组，然后用一定的统计方法比较分析两组资料，以探索影响疾病发生、疾病生存时间、预后等的因素。1986年PRENTICERL提出，也称病例参比式研究（CASEBASEREFERENCESTUDY）。实施方法选择队列确定病例组确定对照组收集资料统计分析该病发病率发病人数子队列的人数1病例对照研究分析方法估计OR值用准似然危险度估计RR值用COX模型进行多因素分析等等估计关联强度准似然危险度（PSEUDORISK）将子队列按有暴露史和无暴露史分为两个相对人群，分别计算暴露组和非暴露组的发病比率。111BARISKPSEUDO000BARISKPSEUDO0011BABARRA1和A0分别表示子队列暴露组中的发病人数和非暴露组的发病人数，B1和B0有暴露组的人数和无暴露组的人数。与巢式病例对照研究不同点对照是随机选取，不与病例进行配比。随机对照中的成员如发生被研究的疾病，既作为对照，又同时作为病例。可以同时研究几种疾病，不同疾病有不同的病例组，但对照组都是同一组随机样本。病例交叉设计CASECROSSOVERDESIGNISASCIENTIFICWAYTOASKANDANSWERTHEQUESTIONTHAT“WASTHEPATIENTDOINGANYTHINGUNUSUALJUSTBEFORETHEONSETOFTHEDISEASE”HAZARDCONTROLEVENTEXPOSURECASECROSSOVERDESIGNIMSOSICKDIDIDOANYTHINGUNUSUALRIGHTBEFORETHEILLNESSINCOMPARISONTOMYUSUALROUTINETOANSWERTHISQUESTION,WENEEDTODOTHECOMPARISONWITHINTHEINDIVIDUALILLNESSCONTROLPERIODHAZARDPERIODITISADESIGNTHATCOMPARESTHEEXPOSURETOACERTAINAGENTDURINGTHEINTERVALWHENTHEEVENTDOESNOTOCCURCONTROLPERIOD,TOTHEEXPOSUREDURINGTHEINTERVALWHENTHEEVENTOCCURSHAZARDPERIODCASECROSSOVERDESIGNITISRELATEDTOPROSPECTIVECROSSOVERDESIGN“CROSSOVER”MEANSANEXPERIMENTINWHICHALLSUBJECTSPASSTHROUGHBOTHTHETREATMENTANDPLACEBOPHASESEACHINDIVIDUALSERVESASHISORHEROWNCONTROLITISAMATCHEDCASECONTROLSTUDYBUTINVOLVESCASESONLYANDEACHINDIVIDUALSERVESASHIS/HEROWNCONTROLTHEDATAFROMACASECROSSOVERDESIGNCANALSORESEMBLECOHORTDATAIFTHECONTROLDATAAREUNITSOFPERSONTIMEHAZARDCONTROLEVENTEXPOSURECASECROSSOVERDESIGNHAZARDPERIODCONTROLPERIODEVENTONSETEXPOSUREEXPOSUREHOWTOANALYZECASECROSSOVERDATASINCEINTHECASECROSSOVERDESIGNWEARECOMPARINGTHEEXPOSUREINTHEHAZARDPERIODTOTHEEXPOSUREINTHECONTROLPERIOD,ANDTHEINDIVIDUALSERVESASHISORHEROWNCONTROL,THEANALYSISWILLBEVERYSIMILARTOTHATOFAMATCHCASECONTROLSTUDYHAZARDCONTROLEVENTEXPOSUREASSUMINGTHELENGTHSOFHAZARDPERIODANDCONTROLPERIODARETHESAMECOLLECTTHEDATAINTHEHAZARDPERIODANDCONTROLPERIODASSEMBLETHEDATAINTOA22TABLEASWEDOINTHEMATCHCASECONTROLSTUDYCONTROLPERIODHAZARDPERIODEXPOSURENONEXPOSUREEXPOSURENONEXPOSUREPATIENTHAZARDCONTROL1YY2NY3NN4YY5YNEXPOSUREANALYSISOFCASECROSSOVERDESIGNCONTROLPERIODHAZARDPERIODEXPOSURENONEXPOSUREEXPOSURENONEXPOSUREABCDODDSRATIOB/CHAZARDCONTROLEVENTEXPOSURE95CIB/C196SD,B/C196SDEXAMPLEASSOCIATIONOFCELLULARPHONECALLSANDMOTORVEHICLECOLLISIONSREDELMEIERDA,ETALNEJM1993329167783EVENTMOTORVEHICLECOLLISIONEXPOSURECELLULARPHONECALLHAZARDPERIOD10MINBEFORETHECRASHCONTROLPERIODSAMETIMEPERIODONTHEDAYBEFORETHECOLLISIONEXAMPLECELLULARPHONECALLSANDCOLLISIONSCOMPARINGTHECELLPHONEUSEDURINGTHEHAZARDPERIOD10MINBEFORETHECRASHANDDURINGTHECONTROLPERIODSAMETIMEPERIODBUTTHEDAYBEFORETHECRASH9PMMAY2810MIN10MIN9PMMAY27CELLPHONECALLSEXAMPLECELLULARPHONECALLSANDCOLLISIONSDATAWERECOLLECTEDFROM699DRIVERSWHOHADCELLULARPHONESANDWHOWEREINVOLVEDINMOTORVEHICLECRASHESCONTROLPERIODHAZARDPERIODEXPOSURENONEXPOSUREEXPOSURENONEXPOSURE1315724479157HADUSEDCELLPHONERIGHTBEFORETHECRASHED,BUTDIDNTUSEINTHECONTROLPERIOD479DIDNTUSECELLPHONESINEITHERPERIODS24HADUSEDCELLPHONEDURINGCONTROLPERIODBUTNOTBEFORETHECRASHES13HADUSECELLPHONESDURINGBOTHPERIODSEXAMPLECELLULARPHONECALLSANDCOLLISIONSCONTROLPERIODHAZARDPERIODEXPOSURENONEXPOSUREEXPOSURENONEXPOSURE1315724479ODDSRATIO157/2465CONCLUSIONDATAWERECOLLECTEDFROM699DRIVERSWHOHADCELLULARPHONESANDWHOWEREINVOLV