四氢吡喃保护基团的选择性保护与解保护研究

浙江大学硕士学位论文四氢吡喃保护基团的选择性保护与解保护研究姓名吴筱星申请学位级别硕士专业有机化学指导教师王彦广20040301浙江人学顺LJ学位沦文摘要在多官能团复杂有机化合物如寡糖、糖苷等的合成中，羟基的选择性保护与解保护是常用的重要策略。本论文以羟基的四氢吡喃保护基团THP为研究对象，采用了两种不同的催化剂，在努力寻求更温和更快捷更具选择性的反应条件中，拓展了四氢吡喃保护基团选择性保护与解保护的方法学。主要内容和结果如下1探索了在PDCL2CRT3CN2催化下羟基的四氢吡喃醚保护基团的选择性保护与解保护方法学。发现以四氢呋喃为溶剂，在室温和PDCL2CH3CN2催化下，伯醇能够与二氢吡哺DHP反应得到醇的四氢毗喃醚，而仲羟基、叔羟基以及酚羟基则不反应；若以乙腈为溶剂，在PDCL2CHSCN2催化下加热回流，THP保护的伯醇以及酚能够有效地解保护。与文献报道的方法相比较，这种新方法具有以下优点1同一催化剂能够通过改变反应条件而完成选择性保护与解保护反应，反应类型新颖；2反应条件十分温和3反应具有高选择性；4产率高保护反应7290，解保护反应7295。2发展了用TBDMSCL脱羟基THP醚保护基团的新方法。在室温下，CH30H中及03当量TBDMSCI存在下，醇和酚羟基的THP保护基团都能有效地解保护。更妙的是，在CH3CN中及0_3当量TBDMSCI存在下，酚羟基的THP保护基团能够有效地解保护，而醇羟基的THP保护基团则保持稳定。与文献报道的方法相比较，本体系具有以下的优点1反应时间较短545MIN，产率较高；2反应条件温和；3仅仅通过溶剂的改变，即可在醇羟基THP醚存在条件下选择性地将酚羟基的THP保护基团解保护。关籍；矾四氢吡哺醚，保护基团，保护，解保护，合成。浙江人学钡L学位论文ABSTRACTFORTHESYNTHESISOFNATURALLYPOLYFUNCTIONALCOMPOUNDS，SUCHASOLIGOSACCHARIDESANDGLYCOSIDES，THESELECTIVEPROTECTIONOFHYDROXYLGROUPSORDEPROTECTIONOFPROTECTIVEGROUPISONEOFTHEMOSTEXTENSIVELYUSEDPROTOCOLSINTHISTHESIS，METHODOLOGIESOFPROTECTIONDEPROTECTIONOFHYDROXYLTETRAHYDROPYRANYLTHPETHERASPROTECTIVEGROUPAREDESCRIBEDBECAUSEOFTHPETHERSLOWCOST，GENERALSTABILITYTOMOSTNONACIDICREAGENTSANDEASEWIMWHICHITCANBEREMOVEDTHERESEARCHRESULTSARESUMMARIZEDBELOW1ANOVELMETHODOLOGYFORSELECTIVETETRAHYDROPYRANYLATIONDEPROTECTIONUSINGPDCL2CH3CN2AREDESCRIBEDITWASFOUNDTHATPRIMARYALCOHOLSWERESELECTIVELYTETRAHYDROPYRANYLATEDUSINGO1EQUIVALENTPDCL2CH3CNHASCATALYSTINTHFATROOMTEMPERATUREINTHEPRESENCEOFPHENOLS，SECONDARYALCOHOLSANDTERTIARYALCOHOLSATROOMTEMPERATURETHEREACTIONGAVETHEPRODUCTSINGOODTOEXCELLENTYIELDSFURTHERMORE，THETHPETHERSOFPRIMARYALCOHOLSANDPHENOLSCOULDBEEFFICIENTLYDEPROTEETEDUSINGPDCL2CH3CN2ASCATALYSTINCH3CNATREFLUXINGTEMPERATURE2THPETHERSCOULDBEEFFICIENTLYDEPROTECTEDUSINGTBDMSCLASCATALYSTINCH30HATROOMTEMPERATURETOGIVECORRESPONDINGALCOHOLSORPHENOLSINGOODTOEXCELLENTYIELDSFURTHERMORE，SOMEOTHERHYDROXYLPROTECTIVEGROUPSSUCHASTS，BZ，BNANDALLYLREMAININTACTUNDERTHESECONDITIONSITISNOTEWORTHYTHATIFTHESOLVENTWASCHANGEDFROMCH30HTOCI13CN，TBDMSCIISALLOWEDASELECTIVEDEPROTECTIONOFTHPPROTECTEDPHENOLSINTHEPRESENCEOFTHPPROTECTEDALCOHOLSKEYWORDSTETRAHYDROPYRANYLTHPETHER，PROTECTIVEGROUPS，PROTECTION，TETRAHYDROPYRANYLATION，DEPROTECTION，SYNTHESISLI浙江人学倾I学位论文第一章绪论I1引苦对于多官能团化合物，有时我们需要某个位点发生反应而其它官能团保持不变，所以官能团保护和多样的保护方法便应运而生。在有机合成中，羟基的保护与解保护方法变得越来越重要。当超过一个以上的羟基需要被保护的时候，合成所用的传统方法一般是先选择性地保护这些基团，完成后续反应后，再选择性地将这些保护基团脱除。同时，在不同的保护基团被选择性的脱去时，要求同一分子中的其它羟基保护基团并无改变。目前，羟基的保护方法有很多1J，如将羟基转变成酯如甲酯、乙酯、叔丁酯，碳酸酯等，醚如四氢吡喃醚、硅醚、苄基醚、甲基醚等。自PARHAM2于1948年首次把THP保护基SCHEME1引入到有机合成中以来，由于其价格便宜，易于存放，对非酸性试剂稳定以及易于脱除的特点，因此在有机合成上得以广泛的应用。属于这一类的保护基团通常有以下几种SCHEME1。OHTPHB卜NOSCHEME4Q。M皇R一0一SI_。一一SCHEME22N。OTF“OSME2ORIYAMA30在文献中报道了两种反应体系把THP醚转化成硅醚。通常而言在这种情况下，酚羟基的RNP醚比脂肪族的N伸醚的转化率高SCHEME23。R3SIOTFET3NROTHP一LROSIR3CH2C12RT1HO3HROTHP10MOLR3SIHSNOTF2CH2C12RT1HSCHEME23卜ROSIR3州O叮囟浙江大学倾L学位论文为了讨论这种方法的实用性，ORIYAMA又对1，3一二醇的双羟基保护的醚进行了研究，发现反应如下SCHEME2423EAUIVTBU、，TBUPGOOPGLBU2IOT0225EQUIVET3NOSIO_人L了SCHI。一赢I斗、L。一PGTHP_PMBSCHEME24可见，对于1,3二醇，两个羟基被THP或PMB基团保护时，用TBU2SIOTF2和ET3N处理后，生成相应的二叔丁基硅基取代的衍生物。3被其它基团取代FIROUZABADI31和IRANPOOR报道了在氯化硅石SI02一C1和NAL的非均相状态下，可以把硅醚和THP醚有效地转化成相应的碘化物。该反应具有很好的选择性苄基、烯炳基、炔炳基的TMS、TBDMS、THP醚能很顺利地转化成碘化物而普通脂肪族的TMS、TBDMS、THP醚在该条件下不发生反应SCHEME25。R1、S阮CL，NAL1159，10MMOI卜ORD卜R2CH3CN，RT1MM01RTMS，TBDMSANDTHPSCHEME25WIEMER32在合成FAMESOLANALOGUES的中间步骤中，在THF溶液中，控制反应温度为50“C，加入5EQUIV1拘C6H5MGBR，以CUI作为催化剂，得到一OTHP被苯基取代的产物。文献中讨论了加入催化量01EQUIV和过量的CUI15EQUIV的效果，发现反应产率没什么改变，但加入过量CUI，反应时间由原来的17H变成了I5HSCHEME26。一，RR浙江大学倾I学位论文C6H5MGBR，CUL，K、沁一OTHRI磊卜SCHEME26142氧化脱除生成羰基化合物BALTORKOR一R2RTHPCH3C；REFLUX0125H6398R一R产。一SIME3C12C12SCHEME27不久后，BALTORK04采用AGBR03ATCT3和NABR03A1C13两种体系，THP醚在回流的CH3CN中反应0,63H，即可以较高产率得到羰基化合物。文献也对缩醛和缩酮在该条件下的氧化脱除进行了研究，发现THP醚可以优先选择性地被氧化脱除SCHEME28。M州洲PI一砜HXO1REAGE竺竺ME“OREFLUX0506HREAGENTAGBR03A1C13NABR03A1C13PHCOME十_4一CIC6H4COME8770924HERAVI35报道在无溶剂条件下，用湿的A1203支载的CR03，在微波辐射下，可以把TITP醚和三甲基硅醚转化成相应的羰基化合物。如果体系中不加入湿的浙江人学硕J擘位论文AI203，则反应不能进行；如果体系中加入的是干的A1203，则产物中有相当数量的醚和醇没有转化成羰基化合物SCHEME29。R。1CR03，WETAL203RR2IOR一一MW一，。R2夕。山RTHP或SIME3SCHEME29HAJIPOUR36报道了PH3PCH2PHCL03BTPPC在加入02EQUIVA1C13作催化剂，以CH3CN作溶剂，在室温和回流条件下，都能很有效地将THP醚和三甲基硅醚转化成相应的醛或酮，但该条件并不适用于脂肪族和烯炳基型醚的氧化脱除。而且，如果苯环上中含有一N02和OME时，将大大降低反应性能，这可能是由于AICL3与这些官能团络合的缘故SCHEME30。R卜ORBTPPCR2RTHP或SIME3MECNAICL3REFLUXORRTSCHEME3015结束语以上即为四氢吡哺醚醚的各种保护与解保护的典型方法。当然，由于四氢毗哺醚的保护和解保护一直在受到化学家们的关注，方法的多样性也是很明显的。我IRL4,目信，在有机合成的复杂性同益凸显的背景下，四氢吡喃醚的保护和解保护方法将有更大的发展要求，这主要表现在对于四氢吡喃醚的保护和解保护要求将越来越苛刻，例如在反应速度尽可能地快，反应条件温和，且要求选择性好，以及对于反应的底物尤其是天然产物的无毒性等方面的要求。我们选题的过程中，就是针对以上的一些反应，选用合适的催化剂对四氢吡喃醚的保护和解保护的方面加以研究，以期找到更加适合现代反应发展方向的反应条件。160，RR浙江大学硕I学位论立参考文献1GREENE，TW；WUTS，PGMPROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS，3”ED；JOHNWILEYANDSONSNEWYORK，19982PARHAM，WE；ANDERSON，ELJAMCHEMSOC1948，70，41873REESE，CB；SAFLHILL，R；SULSTON，JEJAMCHEMSOC1967，89，33664HON，YTS；LEE，CF；CHEN，RJ；SZU，RHTETRAHEDRON2001，57，59915MIYASHITA，N；YOSHIKOSHI，A；GRIECO，PAJORGCHEM1977，42，37726TORII，S；INOKUCHI，T；KONDO，K；ITO，HBULLCHEMSOCJPN1985，58，13477BOLITT，V；MIOSKOWSKI，CTETRAHEDRONLETT1988，29，45838YADAV,JS；SRINIVAS，D；REDDY,GSSYNTHCOMMUN1998，28，13999NAIK，S；GOPINATH，R；PATEL，BKTETRAHEDRONLETT2001，42，767910RAVINDRANATH，N；RAMESH，C；DAS，BSYNLETT2001，177711BRANCO，LC；AFONSO，CAMTETRAHEDRON2001，57，440512ALPER,H；DINKES，LSYNTHESIS，1972，8113NAMBOODIRI，VV；VARMA，RTETRAHEDRONLETT2002，43，114314KARIMI，B；MALEKI，J；TETRAHEDRONLETT2002，43，535315BROWN，DS；LEY,SV；VILE，STHOMPSON，MTETRAHEDRON1991，47，132916TANEMURA，K；HORAGUCHI，T；SUZUKI，TBULLCHEMSOCJPN1992，65，30417DEKA，N；SARMA，JCORGCHEM2001，66，194718AIQBAL，J；SFIVASTAVA，RR；GUPTA,KB；KHAN，MASYNTHCOMMUN1989，19，901BBHUMA，V；KANTAM，MLSYNTHCOMMUN1992，22，2941CMALTY,G；ROY,SCSYNTHCOMMUN1993，23，1667DKANTAM，ML；SANTHI，PLSYNTHCOMMUN1993，23，2225EBHALERAO，U一；DAVIS，KJ；RAO，BVSYNTHCOMMUN1996，26，3081FMA，S；VENANZI，LMTETRAHEDRONLETT1993，34，5269GMOLNAR,A；BEREGSZASZI，TTETRAHEDRONLETT1996，37,85970AHABIBI，MH；TANGESANINEJAD，S；MOHAMMADPOORBALTORK，I；MIRKHANI，V；YADOLLAHI，BTETRAHEDRONLETT2001，57,285I17浙江大学预L学位论文IMINENO，TTETRAHEDRONLETT2002，43，7975JPACHAMUTHU，K；VANKAR,YDJORGCHEM2001，66,751119ABONGINI，A；CARDILLO，G；ORENA，M；SANDRI，SSYNTHESIS1979，618BMENGER，FM；CHUCH，ORGCHEM1981，46，5044COLAH，GA；HUSAIN，A；SINGH，BPSYNTHESIS1983，892DHOYER,S；LASZLO，P；ORLOVIC，M；POLLA,ESYNTHESIS1986，655EJOHNSTON，RD；MARSTON，CR；KRIEGER，EE；GOE，GLSYNTHESIS1988，393FPATNEY,HKSYNTHCOMMUN1991，21，2329GCHAVEZ，F；GODINEZ，RSYNTHCOMMUN1992，22，15911CAMPELO，JM；GARCIA，A；LAFONT，F；LUNA，D；MARINAS，JMSYNTHCOMMUN1992，22，2335IKUMAR,P；DINESH，CU；REDDY,RS；PANDEY,BSYNTHESIS1993，1069JCAMPELO，JMSYNTHCOMMUN1994，24，1345KBANDGAR,BP；JAGTAP，SR；AGHADE，BB；WADGAOILKAR,PPSYNTHCOMMUN1995，25，22111UPADHYA，TT；DANIEL，T；SUDALAI，A；RAVINDRANATHAN，T；SABU，KRSYNTHCOMMUN1996，26，453920COREY,EJ；NIWA，H；KNOLLE，JAMCHEM，SOC1978，100，194221KIM，S；PARK，JHTETRAHEDRONLETT1987，28，43922ROMANELLI，GP；BARONET【I，G；THOMAS，HJ；AUFINO，JCTETRAHEDRONLETT2002，43，758923TANIGUCHI，T；KADOTA，K；ELAZAB，AS；OGASAWARA,KSYNLETT1999，124724RAINA，S；SINGH，VKSYNTHCOMMUN1995，25，239525NAMVIRAR,KP；MITRAATETRAHEDRONLETT1994，35，303326SRIKRISHNA，A；SAAIGEFI，JA；VISWAJANANI，R；YELAMAGGAD，CV_JORGCHEM1995，60，226027CHANDRASEKHAR,S；TAMACHANDAR,T；REDDY,MV；TAKHJ，MJORGCHEM2000，65，472928MINENOTTETRAHEDRONLETT2002，43，79751R浙江人学坝学位论史29KIM，S；KEE，ISTETRAHEDRONLETT1990，31，289930ODYAMA，T；YATABE，K。；SUGAWARA,SMACHIGUEHI，Y；KOGA，GSYNLETT1996，52331FIROUZABADI，H；IRANPOORN；HAZARKHANI，HTETRAHEDRONLETT2002，43，713932MECHELKE，MF；WIEMER,DF一ORGCHEM1999，64，482133MOHAMMADPOORBALTORK，I；POURANSHIRVANI，SSYNTHESIS1997，75634MOHAMMADPOORBALTORK，I；NOUROZIARSYNTHESIS，1999，48735HERAVI，MM；AJAMI，D；GHASSEMZADEH，MSYNTHESIS1999，39336HANIPOUR,AR；MALLAKPOUR,SE；MOHAMMADPOORBALTORK1TETRAHEDRONLETT2002，43，14319浙江大学碗_|学位论文第二章PDCL2CH3CN2催化下的四氢吡喃醚基团THP的选择性保护和解保护研究21引言在研究硅基保护基团的选择性解保护时，就开始注意到其它各种常用的保护基团的解保护方法，我们发现了一个比较有意思的规律，一些过渡金属的衍生物如果对于羟基尤其是醇羟基的硅醚保护基团有解保护作用的话，那么基本上对于THP基团也有解保护的作用“孙。而PDCL2CH3CN2在文献中被报道可用于催化乙缩醛或者是乙缩酮的氢化反应4SCHEME1。竺坚堕一，L；H、H，人OHSIO，OH一，L，CH3CNH20，RTPHSCHEMEL以及选择性脱除醇羟基的TBDMS保护基团5SCHEME2。O5PDCL2CH3CN25EQUIVH20DMS750C，ACETONE，14H，88SCHEME2O此外，PDCL2CH3CN2在很多反应中被用作催化剂，如果这一催化剂对THP保护基团有解保护或者其它的作用，那么一方面能够提供给我们一个信息，当存在羟基被THP保护的时候，在某些特定的反应条件下，我们就不能使这一催化剂；另一方面，如果PDCL2CH3CN2能够保护或解保护，那么又给我们在全合成以及使用THP保护的醇或酚作底物时的合成提供了一种新的反应方法学。所以我们认为这一课题有研究的必要。、卜囊0，吵DT，LP浙江大学坝|学位论文22PDCHCH3CN2催化下THP保护基团的解保护的研究结果与讨论首先，我们研究的重点在于使用PDCL2CH3CN2解羟基的THP保护基团。基于此酲的，我们必须知道这一反应有反应的可能性。于是，我们将PDCL2CN3CN2解TBDMS基团的反应条件应用于解THP基团。当然，我们对反应条件还是做了一些相应的改动，如使用催化剂当量的计算方法以及反应温度SCHEME3。闩O1EQUIVPDCL2CH3CN2厅泸CH2CH20THP面面忑I面赢一矿叫2CH2洲SCHEME3从结果来看，我们可以肯定，使用PDCL2CH3CN2解羟基的THP保护基团是可行的。221反应条件研究反应条件的选择的着入点主要是反应的溶剂、反应温度、催化剂用量以及催化剂选择。对于反应条件的确定，是以苯乙醇THP醚的解保护为研究对象的。1反应溶剂的选择若想有效地引入THP保护基团，通常使用一些非质子性溶剂，比如CH2C12、THF、丙酮等；而THP保护基的解保护通常在CHSOH、C2H50H、CHSZCHOH、CH3CN等极性或质子性溶剂中发生们。为了验证和探索溶剂对反应的影响，我们主要选择的溶剂有THF、CH3CN、CH3COCH3、DMF、ET20、DCM以及DIOXANESCHEME4。分CH2CH20THP驾慧案挚骘C。H氛沪_赢五蔫I等氛广州叫叫SCHEME4浙江大学坝上学位论文TABLE1DEPROTECTIONOF2PHENYLETHANOLTHPETHERCATALYZEDBYPDCL2CH3CN2UNDERAVARIETYOFCONDITIONSATROOMTEMPERATURE“ISOLATEDYIELD由TABLE1可以看出，最为合适的溶剂为乙腈。同时我们注意到在用PDCL2CH3CN2解TBDMS保护基团的文献中使用了5当量的水，但是在实验后，我们发现这5当量的水并不能改善反应。当然，这里我们应当强调的是，我们所使用的反应溶剂都是分析纯的而且没有经过无水处理的，因为我们的反应体系是敞开的。我们也按照严格的无水无氧操作做过关于乙腈为溶剂的反应，但是结果都是相同的。这样，我们可以在敞开体系以及无需处理溶剂的简单操作下完成反应，大大方便了实验的操作。2催化剂当量使用的研究我们研究了用O05当量的PDCL2CH3CN2作催化剂用于解保护反应，反应是在回流的乙腈中进行的，然而发现反应24TL后，产率依然较低，为64。但是我们知道，由于钯催化剂价格昂贵，对环境的不太友好，因此用量应当越少越好，故而，我们不继续研究大于O1当量PDCL2CH3CN2的反应。3不同钯催化剂使用的研究我们知道，不同的钯催化剂有不同的催化属性。因此，我们另外选择了PDCL2、PDPPH34、PDOAC2、PD2DBA3四种试剂用于催化苯乙醇的THP醚的解保护反应SCHEME5。浙江人学硕1学位论文同01EQUIVPALLADIUMCATALYSTS厂、泸CH2CH20THP二而面丽矿L扩叫2洲2洲SCHEME5TABLE2DEPROTECTIONOF2一PHENYLETHANOLTHPETHERCATALYZEDBYAVARIETYOFPALLADIUMCATALYST由此可见，使J用PDCL2CH3CN2是最为合适的反应催化剂A当然，值得一题的是，PDCL2作催化剂时的产率也很高，可以适合于工业化生产的需要。另外，就反应温度的研究结果表明，反应温度以回流温度为最好，这里就不再列表讨论了。222PDCL2CA3CN2作用下一些THP底物的解保护研究这里我选择了一些不同的有代表性的底物，以初步了解PDCL2CHSCN2解THP保护基团SCHEME6的规律，研究结果见TABLE3。TABLE3DEPROTECTIONOFTETRAHYDROPYRANYLETHERSOFPHENOLSANDALCOHOLSCATALYZEDBYPDCL2CH3CN2厂、R文O1EQUIVPDCL2CH3CN2REFLUX，CH3CNSCHEME6ROH浙江大学坝。学位论文ENTRYRREACTIONTIMEHYIELDALCH3CH26CH2115822C6H5CH2117534NOAC6H4CH211874C6HSCH2CH，15935CYCLOC6H】118376TC4HO48TRACE74C1C6HD609584CH30C61460919TSOCH26148910TBDMSOCH2412TRACEO11TBDPSOCH24L67212CBZOCH24138513BNOCH24128014BZOCH2H8O888ISOLATEDYIELD“TBSWASDEPROTEETEDINTHISCONDITION从结果我们可以看到以下一些反应规律1从一些简单底物的解保护反应来看ENTRIES18，伯醇、酚的THP保护基团能够在这个反应条件下解保护ENTRIESL4AND78。而仲醇、叔醇的THP保护基团则不反应或者产率很低ENTRIES56。可见，对于不同种类醇羟基的THP保护基团，这一反应条件具有选择性；2在复杂底物的反应中ENTRIES912，我们可以看到，许多常用的保护基团与THP同时存在时，只有TBDMSENTRY10基团不稳定，得到两端都脱除的二醇，而TS、TBDPS、CBZ、BN、BZ则保持稳定。223PDCL2CH3CN2作用下解THP保护基团机理的简单探讨在完成了PDCL2CH3CN2作用下解THP保护基团的研究以后，我们就丌始设法参考其它文献同时希望使用一些实验手段来深入探讨可能的反应机理。但是，由于实验手段的缺乏，主要是无法利用核磁共振手段获取这个反应过程中的反应过渡态的一些特征化学位移信息，我们始终无法得到一个确切的反应机理。SPENCER7及其合作者系统地研究了从贵重金属氯化物PDCL2CTT3CN2到强BRONSTED酸等一系列LEWIS酸催化杂原子MICHAEL加成反应的机理。有别于普通的N一烯炳基金属络合物中间体或者羰基金属离子的相互作用，在此类反应中，浙江_人学顶学位论文起催化作用的是质子，它是金属离子与反应体系中微量的水发生水解反应而产生的SCHEME7。M2H20IF一SCHEME7MOH1H如果在反应体系中，加入2,6二叔丁基吡啶来捕获水解产生的氢离子，则能有效地阻止反应的进行SCHEME8。R、堕20EQ唑，生坠竺生TBU，足N八TBU。CD烈RTSCHEME8参照了SPENCER的水解机理，我们提出PDCL2CH3CN2作用下解NP保护基团的反应机理如SCHEME9所示PD2H20IB固PDOHT一一，迪JIROH、R17OSCHEME9。GUB、_工。，I、。UB厂_、O1LK0O浙江大学顾IJ学位论文由于我们反应所用的CH3CN是不经无水处理的，且反应在敞丌体系中，所以反应体系提供了足够的水使PDCL2CH3CN2水解，产生氢离子，从而完成了THP保护基团的解保护。23PDCL2CH3CN2作用F羟基转化成THP醚反应的研究结果与讨论在初步完成了关于PDCL2CH3CN2的选择性解羟基的THP保护基团的保护以后，我们在查阅其它文献昏12时发现，经常有一些化合物不但可以用于解保护反应，也可以用在用THP基团保护羟基的反应中。于是，我们继续试探性的研究了使用PDCICH3CN2用于此类反应的可能性。同样，首先我们也必须了解这一反应的可行性。这里我们选用的起始原料是苯乙醇和二氢吡哺的反应。我们在一开始就使用了无水无氧条件，这里之所以使用这一条件，主要考虑反应的机理可能与PD0有关，为了把不必要的因素排除在外，我们选择了这一条件。反应如下SCHEME102一R1HR、UNUNHPO1EQUIVPDCL2CH3CN蔓U1篙0EQUHIV2011叫EQU9IV了面蒜。一。J。1”SCHEME10QC删。呻可见，反应是可以进行的，虽然产率较低，但是我们认为可以通过改变反应条件达到好的反应结果。231反应条件研究与其它的反应条件选择相同，我们反应条件选择的切入点依然是反应的溶剂、反应温度、催化剂用量以及催化剂选择SCHEME11。为了表达简单，以下我们将各表罗列在一起TABLE4，TABLE5。浙江人学顿士学位论文TABLE4TETRAHYDROPYRANYLATIONREACTIONSOFTHE2PHENYLETHANOLCATALYZEDBYPDCL2CH3CN2UNDERAVARIETYOFCONDITIONSATROOMTEMPERATURE堡里塑里旦竺竺皇里里些垦盟照翌垡堕兰巫旦里I翌坠F堑2101THF1091O05O1O1O101O101O1THFET20CH2C12DIOXANECH3CNCH30HACETONED35121055122410128022846735NOREACTION85398ISOLATEDYIELDTABLE5TETRAHYDROPYRANYLATIONREACTIONSOFTHE2PHENYLETHANOLCATALYZEDBYAVARIETYOFPALLADIUMCATALYSTINTHFATROOMTEMPERATURECH2CH20拦芋C邺HSEHEME11ENTRYPALLADIUMCATALYSTREACTIONTIMEHYIELD81PDCL2CH3CN210912PDCL21285TRACE”3PD2DBA312NOREACTION4PDAC212TRACE5PDPPH3412NOREACTION“ISOLATEDYIELDOREACTIONWASPERFORMEDFOR1H从以上反应条件的研究可以看到，最合适的反应条件是用O1当量的PDCL2CH3CN2，在室温条件下，以无水的THF为溶剂，无水无氧操作。当然，我们也做了相应的敞开体系的类似反应，发现不反应，这也就更加确定了反应条件研究结果的可行性。232PDCHCH3CN2作用下一些羟基底物转变成THP醚的反应研究通过上面对于用PDCL2CH3CN2解THP醚的保护研究，我们发现了简单底27浙江大学颂I学位论文物中的一些反应规律。而对于它的逆反应即将羟基底物转变为四氢吡喃醚，我们认为它的反应条件温和，产率也很高，因此有必要将它的反应特性研究的更加透彻SCHEME12。TABLE6TETRAHYDROPYRANYLATIONOFVARIOUSPHENOLSANDALCOHOLSCATALYZEDBYPDCLFFCH3CN2INTHFATROOMTEMPERATURE01EQUIVPDCL2CH3CN2八H1面而面丽一一II1EQUIVDHPTFRTROOJ，H，R、SCHEME123ISOLATEDYIELD。从反应结果TABLE6我们看到只有伯醇的底物才与DHP发生反应ENTRIESL4，而仲醇ENTRY5与叔醇ENTRY6以及酚类底物ENTRIES78则产率很低或者不反应。因此，这一反应有很好的选择性。接下来，我们针对一些复杂底物做了研究，以深入了解该反应的特点。我们用二醇作原料，一端的羟基事先用其他保护基团TS、TBS、TBDPS、CBZ、ALLYL、BN、BZ保护，然后在THF溶剂中，无水无氧条件下，加入01EQ的PDCL2CH3CN2催化羟基与DHP的反应SCHEME13，结果如下TABLE7浙江人学硕F学位论文TABLE7TETRAHYDROPYRMLLATIONOFALCOHOLSINTHEPRESENCEOFOTHERCOMMONLYUSEDFIMCTIONALGROUPSCATALYZEDBYPDCL2CH3CNHATROOMTEMPERATUREO1EQUIVPDCL2CH3CN2R。CH2N。H11EQUIVDHP,一THF,RT一，R。CH2N。SCHEME13ENTRYR，NREACTIONTIMEHYIELD8L1J，62O862TBS，4L、O803TBDPS，420864CBZ，415795ALLYL，435RAIN826BN，440MIN837BZ，41583“ISOLATEDYIELD由此可见，上述这些保护基团在该反应条件下是能稳定存在的。从上面的结果可知，该条件可以保护伯醇的羟基，而酚羟基不会反应，为了进一步证明其选择性，我们选用了分子中同时含有伯羟基和酚羟基的底物，研究发现，伯羟基能被选择性地保护，而酚羟基依然保持不变TABLE8。TABLE8CHEMOSELECTIVETETRAHYDROPYRANYLATIONOFALCOHOLSINTHEPRESENCEOFPHENOTSCATALYZEDBYPDCL2CH3CN2ATROOMTEMPERATURE“ISOLATEDYIELD233PDCL2CHACN2作用下羟基转化成THP醚反应的机理讨论对比解THP保护的反应条件，在用PDCL2CTT3CN2催化引入THP保护基团时，有两点值得注意A反应是在无水无氧操作下进行的；若不用N2保护，浙江人学硕I学位论文则反应不能发生。B反应进行一段时间后，瓶壁上就附着了一层光亮的银镜类似物，推测为金属钯。鉴于该反应上述的两个反应现象，我们初步推测时PD0催化了该反应。但PD0是以如何方式参与的，我们不得而知。而且也没有近一步证据证明PDII是如何还原成PD0。参阅了PDCL2CH3CN2催化其他反应的机理后，我们也没有找到合适的机理来解释该反应。所以，我们接下来的工作将着重于机理的研究。24实验部分241测试仪器熔点用YANACO显微熔点仪测定，温度计未校J下；IR用NICOLETNEXUS470FTIR型红外分光光度计测定；MS在HP一5989BEI或BRUKERESQUIRE3000PLUS_01073ESI型质谱仪上测定；。HNMR在BRUCKERAVANCEDMX500型核磁共振波谱仪上测定。242原料与试剂叔丁基二甲基氯硅烷购自江苏海门贝斯特精细化工有限公司99，叔丁基二苯基氯硅烷购自ACROS公司99，PPTS购自ACROS公司98。试剂纯化方法为DMF系分析纯试剂在氢化钙存在下减压重蒸而得；THF，二噫烷为分析纯试剂，在隔绝空气条件下用钠回流干燥而得；二氯甲烷、乙腈为分析纯试剂，在五氧化二磷存在下重蒸而得；乙醇为分析纯试剂，在镁粉存在下熏蒸而得。当然，在解THP醚的反应中，我们的试剂是不需要处理的。薄层层析TLC用烟台化工厂生产，紫外灯显色，柱层析用硅胶H薄层层析用，400目，青岛海洋化工厂生产装柱，低压操作。对羟基苯乙醇，对羟基苯丙醇，对羟基肉桂醇等原料由自制而得。其它各类羟基由THP保护的原料也均为自制。其中羟基被THP保护的反应为按照文献标准操作而得的1”。1对羟基苯乙醇在100ML三颈瓶中称量769对羟基苯乙酸O5M01，加入50ML甲醇，搭好反应装罱恒压滴液漏斗，冷凝管接浓硫酸洗气瓶除水，接尾气接受瓶，用30浙江人学砸学位论文水接受尾气，温度计。油浴加热至回流，用恒压滴液漏斗滴加氯化亚砜重蒸过的，4ML，O55M01，滴加要分步滴加，一次滴加12滴，滴加时间为1小时左右。然后回流12小时，待TLC检测反应完全后，搭好蒸馏装置，将甲醇蒸出。逐步加入饱和碳酸氢钠水溶液，待无气泡时，三次各加入20ML乙酸乙酯萃取。将萃取液三次各用20ML饱和食盐水洗，然后加入无水硫酸钠，静置过夜。旋转蒸干乙酸乙酯后，用柱层析硅胶H400目分离纯化用正己烷装柱，用正己烷乙酸乙酯5L作为淋洗液，得到产物对羟基苯乙酸甲酯76991。在干燥的50ML三颈瓶中加入四氢铝锂15290375M01，抽真空换氮气3次，将反应体系用氮气保护。放入冰浴锅中，加入用钠除水的分析纯THF20ML，待体系温度低于0。C时，用恒压分液漏斗滴加20ML无水THF溶解的4159025M01对羟基乙酸甲酯，滴加速度以反应体系温度不超过0。C为限。滴加完后，继续搅拌过夜。反应混合物中滴加甲醇，待无气泡产生后，用硅藻土过滤，得到滤液。可以使用两种方法得到产物对羟基苯乙醇，一为过硅胶柱，淋洗液为正己烷乙酸乙酯5121梯度淋洗；或者用乙酸乙酯和正己烷重结晶。我们采取的是重结晶，得到产物对羟基苯乙醇299，产率为84。2苯丙醇将742O5M01肉桂酸溶于100ML乙酸乙酯，置于250ML高压釜中，加入15910钯碳催化剂，在O4MPA的氢气压力下，在40。C搅拌反应36小时，根据压力表随时补充氢气。TLC检查反应完全纯度很好。过滤回收催化剂可重复使用，将滤液减压除去溶剂后得到白色粉末粗产物，产物重719，产率95，分析用产物用硅胶柱层析分离，以正己烷乙酸乙酯10L51作淋洗剂得白色粉术状固体产物苯丙酸。然后同1法制备出苯丙醇。3羟基与DHP作用制各THP醚通法1鄄无水无氧操作下，加入10当量含羟基的底物，11当量DHP，O1当量PPTS，室温下在无水二氯甲烷中反应45H，TLC确定反应程度。待反应结束后，粗产品用乙酸乙酯50M1分三次与水洗三次，然后用饱和食盐水沈一次。将乙酸乙酯层用无水NA2S04处理，静置过夜。溶剂除水干燥完后，将乙酸乙酯蒸出，产物一般用正己烷作淋洗液过硅胶柱。反应基本定量。浙江人学硕_J学位论文4复杂底物的TITP醚制备方法11一2一四氢吡喃基氧基一6一对甲苯磺酰氧基JF己烷吗Q扣。一O0在50ML圆底烧瓶中加入2369O02M011,6一己二醇，抽真空换氮气3次。在氮气保护下加入20ML由五氧化二磷处理重蒸的分析纯二氯甲烷和447MLO03M01三乙胺，在冰浴下滴JLLLOML溶解了199001M01对甲苯磺酰氯用沸程3060。C的石油醚重结晶的无水四氢呋哺溶液滴加速度为1滴2秒。滴加完毕后，室温搅拌12H，FLJTLC确定反应程度。反应现象表先为有白色沉淀生成三乙胺的盐酸盐。反应后混合物先减压将溶剂蒸干，然后使用二氯甲烷和饱和食盐水11，VV萃取，二氯甲烷层加入无水硫酸钠静置过夜。用柱层析的方法得到对甲苯磺酰基保护的6对甲苯磺酰氧基一正己醇淋洗液为J下己烷乙酸乙酯31。用4的方法将6对甲苯磺酰氧基正己醇与DHP反应，制备得到1一2四氢吡喃基氧基6对甲苯磺酰氧基一正己烷。无色透明油状物；1HNMR500MHZ，CDCI，1占780D，2H，J84HZ，736D，2H，。，_84HZ，456T，1H，334405M，6H，246S，3H，133184M，14H；MSESI3790MNA；IR2941，2867，1725，1598，1454，4363，1189，1177，1122，1077，1034，972，924，870，815CM21一2四氢吡喃基氧基一4一叔丁基二甲氧基硅基氧基一正丁烷FOCH240上O在50M1圆底烧瓶中加入279003M011,4一丁二醇，2049O03T001咪唑，抽真空换氮气3次。在氮气保护下加入25M1由五氧化二磷处理重蒸的分析纯二氯甲烷，在冰浴下滴自NSML溶解了1519002M01TBDMSC|的无水二氯甲烷溶液浙江大学顶L学位论立滴加速度为L滴2秒。滴加完毕后，室温搅拌，由TLC确定反应程度。反应现象表现为有白色沉淀生成三乙胺的盐酸盐。待反应结束后，粗产品用乙酸乙酯50M1分三次与水洗三次，然后用饱和食盐水洗一次。将有机相合并，用无水NA2S04干燥，静置过夜后，将溶剂旋干。用柱层析的方法得NRBS保护的4一叔J基二甲氧基硅基氧基正丁醇淋洗液为正己烷乙酸乙酯51。用4的方法将4一叔丁基二甲氧基硅基氧基一F丁醇与DHP反应，制备得到12四氢毗喃基氧基一4一叔丁基二甲氧基硅基氧基一正丁烷。黄色油状物；1HNMR500MHZ，CDCL3占458T，1H，337388M，6H148183M，8H，124M，2H，091S，9H，005S，6H；MSESI2882MNA；IRFILM，CM一12939，2858，1472，1442，1386，1361，1256，1200，1103，1079，1035，981，869，836，814，775CML312四氢吡哺基氧基4叔丁基二苯基硅基氧基正丁烷PH、卜旷OCH240_OIPH一在50ML圆底烧瓶C93NZ279003M011,4丁二醇，抽真空换氮气3次。在氮气保护下加入25IILL由五氧化二磷处理重蒸的分析纯二氯甲烷和447ML003M01三乙胺，在冰浴下滴加5RNL溶解了550ML002M01TBDPSCL的无水二氯甲烷溶液滴加速度为1滴2秒。滴加完毕后，室温搅拌，由TLC确定反应程度。反应现象表现为有白色沉淀生成三乙胺的盐酸盐。待反应结束后，粗产品用乙酸乙酯50M1分三次与水洗三次，然后用饱和食盐水洗一次。将有机相合并，用无水NA2S04干燥，静置过夜后，将溶剂旋干。用柱层析的方法得到TBDPS保护的4一叔丁基二苯氧基硅基氧基正丁醇淋洗液为正己烷乙酸乙酯51。用4的方法将4一叔丁基二苯氧基硅基氧基正丁醇与DHP反应，制备得到1一2一四氢吡喃基氧基4叔丁基二苯氧基硅基氧基一正丁烷。黄色油状物；。HNMR500MHZ，CDCL3占767D，4H，J60HZ，739M，6H，456T，1H，367375M，6H，151170M，8H，125T，2H，106S，9H；MSESI4350州甘4A；IR3071，3049，2939，2858，1472，1428，1389，1361，33浙江人学硕JJ学位论文1200，1111，1035，98I，869，822，740，703CM。4卜2四氢吡喃基氧基一4一苄氧羰酰氧基一F丁烷。一卜O0在50ML圆底烧瓶中加入279003M011，4一丁二醇，抽真空换氮气3次。在氮气保护下加入20ML由五氧化二磷处理重蒸的分析纯二氯甲烷和447ML003M01三乙胺，在冰浴下滴加10RNL溶解了287ML001M01苄氧羰酰氯的无水二氯甲烷溶液。滴加完毕后，室温搅拌，由TLC确定反应程度。待反应结束后，粗产品用乙酸乙酯50M1分三次与水洗三次，然后用饱和食盐水洗一次。将有机相合并，用无水NA2S04干燥，静置过夜后，将溶剂旋干。用柱层析的方法得到苄氧羰酰基保护的4，苄氧羰酰氧基正丁醇淋洗液为正己烷乙酸乙酯51。用4的方法将4叔丁基二甲氧基硅基氧基一正丁醇与DHP反应，制备得N12四氢吡喃基氧基一4苄氧羰酰氧基正丁烷。黄色油状物。HNMR500MNZ，CDCL3占732739M，5H，515S，2H，457T，1H，339384M，6聊，15118