孙忠实教授-5月11日杭州会议用

1、质量源于设计从分子结构剖析他汀的疗效与安全性国家全国合理用药监测系统孙忠实2013.5.11.杭州质量源于设计：FDA药品监管新理念FDA药品质量监管模式不断更新:质量源于设计（Quality by design;QbD）是将药品质量控制的支撑点更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品构效及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。质量源于检验质量源于生产质量源于设计(QbD)质量源于设计分子结构决定药物作用沙利度胺;反应停 治疗分子3致畸分子药物史上最悲惨的药源性灾害8000多个海豹肢畸形儿医生治疗的目的Make the patient feel betterMake the

2、 patient live longeruu生命之殇，谁之过？动脉粥样硬化伴随一生的风险脂纹泡沫细胞中期损伤纤维斑块复合变/破裂粥样硬化内皮功能失调10岁开始30岁开始40岁开始平滑肌细胞和胶原脂质沉积为主血栓Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82(suppl 10A):23S-27S.投资你的动脉， 就象投资养老金！他汀类药物的偶然发现：开启了药物抗动脉粥样硬化的序曲n 20世纪80年代：动物实验和人体试验均证实，他汀类药物确实可以抑制胆固醇合成 1976年，日本生化学家AkiraEndo试图寻找一种新的抗生素。在研究真菌代谢与胆固醇合成关系的过程中，首次从桔青霉菌

3、(Penicillium Citrinum)提取液中获得美伐他汀(Mevastatin)，开启了他汀时代的序曲他汀18年循证，奠定了抗动脉粥样硬化治疗的基石地位19941995199619984S WOSCOPS CARE他汀 vs. 安慰剂，显著降低CHD患者和高胆固醇血症患者的死亡和心血管风险AFCAPS/TexCAPSLIPID20012002MIRACL HPS PROSPERALLHAT LLTASCOT-LLA PROVE IT ALLIANCECARDSA to Z扩大了他汀应用人群 ACS，老年人，糖尿病，高血压200320042005TNT IDEAL稳定型CHD患者，更积极

4、他汀治疗更多获益卒中患者积极他汀治疗可降低卒中再发风险2006SPARCL20072008CORONAGISSI-HFARMYDA-RECAPTURE2009为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据NAPLES II2010DUAAL稳定性CHD患者，他汀治疗可改善症状2011ARMYDA-CIN证实他汀治疗预防造影剂肾病2008JUPITER为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据慢性心衰患者他汀治疗未能证实获益他汀治疗的目的：稳定斑块，降低正常动脉稳定斑块Am J Cardiol 2006; 98suppl:26P33P同是他汀，和而不同关于ACS患者他汀治疗欧美两大指南明确推荐阿托伐他汀

5、目前最强大的证据支持阿托伐他汀80mg/日治疗，除非患者之前不耐受高剂量他汀。2013 ACCF/AHA STEMI指南目前市售他汀中，只有高剂量阿托伐他汀（80mg/日）唯一被证实可降低ACS患者的死亡和缺血。2012 ESC STEMI指南指南推荐阿托伐他汀源于ACS患者中，阿托伐他汀唯一被证实获益ACS患者中，阿托伐他汀唯一被证实获益ACS患者研究证据阿托伐他汀PROVE IT（+） MIRACL（+）辛伐他汀A to Z（-）普伐他汀PACT（-）氟伐他汀FLORIDA（-）瑞舒伐他汀质量源自设计：他汀分子结构的设计重在改进取代基1987年1988年1991年1994年1997年199

6、7年2001年2009年2003年Fundamental & Clinical Pharmacology 200419:117125他汀类作用的重要差异决定于取代基8种他汀的药代动力学Geometric mean peak plasma concentration (Cmax)of rosuvastatin was 6.06 ng/mL and was reached at a median of 5 hours after dosing.Eur Clin Pharmacol 2003:58:669675Atov口服易吸收,12h(Tmax)血浆即达峰浓度12年精心设计:独创成功阿托伐他汀Br

7、uce D. Roth (b. Jun 1954) is an American chemist who invented atorvastatin , first synthesized atorvastatin in 1985.独特三环结构使阿托伐他汀“水脂兼溶”阿托伐他汀母体+OHOH邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀 水脂兼溶Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F. Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249羟基代谢产物增加水溶性三苯环结构增加脂溶性阿托伐他汀

8、独特三环结构水脂兼溶，快速起效Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.产品说明书立普妥瑞舒伐他汀辛伐他汀药物达峰时间1-2H3-5H4H阿托伐他汀独特结构羟基活性，血管内抗炎抗氧化阿托伐他汀母体OHOH邻羟基阿托伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F. Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249对羟基阿托伐他汀活性代谢产物可直接进入血管内发挥强大抗炎、抗氧化作用，带来早期获益在血管内发挥强大的抗炎、抗

9、氧化、改善内皮功能、免疫调节以及稳定/逆转斑块等作用Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.羟阿肝脏代谢阿基血管内托托化伐伐活他他汀汀性毋产体物阿托伐他汀代谢产物的多效性作用更强50604040*302020辛伐瑞舒伐010Trolox阿托伐活性产物（水溶性VE）0-20代谢产物母体* p 0.01 vs.对照组-10-40Mason et al. JACC 49(9):336A;1997Mason RP et al. Journal of Biological Chemistry 2006;281:9337-9345. Mason

10、RP et al. American Journal of Cardiology. 2006;98suppl:34P-41P对oxLDL的抑制作用（%）异构前列腺素抑制百分比*瑞舒伐辛伐阿托伐 阿托伐 普伐他汀普罗布考阿托伐他汀活性代谢产物抗炎作用更强阿托伐他汀活性代谢产物抗氧化作用更强阿托伐他汀独特三环结构水脂兼溶，羟基活性阿托伐他汀母体OH O H邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀血管内多效性稳妥安全阿托伐他汀独特三环结构水脂兼溶，稳妥安全甲基磺酰氨基团阿托伐他汀瑞舒伐他汀产品说明书立普妥瑞舒伐他汀分子结构水脂兼溶，避免了脂溶可能的肌肉风险；避免了水溶经肾脏代谢，可能带来的肾脏负担 绝对水溶

11、，肾脏排泄高 磺酰氨基团，易析出结晶而引起药物在肾小管积蓄，导致肾功能损害的风险代谢途径 不经肾脏清除， 肾功能不全无需调整剂量 10%经肾脏排泄 重度肾功能不全禁用FDA: 最新修改调脂药说明书(2012,2,28)包括全部上市调脂药: Products include: Lipitor (atorvastatin), Lescol (fluvastatin), Mevacor (lovastatin), Altoprev(lovastatin extended-release), Livalo (pitavastatin), Pravachol (pravastatin), Crestor

12、 (rosuvastatin), and Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/niacin extended-release), Simcor (simvastatin/niacin extended-release), and Vytorimvastatin/ezetimibe).1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良症状时;2,强调用他药汀期间的关肝注可脏能发安生全记忆性力临下降床/健无忘/需思维过混多乱/顾智力虑障碍! 等,应咨询医师;3,关注可能升高血糖水平而误诊为2

13、型糖尿病(RR1.091.13);4, 禁止与CYP3A4抑制剂 、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真菌药等与洛伐他汀并用。否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍;/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm他汀引起肝酶升高的特点孤立的一过性的升高长期预后良好他汀相关肝酶异常心血管病杂志2007年6月35卷第6期无证据表明他汀与肝损伤及肝衰竭有关继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道即使不调整剂量，70%可自行下降 (一过性肝酶异常)常见于开始服用或增加剂量后12 周以内减量/停药,肝酶多能恢复正常他汀肝脏安全性：总结总的来说： 服用他汀

14、药物获益远大于风险，肝酶升高不应该成为强化他汀治疗的障碍。国内外指南均不建议频繁检查肝酶。建议： 依照指南和说明书，12周或4-8周后复查肝酶1,2。 如果发现肝酶升高，首先判断肝酶升高是否与他汀相关；如果相关、且肝酶持续升高（在不同的时间测定2次）超过3ULN才需要酌情减量或停药3 。1 Circulation 2002;106;1024-1028; 3立普妥说明书2 中国成人血脂异常防治指南2011FDA不良报告系统数据客观看待他汀间肌肉、肾脏安全性差异 2011年12月,大学 Sakaeda T教授等发布了一项数据挖掘分析研究报告，对2004-2009 年间的FDA 不良反应报告系统数据

15、库（AERS）进行分析，评估了4种常用他汀的肌肉和肾脏安全性，并尝试确定相关性的级别; 其评价指标包括比例报告比（PRR）、报告比值比（ROR）、信息成分（IC）和经验贝叶斯几均值（EBGM），可较敏感地挖掘和识别出庞大的药品ADR自发报告原始数据库中,报告频率较高的不良信号;或安全Proportional reporting ratio (PRR) Reporting odds ratio (ROR) Information component (IC)Empirical Bayes geometric mean (EBGM)Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011;

16、6(12): e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124阿托伐他汀肌肉安全性良好Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124PRR 瑞舒伐他汀与肌痛强相关 辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关 除不良报告率比例（PRR）外，其他评估指标（POR、IC值、EBGM）均显示了一致结果阿托伐他汀未检测到与非急性肾衰和血清肌酐升高的相关信号 No 1.1个相 关信号 NoSakaeda T, et al. PLoS ONE 2011;

17、6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124PRR 四种他汀均与急性肾衰有相关性，阿托伐他汀相关性最弱，仅为边缘相关 未检测到阿托伐他汀与非急性肾衰和血清肌酐升高的相关信号 除PRR外，其他评估指标(POR、IC值、EBGM) 结果一致2012最新中国CKD流行病学数据显示： CKD已成为中国严重的公共卫生问题平均每10个成年人中就与肝脏不肾脏却是容易被忽Luxia Zhang, et al. Lancet 2012; 379: 815822患病率10.8%患病人数1.195亿有直1追人患存病率在第C一K的D美国（13%，2630万）同，略的冰

18、山底层临床研究一致显示：阿托伐他汀显著改善肾功能A: 阿托伐他汀；红色三角：代表阿托伐他汀的变化，黑色三角：代表对照组的变化CARDS: Colhoun HM, et al. Am J Kidney Dis. 2009;54:810-819GREACE: Athyros VG, et al. J ClinPathol. 2004;57:728734.TNT: Shepherd J, et al. Clin J Am Nephrol. 2007;2:1131-1139ALLIANCE:Koren M, et al, J Clin Lipidol. 2007;1:158IDEAL: Holme I

19、, et al. J InternMed. 2010;267: 567575.研究人群% CKD肾功能改善CKD患者的CV降低CARDSA 10 vs 安慰剂糖尿病(3.9年)34%0.18 ml/min/1.73m2/y P = 0.01 vs. 安慰剂.患者蛋白尿明显改善48% MCVD, p = 0.0361% 卒中, p=0.04GREACEA 24 vs. 常规治疗CHD二级预防(3年)6%常规治疗无他汀： 5.3% CrCL 阿托伐他汀中断： 4.9% CrCL 常规治疗有他汀： 4.9% CrCl 阿托伐他汀治疗： 12% CrCl5% CrCl, CV风险10%10% CrCl

20、, CV风险18%5% CrCL, CV风险16%10% CrCl, CV风险27%TNTA 80 vs. A 10CHD二级预防(5年)31%A 10： 3.5 ml/min/ 1.73 m2 A 80： 5.2 ml/min/ 1.73 m232% MCVE, p0.0003ALLIANCEA 40 vs.常规治疗CHD二级预防(4.5年)24%A 40： 0.8 ml/min/1.73m2常规： 1.36 ml/min/1.73m228% CVE, p 0.02IDEALA 80 vs. 辛伐 20-40CHD二级预防(4.8年)26%CKD eGFRA 80： 5.21 ml/min/

21、1.73m2 辛伐： 4.30 ml/min/1.73m2, p=0.026非CKDA 80： 0.35 ml/min/1.73m2辛伐： 1.44 ml/min/1.73m2, P0.001MCE无差异,任一CVE HR 0.84p=0.021,卒中下降33%, p=0.027阿托伐他汀在肾功能不全者无需调整剂量CKD患者他汀治疗剂量调整建议National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.根据GFR降低值调整 (mL/min/1.73 m2)30903015阿托伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀不

22、需调整不需调整不需调整辛伐他汀不需调整严重肾病患者初始剂量5mg/d洛伐他汀不需调整GFR 20 mg/d的剂量应谨慎使用氟伐他汀不需调整中轻度肾病者剂量不需调整; 严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究瑞舒伐他汀不需调整GFR 30的患者初始剂量5 mg/d，但使用剂量不能超过10mg/d阿托伐他汀的肾脏安全性高从PLANET 到SATURNHeartwire JULY 5, 2010 Daniel M KellereGFR改变 (mL/min)对蛋白尿的影响：阿托伐他汀显著减少蛋白尿PLANET I：PLANET II：进展性肾病+DM进展性肾病无DMP=NSP=NS

23、10% 10%5% 5%12.6%P=0.033阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg24.6%瑞舒伐他汀20/40mgP=0.003对肾功能的影响（eGFR）： 阿托伐他汀优于瑞舒伐他汀PLANET I：PLANET II：进展性肾病+DM进展性肾病无DM01-2-2P=NS1.74P=NS2.71P=NS-4-3.73.30P=0.01P0.03-6-8P-7.29 02=0.00PLANET I and II: Atorvastatin beats rosuvastatin for protecting kidneys indiabetic and nondiabetic patie

24、ntsPLANET I;II 结果提示：他汀的肾脏保护存在“异质性”他汀对肾脏的影响不是 “类效应”，研究结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响PLANET研究者Dr.de Zeeuw 建议“如果你考虑给这类患者使用他汀， 你就不应给予瑞舒伐他汀治疗”/viewarticle/724583基于目前的研究结果，Dick de Zeeuw进一步指出说明书是临床用药的法律依据两个他汀肾脏安全性存在异质性用法用量：肾脏疾病无需调整剂量禁忌证：无肾脏禁忌证提示阿托伐他汀用法用量：重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量 不良反应：在接受本品的患者中观察到蛋白尿（试纸法检测），不到1%的患者在10mg和20mg治疗期间的某些时段，蛋白尿从无或微量升高至+或更多，在接受40mg