病理生理学：17- 肝功能不全

1、,1,第十七章 肝功能不全 Hepatic Insufficiency,目 录,机体的功能、代谢变化,2,第一节病因及分类,肝脏的大体解剖图,消化与吸收功能：胆汁对脂肪的消化和吸收 代谢功能：糖、脂类、蛋白质、维生素和激素代谢 生物转化功能：氨、药物、毒物 维持机体凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、补体,肝脏的功能,病 例,患者女，56岁。慢性乙肝10年，腹胀、水肿、皮肤黏膜出血两年。患者嗜睡，定向力差。一周前出现昼夜颠倒，昨天食鸡蛋后出现答非所问情况。 体检：T36，P80次/分，R18次/分，BP 100/70 mmHg，消瘦，面色萎黄，巩膜黄染，扑翼样震颤(+)，腹壁静脉曲张，脾肋下

2、2cm，腹部移动性浊音(+)，双下肢可见瘀斑。 初步诊断：肝硬化、肝性脑病。,病 例,赵，男性，56岁。主诉:食欲不振5年，呕咖啡样物1天，意识错乱5小时。现病史:近5年来常有食欲不振、厌油。1天前患者呕咖啡样物2次，呈喷射状，含有血凝块，总量约800ml，未排黑便。5小时前烦躁不安，衣冠不整，乱扔东西，随地便溺。1小时前患者处于熟睡状态，可以唤醒，但不能正确回答问题。,既往史:15年前患有乙型肝炎，经治疗后痊愈。6年前复查肝功和肝炎病毒标志，除表面抗原、核心抗体及e抗体阳性外，其余结果均正常。5年前行腹部超声检查提示肝硬化。2年前行胃镜检查提示食道下静脉曲张。无长期大量饮酒史。 体格检查 T

3、 37.0，P 90次/分，R 18次/分，Bp 100/60mmHg。嗜睡状态，压眶反射存在。面色灰暗黝黑，巩膜黄染。可见肝掌，颈部及前胸可见数枚蜘蛛痣。心肺查体正常。腹部膨隆，肝肋下未触及，脾肋下3cm，移动性浊音阳性，肠鸣音正常。腱反射亢进及肌张力增强，扑翼样震颤（+）。,问 题,1、该患者临床诊断有哪些疾病？ 2、该患者的病史有何特点？是怎样演变的？目前发 展到什么程度？ 3、以上体格检查有何特点，说明了什么？ 4、该患者肝性脑病的诱因是什么？ 5、该患者为什么不能用肥皂水灌肠？ 6、结合病情演变，此时该患者应如何治疗？,9,9,肝功能不全,概念：各种病因严重损害肝脏细胞，使肝脏代谢、

4、分泌、合成、解毒、免疫等功能严重障碍，机体出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征。 晚期肝功能衰竭（hepaticfailure） 最终肝性脑病、肝肾综合征,肝功能不全,肝细胞损伤,11,11,常见病因,（一）生物性因素：病毒（主要是HBV）等 （二）理化性因素 （三）免疫性因素 （四）营养性因素 （五）遗传性因素,肝脏疾病的常见病因和机制,分 类,急性肝功能不全 起病急骤，进展迅速，发病数小时后出现黄疸，很快进入昏迷状态，具有明显的出血倾向，常伴发肾功能衰竭。 慢性肝功能不全 病程较长，进展缓慢，呈迁延性过程。,肝功能障碍的分类,类型 急性肝功能障碍 慢性肝功能障碍 病程 起

5、病急骤、进展快 病程较长，进展缓慢 常见病因 病毒、药物及 各种类型肝硬化的 中毒所致的急性 等失代偿期和部分 重症肝炎 肝癌的晚期 死亡率 病死率高 合理及时治疗可获得缓解,临床表现及发生机制,肝性脑病 肝肾综合征 凝血障碍 黄疸及肝汁淤积 水肿 腹水（Ascites） 下肢水肿,肝脏细胞与肝功能不全,肝功能不全时机体的功能、代谢变化,一、代谢障碍 二、水电解质代谢紊乱,一、代谢障碍,糖代谢障碍： 低血糖（肝细胞死亡，肝糖原不 能转变成葡萄糖，胰岛素灭活减少， 糖耐量降低） 脂类代谢障碍：肝内脂肪蓄积、血浆胆固醇升高 蛋白质代谢障碍：低蛋白（白蛋白合成减少，运载 蛋白功能障碍）,葡萄糖耐量实

6、验：受检者口服一定量的葡萄糖后，定时测定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，两小时内恢复服前浓度为正常；若服后血糖浓度急剧升高，2-3小时内不能恢复服前浓度则为异常。临床上常对症状不明显的病人采用该实验来诊断有无糖代谢异常。 糖耐量降低：表现为血糖增高幅度高于正常人，回复到空腹水平的时间延长。如：糖尿病，甲亢，严重肝病和糖原累积病。 糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖浓度上升不明显，耐量曲线平坦。多见于内分泌功能低下，如甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能低下和垂体功能低下。,糖代谢障碍,二、水电解质代谢紊乱,肝腹水： 门脉高压；血浆胶体渗透压降低； 淋巴循环障碍；钠、水潴留（GFR 降

7、低，醛固酮增多，ANP减少） 电解质代谢紊乱： 低钾血症（醛固酮 ）； 低钠血症（ADH ）,肝硬变时肝腹水的发生机制,三、胆汁分泌和排泄障碍,胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高胆红素血症或黄疸 胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积,黄疸,概念： 是由于胆色素代谢障碍，血浆中胆红素含量增高，使皮肤、巩膜、粘膜以及其他组织和体液被染成黄色的一种病理变化和临床表现。 血清总胆红素含量 正常血清总胆红素含量在1mg/dl以下，当超过 2mg/d1时，临床上出现黄疸。若血胆红血清胆红素浓度为12mg/d1时，而肉眼看不出黄疸者称隐性黄疸。,分类 根据胆红素的来源：溶血性黄疸、肝细胞性

8、黄疸、 阻塞性黄疸等； 根据胆红素性质： 非酯型增高为主的黄疸 酯型增高为主的黄疸； 根据发病环节: 肝前性黄疸、肝性黄疸 肝后性黄疸。,黄疸对机体的影响 非酯型胆红素进入新生儿脑内引起胆红素性脑病 黄疸使消化系统的结构和功能均受到到影响 肝后性黄疸病人常发生心率缓慢和低血压 肝后性黄疸病人常发生皮肤瘙痒,四、凝血功能障碍,凝血因子合成减少 活化凝血因子和纤溶酶原激活物清除不足 肝功能严重障碍可诱发DIC,五、生物转化功能障碍,药物代谢障碍，易发生药物中毒 解毒功能障碍，毒物入血增多 激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，ADH等）,六、免疫功能障碍,kupffer细胞被激活，对肝细胞产生损害作用

9、 kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症,1.内毒素入血增加：大量侧支循环；屏障功能下降 2.内毒素清除减少,1.产生活性氧 2.产生多种细胞因子（TNF-, IL-1, IL-6, IL-10） 3.释放组织因子，引起凝血,概念：指在排除其他已知脑疾病前提下，继发于肝功能紊乱的一系列严重的神经精神综合征。 表现：扑翼样震颤，腱反射亢进；可逆性人格、行为、性格、智力、判断的异常，意识障碍；晚期不可逆性肝昏迷（hepaticcoma）、死亡。 扑翼样震颤（Asterixis）：无意识的上肢持续收缩，肢体肌紧张性增高。,第三节 肝性脑病,肝性脑病分类,A型：急性肝功衰竭相关性脑病。 B型

10、：无内在肝病的门体旁路相关性脑病。 C型：肝硬变伴门脉高压或门体分流相关的脑病。 又分间歇型、持续型、轻微型,肝性脑病的分期,一期 欣快、反应迟缓、睡眠节律的变化。 有轻度的扑翼样震颤。 二期 行为异常、嗜睡、定向理解力减退及精神错乱。 经常出现扑翼样震颤。 三期 有明显的精神错乱、昏睡等症状。 四期 神志丧失，不能唤醒，没有扑翼样震颤。,物质代谢障碍 凝血功能障碍 免疫功能障碍 黄疸 生物转化障碍,早期（一期）：性格改变 之后（二期）：行为改变 进而（二期）：智能改变 随后（三期）：意识障碍 最终（四期）：昏迷状态,肝性脑病的分期,临床表现由轻到重：,性格行为轻微改变,精神错乱行为异常,昏睡

11、,昏迷,肝性脑病的分期,二、肝性脑病的发病机制,急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝脏功能失代偿，毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细胞的代谢和功能障碍。,氨中毒学说 假性神经递质学说 GABA学说 其他神经毒质在肝性脑病 发病中的作用,脑组织病理学改变 主要为星形胶质细胞受累 急性：星形胶质细胞肿胀及细胞毒性脑水肿， 临床：颅内压明显增高常伴脑疝形成 慢性：Alzheimer型星形胶质细胞增多症， 临床：轻度脑水肿为主,36,36,（一）氨中毒学说,肝性脑病的中心学说 当肝功能严重受损时，尿素合成障碍，致使血氨水平升高，并通过血脑屏障进入脑组织，引起脑功能障碍证据： 1890年，发现摄入含氨物质使动物

12、脑内氨增加，昏迷并死亡， 阳离子交换树脂降腹水，吸收钠盐释放铵离子，形成间歇性肝性脑病 80%患者血及脑脊液高氨，降氨有效 NH3可过血脑屏障,38,生成 肠道蛋白饮食、细菌 肌肉锻炼 肾脏碱中毒 清除 肝生成尿素 肾（75%）和肠道（25%）排除 肌肉、脑、肝 生成谷氨酰胺,氨的生成和清除,（一）氨中毒学说,正常人血氨的来源与去路,肝脏鸟氨酸循环,鸟氨酸,瓜氨酸,精氨酸,尿素,（ 2NH3+CO2尿素+H2O 消耗 4ATP）,NH3,NH3,ATP,血氨与肝脏的关系：生成与清除保持动态平衡(59mol/L),产生增多 肝硬化(门静脉血流受阻、胆汁分泌）细菌分解蛋白质产氨 肝肾综合征氮质血症

13、胃肠道的尿素肠内细菌尿素酶作用产氨 上消化道出血蛋白质在肠道内细菌作用下产氨 肌肉收缩 肌肉中腺苷酸分解 肾脏产生少量氨 肠道pH的影响,血氨增高的原因,氨清除不足 代谢障碍导致鸟氨酸循环ATP不足 鸟氨酸循环的酶活力降低 门体分流不经过肝脏,血氨增高的原因,葡萄糖,丙酮酸,乙酰辅酶A,NAD+,NADH,胆碱,乙酰胆碱,草酰乙酸,柠檬酸,-酮戊二酸,琥珀酸,NADH,NAD+,谷氨酸,谷氨酰胺,ATP,- 氨基丁酸,NAD+,NADH,ATP,NH3,NH3,NH3,NH3,6-磷酸葡萄糖,丙酮酸脱氢酶,-酮戊二酸脱氢酶,NH3,转氨酶,（星形胶质细胞）,2.氨对脑的毒性作用,兴奋性递质减少

14、，抑制性递质增多,对谷氨酸能神经传递的作用 早期谷氨酸增高 晚期谷氨酸降低，谷氨酰氨增高脑水肿 增强抑制神经元活动：GABA、甘氨酸 乙酰胆碱降低,（1）使脑内神经递质改变,（2）干扰脑细胞能量代谢,抑制丙酮酸脱氢酶的活性，三羧酸循环停滞 抑制-酮戊二酸脱氢酶， 三羧酸循环停滞 -酮戊二酸生成谷氨酸，消耗NADH 氨与谷氨酸结合生成谷氨酰胺消耗ATP,葡萄糖,丙酮酸,乙酰辅酶A,NAD+,NADH,胆碱,乙酰胆碱,草酰乙酸,柠檬酸,-酮戊二酸,琥珀酸,NADH,NAD+,谷氨酸,谷氨酰胺,ATP,- 氨基丁酸,NAD+,NADH,ATP,NH3,NH3,NH3,NH3,6-磷酸葡萄糖,丙酮酸脱

15、氢酶,-酮戊二酸脱氢酶,NH3,转氨酶,（星形胶质细胞）,（3）氨对神经细胞质膜的作用,干扰膜Na+-K+-ATP酶活性， 铵与钾离子竞争入胞， Na+、K+分布异常 影响膜电位、细胞的兴奋及传导 能量代谢障及氧自由基生成 线粒体跨膜电势（m）下降或消失，,NH3,细胞,本学说不足之处,1、约20肝昏迷患者血氨是正常的。 2、部分患者经降氨处理后血氨正常时，并无好转。 3、暴发性肝炎病人血氨水平与临床表现无相关性， 降氨疗法无效。,（二）假性神经递质学说,由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统功能障碍而导致昏迷。,脑干网状结构,上行激动

16、系统功能 维持大脑皮质的兴奋性 睡眠的周期与醒觉 网状结构神经递质 乙酰胆碱 去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT 氨基丁酸，谷氨酸,假性神经递质,苯乙醇胺和羟苯乙醇胺在化学结构与真性神经递质去甲肾上腺素和多巴胺极为相似，但生理效应极弱，故称。 出现意识障碍，扑翼样震颤（多巴胺被取代）,假性神经递质的形成,假性神经递质的来源与引起肝性脑病的机制,假性神经递质,干扰网状结构及中脑的功能意识、运动障碍,觉醒状态：昏迷,协调运动：扑翼样震颤,对脑功能的影响,（三）血浆氨基酸失衡学说,特征： 芳香族氨基酸（AAA)升高 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 支链氨基酸（BCAA)减少 缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸,正常：B

17、CAA/AAA=3.03.5 肝功能衰竭 0.61.2 通常1,56,56,血浆氨基酸失衡机制,肝功能下降 激素灭活减少胰高血糖素胰岛素 胰高血糖素 组织蛋白分解 AAA 胰岛素 肌肉摄取利用BCAA BCAA供氨基谷氨酸 (脑、肌肉转氨基作用) BCAA/AAA,BCAA,57,57,血浆氨基酸失衡的影响,BCAA/AAA,血浆氨基酸失衡的影响,5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。,（四） GABA学说,谷氨酸,突触后膜GABA氯离子复合体,GABA通过通透性增强的血脑屏障，与突触后受体结

18、合，使细胞外氯离子内流，产生超极化状态，造成突触后抑制。 三种配体彼此有协同性非竞争性结合位点， 应用安定和巴比妥类药能诱发肝性脑病,1、 硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性 含硫氨基酸：蛋氨酸代谢产物（肝臭） 抑制尿素合成而干扰氨的解毒 抑制线粒体呼吸过程 酪氨酸/酪胺-酚 短链脂肪酸： 抑制脑能量代谢 2、 毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用 色氨酸-甲基吲哚、吲哚 抑制脑细胞呼吸,（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用,当前观点 肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确 基本倾向于上述四个致病机制 各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病， 特别是高血氨的致病性非常重要,（六）高血氨与各学说之间联系,突触间隙GABA增高，与受体结合增强，诱导神经类固醇类增多，调节GABA-A受体活性。 使胰高血糖素和胰岛素增多 血中芳香族氨基酸增高，胰岛素增加及氨的解毒作用使支链氨基酸减少。 中性氨基酸入脑增加，BCAA供氨基解毒，芳香族氨基酸参与假性神经递质生成。,氮负荷增加： 高蛋白摄入，消化道出血，肾功能不全 血脑屏障通透性增强： 缺氧、水电紊乱、酸碱失衡 脑敏感性增强 镇静剂，麻醉剂，止痛剂等,三、肝性脑病的诱发因素,三、肝性脑病的诱发因素,氮的负荷增加 外源性：上消化道出血、蛋白饮食、输血 内源性：氮质血症