肿瘤学课件：肿瘤分子靶向治疗

1、molecular targeting therapy of cancer,肿瘤分子靶向治疗,Contents,分子靶向治疗的概念,1,分子靶向治疗药物按作用机制分类,2,常用分子靶向治疗药物,3,4,恶性肿瘤主要治疗手段,手术治疗,化学治疗,靶向治疗,放射治疗,细胞生物治疗,肿瘤靶向治疗的策略,Tumor cell,抑制肿瘤血管生成,定义,以肿瘤细胞的标志性分子为 靶点 研制出有效的阻断剂，干预细胞发生癌变的环节，,抑制肿瘤细胞增殖、干扰细胞周期、 诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞转移、 诱导肿瘤细胞凋亡及抑制肿瘤血管生成,治疗肿瘤,肿瘤分子靶向治疗,传统化疗药物作用位点,TARGETS AN

2、D INHIBITORS,肿瘤治疗的分子靶点 ： 肿瘤的生长因子受体、信号转导分子、细胞周期蛋白、细胞凋亡调节因子、蛋白水解酶、血管内皮生长因子等。 肿瘤分子靶向治疗特点： 主要是针对肿瘤细胞，而对正常细胞影响小。,肿瘤分子靶向治疗的分类,根据其作用机制可分为两大类： 针对肿瘤细胞本身的分子靶向治疗 针对肿瘤生长微环境的分子靶向治疗,分类,针对肿瘤生长微环境治疗,针对肿瘤细胞本身治疗,生 长 因 子 受 体,抑制肿瘤新生血管,肿瘤分子靶向治疗,细 胞 膜 分 化 抗 原,细 胞 内 信 号 转 导 分 子,细 胞 周 期 蛋 白,细 胞 凋 亡 调 节 因 子,细 胞 表 观 遗 传 学,针对

3、肿瘤细胞本身的分子靶向治疗,(一)针对细胞膜上生长因子受体和细胞膜分化抗原的靶向治疗： 1、针对细胞膜上生长因子受体的靶向治疗 作用于表皮生长因子受体（EGFR）的单抗 作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗 作用于胰岛素样生长因子受体（IGF-R）的单抗 2、针对细胞膜分化抗原的靶向治疗 CD20单抗利妥昔单抗（rituximab） CD52单抗阿伦单抗（alemtuzumab）,Text,Text,针对肿瘤细胞本身的分子靶向治疗,(二)针对细胞内信号转导分子的靶向治疗 1、酪氨酸激酶抑制剂 受体型酪氨酸激酶抑制剂 单靶点EGFR酪氨酸激酶抑制剂 多靶点酪氨酸激酶抑制剂 非受体型酪氨

4、酸激酶抑制剂 BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂 BCR-ABL/SRC酪氨酸激酶抑制剂,针对肿瘤细胞本身的分子靶向治疗,(二)针对细胞内信号转导分子的靶向治疗 2、酪氨酸激酶下游信号转导通路关键分子抑制剂 RAS-MAPK信号通路 法尼基转移酶抑制剂可以抑制RAS的功能 AZD6244则是MEK激酶的小分子抑制剂。 PI3K/AKT/mTOR信号通路 雷帕霉素是mTOR的特异性抑制剂,针对肿瘤细胞本身的分子靶向治疗,(三)针对细胞周期蛋白的靶向治疗 以CDK/cyclin和有丝分裂为靶点的靶向治疗是目前主要的研究方向。 (四) 针对细胞凋亡调节因子的靶向治疗 以细胞凋亡相关调控基因为靶点，诱导肿

5、瘤细胞凋亡，是目前肿瘤分子靶向治疗的新的研究方向。 (五)针对细胞表观遗传学的靶向治疗 肿瘤细胞还常常存在表观遗传学异常，包括DNA异常甲基化、组蛋白去乙酰化异常及其所致染色质结构重塑异常。,抗血管内皮生长因子的药物 抑制基底膜降解的药物 直接抑制内皮细胞的药物 其它抗肿瘤血管生成药物,针对肿瘤生长微环境的分子靶向治疗,Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725,新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色,恶变前期,恶性肿瘤,肿瘤生长,血管侵袭,微转移处于 休眠状态,明显的转移,(肿瘤无血管,血管新生开始,肿瘤形成血管

6、,肿瘤细胞进入血管内,远道种植,再次形成新生血管,新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程,一、分子靶向药物临床应用策略 分子靶向药物单独应用 分子靶向药物与化疗联合应用 分子靶向药物与放疗联合应用 分子靶向药物之间联合应用,肿瘤分子靶向治疗药物的临床应用,二、临床常用的肿瘤分子靶向药物 单克隆抗体类药物 小分子化合物,肿瘤分子靶向治疗药物的临床应用,单克隆抗体类药物 西妥昔单抗（cetuximab） 贝伐单抗（bevacizumab） 曲妥珠单抗（trastuzumab） 利妥昔单抗（rituximab）,肿瘤分子靶向治疗药物的临床应用,西妥昔单抗（爱必妥）EGFR（Her-1）单抗,曲妥珠单

7、抗（赫赛汀）EGFR（Her-2）单抗,VEGF单抗,小分子化合物 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼 索拉非尼（sorafenib） 舒尼替尼（sunitinib） 伊马替尼（imatinib） 依维莫司（everolimus）,肿瘤分子靶向治疗药物的临床应用,EGFR signal transduction in tumour cells,Survival(anti-apoptosis),PI3-K,STAT3,AKT,MEK,Gene transcription,MAPK,Proliferation/maturation,Chemotherapy /radiotherapyresistance,Angiogenesis,Metastasis,pY,pY,RAS,RAF,SOS,GRB2,pY,G1,S,M,G2,病例： 女性，82岁 右肺中低分化腺癌,治疗前,EGFR-酪氨酸激酶抑制剂疗效,Diagram,eeeeeeee,索拉非尼治疗肝癌疗效,格列卫（STI-571）,EGFR: TKI: Erlotinib, Lapatinib Gefitinib Ab: Cetuximab VEGF TKI: Sorafenib Sunitinib Ab: Bevacizumab RAF TKI: Sora