新型碳青霉烯抗生素比阿培南的药理研究与临床应用

1、Ch nese New Drugs Journal 999, Vol 8 No 998, ECC 2 & BICON 7, Abs rac s T 2Dav d C, Hooper New qu nolone s ruc ure ac v y and pred c orso pre or ance 998, ECC 2 & BICON 7, Abs rac sAda D Co para ve in v it ro ac v y o grepa loxac n aga ns中国新药杂志 999 年第 8 卷第 期ECC 2 & BICON 7 , Abs rac sHar u L The qu

2、nolones and he con nu ng challenge o nosocoal LRTL 998, ECC 2 & BICON 7, Abs rac s7586Sa uel E W Curren ssues n surg cal and ancrob al anageresh bac er al sola e ro ped a r c pa en s BICON 7, Abs rac s T 39W ede ann B Co para ve in v i tro ac v y o998, ECC2 &en o n raabdo nal n ec on 998, ECC2 & BIC

3、ON7, Abs rac sM archese A, Debb a E A, S ch o G C Co para ve ac v y Bay 2 8039 and o her luoroqu nolones on cl n cal S . p neumoniacs ra ns 998, ECC 2 & BICON 7 , Abs rac s T 57Dalho A D ssoc a ed res s ance a ong luoroqu nolones 998, ECC 2 & BICON 7 , Abs rac s T 609grepa loxac n and7co para ors ag

4、a ns E . coli , K . p neumoniae , P . aerugi nosa , H .inf luenz ae, M . cat ar rhalis, S . aur eus and S . pneu moniae.998, ECCNaber KG,2 & BICON 7, Abs rac s T 40Sorgel F, K nz g Sch ppers M , et al. How80any998,olecules o qu nolone en er a s ngle hu an cell in vi v o?ECC 2 & BICON 7, Abs rac s T

5、49S e er H M , Henn nger K, Hucke F, et al Bay 28039, a n ewen al an als8e hoxyqu nolone aspec s o absorp on n experGolds e n F, Brysk er A, Appelbau P C, e t al . The e ology o resp ra ory rac n ec ons an d he an bac er al ac v y o luoro qu nolones and o her oral an bac er al agen s aga ns resp ra

6、ory pa hogens Clinical Micr obiology and I nf ect ion, 998, 4( Suppl 2)S 8Drusano G, Labro M Y, Cars O, et al Phar acok ne cs and phar acodyna cs o luoroqu nolones Clini cal Mi crobiology and I nf ecti on , 998, 4( Suppl 2) S27and an 997, 37 h ICAAC, Abs rac s F 5S e er H M , Daehler H P, Goeller G,

7、 et al Bay 2208039, a n ew8e hoxyqu nolone nves ga ons on d s r bu on n ra s997,37 h ICAAC, Abs rac s F 52S ass H H, Kub za D, Schuhly U Bay 2 8039, a new 8e hoxyqu nolone phar acok ne cs, sa e y, and olerab l y o s ngle ascend ng n ravenous doses n heal hy ale volun eers 997, 37 h ICAAC, Abs rac s

8、F 53223Pe er C A The in v i tro per orECC 2 & BICON 7, Abs rac sance o he new qu ndones 998,( 收 稿 998 08 2修 回 998009)4Kenne h JT The evolv ng sa e y pro le o he qu nolones 998,新型碳青霉烯抗生素比阿培南的药理研究与临床应用 林赴田 ( 中国医学科学院、中国协和医科医药生物技术研究所, 北京 100050)摘要 综述比阿培南体外和体内抗菌作用及其对内酰胺酶的稳定性、毒性、药代动力学和临床应用。 关键词 比阿培南; 抗菌活性

9、; 药代动力学; 临床疗效; 毒副反应PHARMACOLOGY AND CLINICAL U SES OF BIAPENEM , A NEW CARBAPENEMLin Futian(titute of Medical Biotechnology , Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100050)ABSTRACT T he in vitro and in v ivo antibacterial activities, the stability tolact amase, the tox icit y, the pharmacokine

10、tics, and the clinical uses of biapenem w ere review ed.KEY WORDSBiapenem ; Antibact erial act ivit y; Pharmacokinet ics; Clinical eff ect s; Side react ion碳青霉烯类( Carbapenems) 属于 内酰胺全新结构的抗生素。它对 G- 和 G+ 菌、需氧菌和厌氧菌 等均具有超广谱强效抗菌作用, 并有良好的组织渗 透性。近几年来陆续报道了碳青霉烯类抗生素, 已 14Ch nese New Drugs Journal 999, Vol 8 N

11、o 应用于临床的有亚胺培南( imipenem, IPM) 、美罗培南( meropenem )、帕尼培南( panipenem ) 以及拜埃培南等, 经临床应用证明对各种细菌感染疗效优异, 毒副反应少。本文综述比阿培南( biapenem, BIPM ) 的药理和临床作用。 1 抗菌作用中国新药杂志 999 年第 8 卷第 期 0. 24%, 与 IPM 和CAZ 相似; 大肠杆菌、阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌和绿脓杆菌等产生的 Ccase 等对本品水解率仅为 0. 01% 0. 63%, 与对照药相似; 嗜麦芽黄杆菌产生的 Cxase # 和的水解率为 0. 13% 18. 4%, 对

12、Cxase # , 本品与 IPM 相一致, 比CAZ 强 15 倍, 对Cxase , 本品比IPM 优 2 倍。 原京子等测定了本品和其他参考药对阴沟肠杆菌、普通和奇异变形杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌产生头孢菌素酶和青霉素酶的稳定性, 结果指出, 上述细菌产生的CEPcase 的 Ia, Ic 和 b 型均很稳定, 优于 IPM、SBT 和CVA%7&; 大肠杆菌和肺炎杆菌产生的Pcase #的 和 IVb 型, 其稳定性明显优于 IPM , 产生Pcase 的Va 型稳定性比 IPM 优 5 倍。 对G- 、G+ 菌和厌氧菌等均具有广谱1. 1 体外抗菌作用 BIPM和强效抗菌活性, 临床分

13、离 G- 菌1 145 株, 其 M IC范围为0. 1 3. 1390g/ ml, 其抗菌 活性比同系物IPM 强 2 倍; 临床分离G+ 菌 456 株, 其 MIC! 0. 006 3. 13 g/ m l, 其中金葡菌、表葡菌、化90脓性链球菌和肺炎球菌对本品高度敏感, 但耐甲氧西林的金葡菌和表葡菌与本品有交叉耐药1。本品对脆弱拟杆菌也有良好抗菌活性, 其 MIC90 为 1. 56 g / ml。村上研一郎等 2 测定BIPM对临床分离的G+ 菌和肠杆菌科细菌的抗菌活性, 其结果表明, 本品对G+球菌的抗菌活性与IPM 相似或略弱。对肠道杆菌科, 本品抗菌活性强于 IPM, 对非发酵

14、G-1. 3 BIPM 的抗生素后效应( PAE)BIPM 对各种细菌有良好的PAE, 佐夕木一寻等%9&测定BIPM 的体外PAE, 本品用4 倍M IC 与试验菌接触 1. 5 h, 其结果指出, BIPM 和 IPM 对 MRSA 的 PAE 分别为6. 2 和 7 h, 而对照药氧氟沙星( OFLX) 的 PAE, 仅1. 8 h; 对绿脓杆菌的 PAE, BIPM 为 0. 5 3 h, 与IPM 和 OFLX 相似。户 恭一等%10& 测定体内PAE, 采用白细胞减少的小鼠腿部, 分别感染金葡菌、绿脓杆菌或肺炎杆菌后, 按 50 mg/ kg sc, 不同时间将小鼠感染部位取样,

15、进行活菌计数( PAE) 和细菌再生长效应( ERT ) 。结果表明, BIPM 有较长的PAE( 1. 7 3. 0 h) , 而 IPM 的 PAE 为 0. 5 2. 7 h,BIPM 的 ERT 为 6. 2 10. 2 h, IPM 的 ERT 为 2. 9 9. 5 h。上述结果可以看出两药均有良好的PAE, 且体内 PAE 明显优于体外。 1. 4 影响抗菌活性的诸因素 BIPM 对各种不同环境的抗菌活性无明显影响。吉田益史等%11& 用 4 种不同成分, 不同 pH , 不同浓度的马血清和接种菌量的培养基, 应用金葡菌、大肠杆菌、肺炎杆菌和绿脓杆菌等 7 株试验菌测定对 BIP

16、M 抗菌活性的影响。结果表明, BIPM 对上述 4 种因素的抗菌活性均未见明显影响。 杆菌的抗菌活性, 尤其对绿脓杆菌和耐GM 的绿脓杆菌, 本品抗菌活性比 IPM 强 2倍。Peperstn 等3 测定临床分离致病菌 198 株的抗菌活性,表明本品对大多数肠道杆菌、假单孢菌属和不动杆菌的抗菌活性强于 IPM,对葡萄球菌和链球菌的活性, 本品比 IPM为弱。BIPM 对厌氧菌均具有广谱抗菌活性, 对大多数的厌氧菌的M IC900. 05 1. 56g/ ml, 其抗菌活性与 IPM 和美罗培南相似 4, 5 , 而比拉氧头孢和头孢他啶( CAZ) 为强。BIPM 在M IC 时对各种细菌即能

17、达到杀菌作用( M BC) , 其M IC 与M BC 相似或一致; 绿脓杆菌和大肠杆菌在M IC 作用下, 引起细菌形态改变成球状菌, 超过M IC 以上时, 细菌则呈现溶解现象6。 1. 2 对肾脱氢肽酶I( DH P- I) 和 内酰胺酶的稳定性IPM 单独给药, 在体内易被DHP I 失活, 因此, 临床应用的制剂与 DH P I 抑制剂联用, 保护IPM 免遭失活, 达到治疗效果。BIPM 对 DH P I 极为稳定, 无需与 DH P I 抑制剂联用, 在体内保持稳定。Hikida 等测定BIPM 对多种 DH P I 的稳定性, 结果表明, BIPM 对猪、猴和人等 DHP I

18、的水解率均很低。在人 DH P I 的培养基中, 30 孵 育 2 h, BIPM 残留活性为 93. 3% , 而对照组IPM 活性完全消失7 。Ubukata 等测定BIPM 对各种细菌产生的内酰胺酶的稳定性, 与IPM 和CAZ 进行比较, 结 果表明, 大肠杆菌产生的 Pcase #, 和IV 以及金葡菌产生的PV, 对本品相对水解率为 2 000 mg / kg, 狗静脉LD50 1 000 mg/ kg。大鼠 iv 300 或 600mg/ ( kg(d) , 为期 1 月或 3 月, 未见动物死亡, 其毒性反应为腹泻, 后期体重下降, 停药时病理组织检查肾皮质近曲小管上皮细胞浊肿

19、, 脾和盲肠的重量增加, 但停药后均能恢复正常。狗 iv 30 mg/ ( kg(d) 为期1 月和 20 mg/ ( kg(d) 为期 3 月属于无毒性反应剂量。剂量为 100 300 mg/ kg 为期 1 月或 60 200 mg/ kg 为期 3 月, 则有体重减轻和稀便, 停药后则恢复正常。急性肾毒性试验表明, 兔 iv 大剂量头孢噻啶则引起肾毒性, 而本品和IPM / CST 在等剂量条件下则未见肾损害%16&。经生殖毒性 3 个阶段试验, 本品对胚胎和幼鼠F 1或 F2 代的发育和活动均未见异常%17&。 4 一般药理作用BIPM 经一般药理试验未见明显不良反应%18&。本品对自

20、主活动、药物诱导催眠或电休克等均未见明显影响, 对大鼠体温和炎症痛觉无明显影响。兔iv 300mg/ kg 对脑电波和呼吸未见明显异常, 小鼠脑室内16G+菌清除率为 95. 5%, 其中肺炎球菌为 100%; G-菌清除率为 83. 8%, 其中流感杆菌和大肠杆菌的清除率分别为 91. 5% 和 100% 。泌尿系统感染病例主要为复杂性感染 225 例, 有效 179 例, 有效率79. 6%; 单纯性肾盂肾炎和急性前列腺炎的有效率分别为 83. 3% 和 100% 。妇产科感染 133 例中, 子感染 51 例, 有效 50 例( 98%) , 子宫 31例, 有效 28 例( 90. 3

21、% ) , 其他妇产科感染同样有优异疗效。 不良反应%21&BIPM 经临床试用 1 340 例, 出现不良反应者29 例( 占 2. 2%) 33 例次, 其中皮肤过敏性皮疹 13例次( 1%) , 腹泻等消化道反应 17 例次( 1. 3%) , 其 他反应 3 例次( 0. 2% ) 。上述副反应病例中, 13 例继续治疗, 大多数属轻度反应, 其中 1 例重度皮疹, 停药d 7 皮疹减轻, 1 月后完全消失。1 298 例经临床化验, 发现 139 例化验异常( 10. 7% ) , 其中ALT 升高 71 例次( 5. 7% ) , AST 升高 52 例次( 4. 1%) , 嗜酸

22、性白细胞增多 32 例次( 2. 9% ) , 其他检查未见明显异常。 6Ch nese New Drugs Journal 999, Vol 8 No 中国新药杂志 999 年第 8 卷第 期户 恭一, 柴田雄介, 菊地 贤, 他 ! # % &药 b apene vo pos an b c e ec 关 3 检 讨 Chemot herapy , 994, 42 ( Suppl 4) S 02吉田益史, 渡边正人, 三桥 进 新规 ! # % & 系抗生物质 b apene 细 菌 学 的 评 价 Chemotherapy , 994, 42( Suppl 4) S0参考文献Vbvka a

23、 K, H k da M , Yosh da, et al. In v i tr o ac v y o L JC 0, 627, a new carbapene an b o c w h h gh s ab l y o dehydropepdaseI Antimicrob Agent Chemother , 990, 34( 6) 9942村上研一郎, 宫崎修一, 金子康子, 他 新Carbapene系抗生物质B2村上研一郎, 宫崎修一, 金子康子, 他 Carbapene 系抗生物质 apene细菌学的研究 Chemother apy , 994, 42 ( Suppl 4) S 37b a

24、pene 细菌学的研究 S37Chemother apy , 994, 42 ( Suppl 4 )Pe erus P J, Jacobus WJ , We ss WJ , et al. I n v it ro and v i vo ac v es3山下宪昭, 河岛浩辅, 野村和外, 他 B apene 仅 4 2 . 5 2 6 体 内 动 态 Chemotherapy, 994, 42( Suppl 4) S2683o L JC 0, 627, a new carbapene w h s ab l y o dehydropepI A ntimi crob A gent Chemother

25、, 99 , 36( ) 203dase4齐藤玲,敏明, 多罗尾史明, 他 B apene体内动态 关 加藤直树, 加藤 , 田中保知, 他 新! # % & 系抗菌药 b4* 研 究 Chemotherapy , 994, 42( Suppl 4) S277apene 嫌气性菌菌! ) ( +, 盲肠内细菌丛 5增田达树, 芪田哲哉, 坂内47 , 他 B apene8 9 : ;影 响 Chemothr apy , 994, 42( Suppl 4) S55Acdr dge K, M or ce M , Sch ro DD, e t al. In v i tro ac v y o b ap ne ( L 627) , a new carbapene , aga ns