医学遗传学：第八章 生化遗传病

1、第八章 生化遗传病,（biochemical genetic disorder),英国内科医生Garrod（1902）发现尿黑酸尿症等4种人类遗传病进行了认真观察，发现尿黑酸尿症(及白化病、戊糖尿症和胱氨酸尿症)中存在着一种涉及化学过程的遗传性紊乱，导致代谢障碍而造成的结果。,1908年他正式提出了先天性代谢缺陷(inborn error of metabolism)，是由于人体内某种酶的遗传缺陷而产生的一类疾病。,1949年，曾两度获得诺贝尔奖的Pauling等发现镰形细胞贫血患者的Hb与正常的电泳速率不同。他认为这是由于这两种Hb分子间存在着化学差异，并首次提出分子病(molecular

2、disease)概念。,分子病,由于基因突变导致蛋白质分子结构和数量的异常，引起机体功能障碍的一类疾病称分子病。,用生物化学的原理和方法研究生物的遗传物质与遗传性状之间的关系，从而阐明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分支学科。 可为某些先天性代谢缺陷和分子病的治疗提供理论基础。,（Biochemical Genetics),生化遗传学,生化遗传病,S1,先天性代谢缺陷(inborn error of metabolism) ：编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶蛋白结构异常，或由于基因调控系统突变导致酶蛋白合成数量减少，导致的机体代谢紊乱所引起的一类疾病，又称酶蛋白病(enzyme pr

3、otein disease)。,第一部分 先天性代谢缺陷（酶蛋白病) P152,先天性代谢缺陷的规律,从分子水平上看，先天性代谢缺陷可能有两种原因：一是由于编码酶蛋白的结构基因发生突变，引起酶蛋白结构异常或缺失；二是基因的调控系统发生异常，使之合成过少或过多的酶，引起代谢紊乱。 绝大多数先天性代谢缺陷为AR遗传病，也有少数为XR遗传病。,糖代谢异常 如半乳糖血症、糖原贮积病等 氨基酸代谢异常 如苯丙酮尿症、白化病等脂类代谢异常 如神经鞘脂贮积症嘌呤嘧啶代谢异常 如自毁容貌综合征卟啉代谢异常 如急性间隙性卟啉病等 溶酶体酶异常 如粘多糖贮积病等类固醇代谢病 如先天性肾上腺增生症等维生素代谢异常

4、如遗传性维生素D依赖性佝偻病,先天性代谢病的分类,案例： 患儿1：女，2.5岁，第2胎第2产，足月顺产。患儿出生时正常，生后3个月开始头发逐渐变黄，尿有“鼠尿”臭味，就诊时不会认人，没有意识感，不能独立站立。 体检：皮肤白嫩，头发呈淡棕黄色，痴呆面容，虹膜呈茶褐色，流涎。四肢肌张力低。尿三氧化铁试验阳性，血苯丙氨酸测定为387.4mol/L（正常值240mol/L）。 诊断为苯丙酮尿症。 患儿2：男，2个月，系患者1之弟，第三胎第三产，足月顺产。 体检：皮肤色正常，头发黑色，面容不痴呆。血液检查血苯丙氨酸427.6mol/L，尿三氧化铁试验阳性，诊断为苯丙酮尿症。 家系调查：患者父母、姐姐正常

5、，家族三代中各亲属的表型和智力均正常。 思考：苯丙酮尿症是如何发生的？,一、氨基酸代谢病,（一）苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU),1. 旁路代谢产物随尿液和汗液排出，有特殊的气味；,2. 黑色素合成减少，患者的毛发和肤色较浅； 3. 大量Phe及旁路代谢产物会抑制5-HT脱羧酶活性，使5-HT合成减少，影响大脑发育。,发病机理：(经典型)缺乏苯丙氨酸羟化酶,该基因定位于12q24.1 (恶性型)缺乏二氢蝶啶还原酶，该基因定位于4p15.31 遗传方式：AR,临床特征：智力、骨骼发育落后，肤色和发色浅淡，汗液和尿液中散发鼠臭味，锥体外系症状，肌张力改变，呕吐。,PKU，AR,

6、苯丙酮尿症,PKU治疗前后,苯丙酮尿症,（二）白化病(albinism),AR，群体发病率约为 1/10,000 1/20,000 。,酪氨酸酶基因定位于11q14-q21，长50 kb，有5个外显子和4个内含子。,白化病发病以点突变为主。,半乳糖血症(galactosemia),发病机理： 缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶，该基因定位于9p13 临床特征：拒食、呕吐、腹泻、脱水、烦躁不安； 肝肿大、肝硬化、黄疸、腹水；白内障；智力障碍 遗传方式：AR,二、糖代谢病,粘多糖累积症（mucopolysaccharidosis,MPS) 粘多糖=蛋白质+氨基多糖 （1）MPS-I型： 包括MPS-I

7、-H型、MPS-I-S型和MPSI-H/I-S型三种亚型 发病机理：缺乏-L-艾多糖苷酸酶，该基因定位于4p16.3 临床特征：特殊面容；渐进性智力发育不全；肝脾进行性肿大； 骨骼畸形，侏儒、驼背、爪状手；角膜混浊； 脐疝、心脏杂音。 MPS-I-S型症状较轻，可无明显的智力低下和侏儒 MPSI-H/I-S型症状介于MPS-I-H型和MPS-I-S型之间 遗传方式：AR,（2） MPS-II型(Hunter综合征）P159 发病机理：缺乏硫酸艾杜糖醛酸硫酸酯酶，该基因定位于Xq27.3-q28 临床特征:特殊面容；骨骼畸形,身材矮小；肝脾肿大； 无角膜混浊或较轻微； II-A型有智力落后，II

8、-B型无智力落后 遗传方式：XR,三、嘌呤代谢病 P161(四),1、自残综合征(Lasch-Nyhan syndrome) 发病机理：缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶，该酶基因定位于Xq26-q27 临床特征：强迫性自残行为（咬嘴唇和手指）；大脑瘫痪、智力障碍； 痛风性关节炎 遗传方式：XR,第二部分 分子病,1. 运输性蛋白病，如镰形细胞贫血。,2. 凝血及抗凝血因子缺乏症，如乙型血友病。 3. 免疫蛋白缺陷病，无球蛋白血症。 4. 膜转运蛋白病，如Wilson病。 5. 受体蛋白病，如家族性高胆固醇血症。 6. 胶原蛋白病，如成骨不全。,（一）、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因,一、 血

9、红蛋白病与珠蛋白生成障碍性贫血,由珠蛋白和血红素辅基组成,四聚体,4个血红素辅基,4条珠蛋白肽链,2条链(或),2条非链(或、G、A),珠蛋白基因 (珠蛋白基因簇和珠蛋白基因簇),在人体发育的不同阶段，血红蛋白的组成彼此各不相同，各种血红蛋白先后出现，并且有规律地相互更替，其合成呈现严格的消长过程。,（二）、血红蛋白变异体与血红蛋白病,1、血红蛋白结构变异体,血红蛋白结构变异的机制,单个碱基变换 ： Hb GChinese (30谷谷胺）G-C Hb S (6谷缬）A-U Hb CS （142/终止谷胺）UAA-CAA 密码子缺失或插入：Hb Leidon 6谷0 Hb Lyon 17赖0,1

10、8缬 0 Hb Grady 116-118插入谷苯丙苏 移码突变： Hb Tak 146-147插入AC 融合基因,（1）血红蛋白变异体功能的改变,溶解度降低 Hb S 不稳定血红蛋白 Hb Bristol 67缬天 O2 的亲和力增高 Hb Bristol 67缬天 O2的亲和力降低 Hb Zurich 67组精 形成高铁血红蛋白 Hb M Boston 58组酪 合成速率降低 Hb CS,（2）血红蛋白结构变异的遗传效应和临床表现,主要临床症状: 溶血性贫血 紫绀 红细胞代偿性增多,2、血红蛋白病,Herrick,（3）病例 镰形细胞贫血症（sickle cell anemia） (AR)

11、,镰状细胞贫血,Sickle Cell Disease,HbA,HbS,镰状细胞贫血,分子机制：患者珠蛋白基因的第6位密码子由正常的GAG变成了GTG（AT），使其编码的珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸，形成HbS。,分子表面电荷改变疏水区域，导致溶解度下降HbS聚合形成凝胶化的棒状结构红细胞变成镰刀状血粘性增加栓塞痛性危象。同时，变形能力降低挤压时易破裂溶血性贫血（图8-4）。,分子遗传学诊断,内切酶MstII识别部位：CCTNAGG 分子杂交+RFLP,限制性片段长度多态性 （RFLP） DN序列上发生变化而出现或丢失某一限制性酶切位点，使酶切产生的片段长度和数量发生变化称

12、为RFLP。,遗传性高铁血红蛋白血症 即Hb M病 遗传方式：AD 临床特征：紫绀，继发性红细胞增多 发病原理：a链58位组氨酸被酪氨酸取代，改变了血红素Fe原子的配基位置，使Fe原子呈稳定高铁状态，丧失了血红素与氧结合的能力，导致组织缺氧。,（三）、珠蛋白生成障碍性贫血,患者由于某种或某些珠蛋白链合成减少使得一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，出现肽链数量不平衡，导致溶血性贫血，又称为地中海贫血。,包括：,1、 珠蛋白生成障碍性贫血 2、 珠蛋白生成障碍性贫血,1、地中海贫血,链完全不能合成者，称为 0 地贫。,尚有部分链合成者，称为 地贫。, 0珠蛋白生成障碍性贫血（地/ 地) 临床特征：半

13、周岁时出现贫血，肝脾肿大，特殊面容: 大头、颧骨突出、塌鼻梁、眼距过宽、脸浮肿, +珠蛋白生成障碍性贫血（ / 地) 轻度贫血，约半数病例有轻度到中度的脾肿大。,2、地中海贫血,无论是异常血红蛋白病还是地中海贫血，都是由珠蛋白基因突变所致。 包括:碱基置换、移码突变、基因缺失和融合基因等。,（四）、血红蛋白病发生的分子机制,二、 血浆蛋白病 一、血友病：一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病,（一）血友病A (hemophilia A) 发病机理：缺乏凝血因子VIII Xq28 临床特征：体表、体内任何部位可反复自发性或轻微损伤后出血不止 遗传方式：XR,（二）血友病B (hemophilia B

14、) 发病机理：缺乏凝血因子IX Xq27 临床特征：同血友病A 遗传方式：XR (三）血友病C(hemophilia C) 发病机理：缺乏凝血因子 ，较少见。,三、 受体蛋白病 P165,家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia) 发病机理：低密度脂蛋白(LDL)受体缺陷，该受体基因定位于19p13.1-p13.2 临床特征：冠心病；黄瘤皮肤；角膜弓（老人环） 纯合子患者（1/1,000,000)：几岁到十几岁发病； 杂合子患者（1/500）： 男平均43岁， 女平均53岁发病； 遗传方式：AD,患者LDL受体缺陷，LDL不能进入细胞，使细胞内胆固醇的反馈抑制受阻，细胞内胆固醇合成增高，血液及细胞内胆固醇堆积而致病。,四、 膜转运载体蛋白病 P167,肝豆