药剂学：药物制剂的稳定性

1、药物制剂的稳定性,第一节 概述 对药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。稳定性是指药物在体外的稳定性，即在有效期内药物的含量下降不能超出一定的范围。,药物制剂的稳定性 除了药物含量有要求外，还规定：,药物制剂的稳定性 研究的意义 1.处方前：了解原料药物的稳定性和药物与辅料可能发生的配伍禁忌； 2.制剂工艺：不同的制备方法对制剂稳定性的影响； 3.产品包装与储运：有效期的确定。,研究药物制剂稳定性的任务是提高产品的 内在质量。应用药品后能达到有效的治疗。 为达到这一目的，在新药的研究开发过程中必须考察环境因素（温度、湿度、光线、包装材料等）和处方因素（辅料 、pH 值、离子强度等）对药物稳定性

2、的影响，从而筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。,第二节 药物稳定性的化学动力学基础 一、反应级数 （一）反应级数 药物降解速度与浓度的关系 c：反应物浓度 k：反应速度常数 n：反应级数 药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及 其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。,（二）零级反应 零级反应速率与反应物浓度无关。 C=C0-k0t C0：初始反应物浓度，mol/L ；C：t时反应物浓度，mol/L；k0：零级速率常数mol/LS ，C与t呈线性关系，斜率为- k0，截距为C0。,（三）一级反应 一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。速 率方程为： 积分式 k：一级速率常

3、数，其量纲为时间-1， 以lgC与t 作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。,半衰期：反应物消耗一半所需的时间 有效期：对于药物降解，常用降解10%所需的时 间来表示，记作t0.9， 一级反应的t1/2 和t0.9在恒温时与反应物浓度无关。,二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 （一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程 温度对反应速率的影响比浓度对反应速率更显 著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增 大。速率常数与温度之间的关系式： 取对数： 或： 一般说来，温度升高，导致反应的活化分子分数 明显增加，从而反应的速率加快。对不同的反应， 温度升高，活化能越大的反应，反

4、应速率增加得 越多。,根据Arrhenius方程，以lg k对1/T作图得一直线，直线的斜率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25），由k25可求出 t0.9 或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。,（二）药物稳定性预测,第三节 制剂中药物化学降解途径,主要有水解、氧化。其他还有：脱羧、聚合、异构化等。 有时一种药物可同时产生两种或两种以上的反应。,一、水解 药物降解的主要途径 1. 酯类药物的水解。盐酸普鲁卡因、盐酸 丁卡因、盐酸可卡因等。 酯类水解，往往使溶液的pH下降，若灭菌后pH下降，即提示可能发生水解。 2. 酰胺类药物

5、的水解 。氯霉素、青霉素类、头孢菌素类等药物。 3. 巴比妥类 。 4. 其它药物的水解 。如维生素B、安定等。,二、氧化 氧化也是药物变质得主要途径之一。失去电子为氧化，药物氧化分解通常是自动氧化。 氧化变质的药物有： 酚类药物 ，分子结构中有酚羟基，如肾上腺素。 还有烯醇类药物，如维生素C。 其他类药物，如芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类。 易氧化的药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响。 药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色变化、沉淀或产生不良气味，严重影响药品质量。,三、其它反应 1. 异构化 异构化分光学异构和几何异构。 药物异构化后，会使生理活性降低或没有生理活性。 2. 聚合

6、3. 脱羧,第四节 影响制剂稳定性的因素及稳定化方法,药物制剂的稳定性,一、处方因素对药物制剂稳定性的影响和解决办法 pH的影响 受H+ 或OH-催化水解叫专属酸碱催化或特殊酸碱催化。水解速度由pH值决定。pH对速度常数K的影响可用下式表示： k = k0 + kH+ H+ + kOH- OH- k0：参与反应的水分子的催化速度常数。 k H+： H+ 的催化速度常数。 kOH-：OH- 的催化速度常数。,在pH值很低时主要是酸催化 kkH+ H+ lgk = lgkH pH 以lgk对pH值作图得一直线，斜率为-1。 在pH值较高时，主要是碱催化， 因为kW = H+ OH- 所以H+ =

7、kW / OH- kkOH- OH- k= kOH- kW / H+ lgk=lgkOH- + lgkW+pH 以lgk对pH作图得一直线,斜率为+1，此范围主要由碱催化。,根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形，在pH-速度曲线图最低点所对应的横坐标，即为最稳定pH值，以pHm表示。 典型的pH-速度V型图不多见。,lgk,pH-速度图,确定最稳定的pH值是溶液型制剂的处方设计中首要解决的问题。 pHm可通过下式计算 ： 一般通过实验求得，方法如下：处方中其它成分不变，配制一系列pH值不同的溶液，在较高温度（如60C）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以l

8、gk对pH作图，就可求出最稳定的pH。一般可适用于室温。 调节pH值要同时考虑药物的稳定性、溶解度和药效、生理耐受性（刺激性），如生物碱。,(二) 广义酸碱催化的影响 按照Bronsted-Lowry酸碱理论，能给出质子的物质叫广义的酸，能接受质子的物质叫广义的碱。有些药物可被广义碱或广义酸催化。叫做广义酸碱催化或一般酸碱催化。 例如：缓冲剂，醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐等,(三)溶剂的影响 对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。 k: 速度常数； ：介电常数；k：溶剂趋向时的速度常数；ZAZB：为离子或药物所带的电荷。适用于离子与带电荷药物之间的反应。 ：水 80，乙

9、醇、甘油、丙二醇比水低。 如OH-催化水解巴比妥阴离子，选择介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度，用60%丙二醇作溶剂，提高注射剂的稳定性。,(四)离子强度的影响 在处方设计时，有时加入电解质调等渗，加入一些盐作抗氧剂（亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠等），加入缓冲盐调pH值，这些措施都会增加离子强度。其影响可用下式说明： k：降解速度常数；ko：溶液无限稀(=0)时的速度常数；：离子强度；ZAZB：溶液中药物所带的电荷。,(五)表面活性剂的影响 一些易水解的药物，加入表面活性剂可使其稳定性增加，原因是表面活性剂形成胶束，药物增溶在胶束内形成了一层屏障，阻止了离子进入胶束。有些反而使药物分解加快，要通过

10、实验选用。,(六)处方中基质或赋形剂的影响 如维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若用磷酸氢钙，再辅以其他措施，产品质量则有所提高。 片剂润滑剂硬脂酸钙、硬脂酸镁可能与乙酰水杨酸反应形成乙酰水杨酸钙、乙酰水杨酸镁，提高了系统的pH，分解速度加快。因此压片时润滑剂不能用硬脂酸钙、硬脂酸镁。可考虑滑石粉或硬脂酸。,二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决办法 外界因素包括光、温度、空气(氧)、湿度、金属离子、包装材料等。 (一)温度的影响 根据Vant Hoff规则：温度每升高10C，反应速度增加24倍。 k=Ae-E/RT 此方程定量地描述了温度与速度的关系，是预测药物稳定性的重要理论

11、依据。 在制剂生产中，有些单元操作（如干燥、灭菌等）此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制定合理的工艺条件，如采取冷冻干燥，无菌操作等。,(二)光线的影响 有些药物遇光不稳定，这类制剂生产和贮存过程中必须避光，此种反应叫光化降解。其降解速度与温度无关。 硝普钠是一强效、速效降压药，对热稳定，但对光极不稳定，在阳光下照射10分钟就分解13.5%，色泽也发生变化，同时pH下降。对于光敏感制剂，在制备时要避光操作，选择包装更重要。一般采用棕色玻璃瓶或包装容器，盒内衬黑纸，避光贮存。,(三)空气(氧)的影响 大气中的氧进入制剂的主要途径：氧在水中有一定的溶解度，100时水中几乎没有氧。易氧化药物配水溶性

12、制剂要用煮沸放冷的蒸馏水；在药物容器空间的空气中，也存有一定量的氧气。各种药物制剂几乎都有接触氧的机会。因此，除去氧气是防止氧化的根本措施。,药物制剂中防止的一般办法是： 溶液中通入惰性气体（N2或CO2）； 容器空间也通入惰性气体。目的置换空气 （ N2、CO2 比空气比重大），对固体药物， 可采用真空包装； 在制剂中加抗氧剂，常用的抗氧剂有亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、维生素C等。油溶性抗氧剂有：叔丁基对羟基茴香醚 （BHA）、二丁甲苯酚（BHT）等；,(四)金属离子的影响 制剂中微量金属离子主要来自于原、辅料、溶剂、容器、操作用具，金属离子有铜、铁、钴、镍、锌、铅、铝等，均能加速

13、氧化速度。 要避免金属离子影响： 选用高纯度辅料； 制备过程中不使用金属器具； 加金属离子螯合剂。,(五)湿度和水分的影响 空气中的湿度与物料中的水分对固体制剂的影响特别重要，微量的水能加速水解反应和氧化反应。 药物是否容易吸湿，取决于其临界相对湿度(CRH)的大小。如果相对湿度(RH%)在75%的条件下，放置24小时，可吸收水分约20%，同时粉末溶解,这些原料药物的水分含量应特别注意。一般水分含量在1%左右比较稳定，水分含量越高分解越快。,(六)包装材料的影响 药物在室温条件下贮存，主要受光、热、水分、空气(氧)的影响。包装材料就是排除这些因素的影响。包装容器材料通常使用玻璃、塑料、橡胶及一

14、些金属。 玻璃本身理化性能稳定，不易与药物作用，不透气，但注意对酸碱的稳定性，对光敏感的药物用棕色瓶。 塑料是聚氯乙烯等一类高分子聚合物，要注意塑料的老化和毒性，还要注意另外三个问题：有透气性；有透湿性；有吸附性；所以在产品试制过程中要进行“装样试验”，对包装材料进行选择。,三、药物制剂稳定化的其他方法 以上有关药物制剂稳定化的影响因素还不能包括完全，对下面的两方面作补充。 (一) 改进药物制剂或生产工艺 1. 制成固体剂型 如口服的液体制剂制 成片剂、胶囊剂等，以水为溶剂的注 射剂制成粉针。 2. 将药物制成微囊或包合物 3. 采用粉末直接压片或包衣工艺 (二) 将液体制剂中的药物制成难溶性

15、盐,第六节 药物稳定性试验方法,稳定性试验的基本要求是：稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；药物制剂的供试品应是一定规模生产的，其处方与生产工艺应与大生产一致；供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物和其他变化所生成的产物）检查方法，并对方法进行确证（方法学研究），在稳定性试验中，应重视降解产

16、物的检查。,一、影响因素试验,影响因素试验(强化试验,stress testing)在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验。为制剂生产工艺筛选、包装、贮存条件提供依据。 1. 高温试验 60C温度下放置10天，于第5天、第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。,2. 高湿度试验 在25分别于RH75% 5 及RH905条件下放置10天，在第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，以考察供试品的吸湿潮解性能。恒湿条件选NaCl饱和溶液（RH751， 15.560 ）或KNO3饱和溶液（RH92.5， 25

17、 ）。,3. 强光照射试验 于照度为4500500 Lx的条件下放置10天（总照度量为120万Lxh），在第5天和第10天取样。按稳定性重点考察项目要求检测， 特别要注意供试品的外观变化。 在筛选药物制剂的处方与工艺的设计过程中，首先应查阅原料药稳定性有关资料，了解温度、湿度，光线对原料药稳定性的影响，根据药物的性质针对性地进行必要的影响因素试验。,二、加速试验,加速试验(accelerated testing)是在超常的条下进行。目的是通过加速药物的化学或物理变化预测药物的稳定性。供试品三批，按市售包装。在温度402、RH755条件下放置6个月。3个月资料可用于新药申报临床试验，6个月资料可

18、用于申报生产。若检测不符合制定的标准，选温度302、RH605条件下放置6个月再检查。 对温度特别敏感的药物制剂（需在冰箱中48冷藏保存 ），可在252、RH605条件下进行。时间为6个月。 乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度302C、相对湿度605%的条件进行试验。,三、长期试验,长期试验(Long-term testing)是在接近药品的实际贮存条件下进行，目的是为制定药物的有效期提供依据。原料药与药物制剂均需进行长期试验，取三批样品在252、RH6010条件下放置12个月。每3个月取样一次。,六、经典恒温试验,经典恒温法的理论依据是Arrhenius指数定律 K=Ae-E/RT其对数形式为： 以lgK对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率为-E/(2.303R),由此可计算出活化能E 。若直