《肺癌的靶向治疗》PPT课件.ppt

1、肺癌的靶向治疗,北京协和医院呼吸内科 李龙芸,中国肺癌流行病学回顾,26.9%,38.4%,30.5%,2000和2005年肺癌患者数,Yang et al, 2005,患者数,晚期肺癌的化学治疗已达平台,化学治疗是肺癌的主要治疗方法 一线中位生存期 810个月 一年存活率 30%40% 二线中位生存期 57个月,21世纪分子靶向治疗,飞越进展 为肺癌病人带来了新生的希望,新的靶向治疗药物,a,6,肿瘤细胞靶的选择 毒性小 药物生物活性高 治疗后能提高生活质量 经选择性的病人能获得很好的疗效,Targeted Cancer Therapies,Targeting Tumor Data pres

2、ented at WCLC 2007 in Seoul, Korea,a,18,INTEREST 研究设计,吉非替尼250 mg/day,多西他赛 75 mg/m2 每三周方案,1:1 随机分组,入组病例 年龄 18 岁 生存预期8周 既往化疗进展或复发 可继续接受多西他赛治疗 既往1或2次化疗(至少1次含铂方案) 体力评分PS 0-2,Douillard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea,a,19,INTEREST 主要终点 Overall Survival (PP人群),预设HR可信区间上限 = 1.154,Douilla

3、rd et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea,a,20,INTEREST 意义,第1个在NSCLC二线治疗中开展的EGFR-TKI 与标准化疗的全球III期临床研究 第1次证明NSCLC二线治疗在未经选择的 患者中EGFR-TKI的总生存期与标准化疗相当 但更加安全、生活质量更高 易瑞沙是晚期NSCLC二线的标准治疗方案,a,21,ISTANA 韩国二线随机对照III期研究 2008年7月,a,22,患者 18 岁 预计生存期 12 周 化疗后进展或复发 可耐受进一步多西他 赛治疗 至少接受过一次含铂 两联化疗 WHO PS 0-2

4、,随机分组 1:1,易瑞沙 250 mg/day,多西他赛 75 mg/m2 每3周,主要终点 PFS 次要终点 客观缓解率 总生存 生活质量 安全性和耐受性,WHO, World Health Organization; PS, performance status,ISTANA研究设计,韩国III期研究,a,23,事件数 中位PFS(月) 6个月无进展率,易瑞沙 (n=82) 61(74.4%) 3.3 32%,多西他赛 (n=79) 59(74.7%) 3.4 13%,HR(90% CI)=0.729 (0.533-0.998) 单侧检验 P0.0441,1.00 0.75 0.50 0

5、.25 0.00,0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0,无进展的比例,时间（月）,无协变量的主要分析 HR1 意味着易瑞沙的进展危险更低 CI: 可信区间； PFS： 无进展生存； HR：风险比；ITT：意向治疗,ISTANA研究的PFS(ITT人群),a,24,比值比（OR）（95CI）4.74(1.81，12.41); p=0.0007(双侧),30 25 20 15 10 5 0,患者 (%),易瑞沙 (n=82),多西他赛 (n=79),ISTANA研究的客观缓解率(RECIST),a,25,结 论,对于接受过含铂方案的晚期NSCLC的韩裔患者，吉非替尼疗效更好

6、，耐受良好，可以代替多西他赛作为二线治疗,a,26,靶向药物的维持治疗,靶向药物可能是维持治疗更为理想的选择 单药用于2-3线有效 耐受性好 使用方便 与细胞毒药物不同的作用机制,a,27,NSCLC 初治 IIIb/IV 期 PS 0-1,随机,标准两药联合化疗 3-6 周期 观察直到进展 进展后治疗不限,标准两药联合化疗 3 周期 而后吉非替尼治疗直至进展 进展后治疗不限,主要终点: 总生存 2003年2月至2005年5月已入组约600例患者 随访期：计划2年 预计2008 ASCO 报告初步结果,WJTOG 0203 研究(日本),a,28,Overall Survival -Adeno

7、 (n=467),0 10 20 30 40 50 60,20,40,60,80,100,0,HR= 0.79; 95%CI, 0.65-0.98 p= 0.03,Chemotherapy followed by gefitinib (MST= 15.42 mo) Arm B Chemotherapy alone (MST= 14.33 mo) Arm A,Time from randomization (months),Overall survival (%),a,29,Progression-Free Survival,20,80,100,0 10 20 30 40 50 60,40,60

8、,0,Time from randomization (months),Progression-free survival (%),HR= 0.68; 95%CI, 0.57-0.80 p 0.001,Chemotherapy followed by gefitinib (PFS= 4.60 mo) Arm B Chemotherapy alone (PFS= 4.27 mo) Arm A,a,30,结 果,含铂两药一线化疗后，使用吉非替尼维持 治疗，可以显著延长PFS 总体人群并未达到生存的显著性差异，但在预设亚组中，腺癌患者的生存显著延长。 含铂两药一线化疗后使用吉非替尼维持治疗，可以给腺

9、癌患者带来显著的临床获益,a,31,主要终点: 总生存 预计入组400例 2004年启动，预计2009年完成,EORTC 08021 研究(欧洲),CRPRSD,NSCLC患者 IIIB 或IV期 EGFR阳性 含铂两药方案一线2-6周期后 未用过TKI治疗,1:1,,a,32,中国患者的回顾性对照研究研究设计,入组条件 年龄18岁 书面知情同意 组织学/细胞学 证实NSCLC IIIb或IV期 均接受过化疗 距离上次化疗 21天以上,末次化疗 是否复发 N=173,维持治疗组 N=62,复发治疗组 N=111,吉非替尼 250mg/d 直至出现 不能耐受 的毒性 疾

10、病进展 死亡,AII 037, CCO 2006 ACOS/CSCO年会专刊,2002.10-2006.4 北京协和医院回顾性研究,a,33,维持/复治总体疗效,作者结论： 吉非替尼耐受性性良好 吉非替尼可用于化疗后维持治疗能延长生存期,AII 037, CCO 2006 ACOS/CSCO年会专刊,a,34,研究设计(中国即将进行),吉非替尼250mg 每日一次口服,安慰剂 每日一次口服,IIIB/IV 期 NSCLC患者 含铂一线两药化疗4周期 达到CR,PR或SD,1:1随机,治疗至进展,中国15-20家中心参与 约需入选300例患者 预计年内开始,吉非替尼 病例介绍,董XX，女，42岁

11、 右上肺中分化腺鳞癌 右上肺切除术后半年复发 rT4N2M1 2003年1月开始易瑞沙治疗,a,39,吉非替尼-病例介绍2,女性，57岁，既往不吸烟，2003年4月27日 右肺上中叶切除术，诊断为高分化腺癌IV期 化疗2个周期后出现PD 2003年11月26日起开始口服吉非替尼。 1个月后达到PR，之后继续服药,a,40,2004年12月2日发现PD(一年3个月), 泰索帝+卡铂*2 疗效达SD,再次服用吉非替尼，CT提示双侧肺部小结节明显吸收 疗效达PR,a,41,2006年12月再次PD (1年),2007年5月28日Alimta，疗效SD,a,42,2007年12月(泰素帝+贝伐单抗)

12、MR,2008年3月(吉非替尼*2月)MR, 已存活4年8个月,厄罗替尼,a,44,特罗凯显著延长总生存期1,2,shepherd FA, Pereira J, Ciuleanu T, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-132,a,45,Tarceva Lung Cancer Survival Treatment TRUST study,a,46,TRUST试验设计,IIIB/IV期晚期肺癌 既往化疗失败 不适合进一步化疗 或者放疗,特罗凯150 mg/d,疾病进展或者不可耐受毒副反应,主要目标：为既往至少经一疗程标准方案化疗/放疗后疾病进展以及 不适

13、宜进行化 /放疗的晚期NSCLC患者提供特罗凯治疗 次要目标： 缓解率(RR) 疾病进展时间 (TTP) 生存期(OS) 安全性,a,47,TRUST全球研究概况,研究涉及59个国家的12, 000多 非小细胞肺癌患者 截止2007年10月25日, 7039位 患者数据分析结果,S.G. Allan ASCO 2008 Abstract 8081,a,48,疾病控制率 亚组分析,女性 不吸烟 非鳞癌,男性 不吸烟 非鳞癌,男性 吸烟 鳞癌,男性 吸烟 非鳞癌,女性 吸烟 鳞癌,男性 不吸烟 鳞癌,N = 1178,N = 411,N = 960,N = 1785,N = 162,N = 78,

14、S.G. Allan ASCO 2008 Abstract 8081,a,49,TRUST全球数据总结,总生存 女性 吸烟 鳞癌 vs 男性 吸烟 鳞癌 无差异性 无进展生存 女性 吸烟 鳞癌亚组 二线 vs 三线特PFS分别 12.7周、8.9周) 疾病控制率 非鳞癌 不吸烟 疗效较高 女性80% 男性75% 吸烟 鳞癌用特罗凯治疗可能获益,a,50,TRUST亚洲数据(东亚/东南亚),7个亚洲国家共1223例患者,T.S. Mok ASCO 2008 Abstract 19001,中国,台湾,韩国,香港,泰国/印度尼西亚/马来西亚,a,51,无进展生存 25.1周(PFS)N = 1222

15、,N=1222,95% CI 23.9-28.9,亚洲,全球,T.S. Mok ASCO 2008 Abstract 19001,亚洲中期分析报告*,患者数,1%,24%,52%,20%,2%,总体疾病控制率 = 77%,* N=1046 中国/台湾/香港/泰国/韩国,0,100,200,300,400,500,600,CR,PR,SD,PD,无法评估,a,53,TRUST亚洲数据总结,疾病控制率 78% (N = 1097) 中位无进展生存25.1周(N=1222) PS 0/1 比较PS 2有更长PFS 26.3周 VS. 20.7周 一年生存率目前为60% 总生存数据尚未公布,TRUST

16、研究中国中期报告：总结,疗效数据令人振奋 疾病控制率达79 PFS为5.65个月 厄洛替尼对各亚组患者均有良好疾病控制率及PFS 中期分析结果证实了以往临床试验中厄洛替尼的良好耐受性 皮疹和腹泻是最常见的AEs，但大多数病例都易于处理 厄洛替尼相关SAEs发生率很低 厄洛替尼是延长晚期NSCLC患者生存并有良好耐受的药物,a,55,2008 ASCO 特罗凯信息,a,56,FAST-ACT: Fist-line Asian Sequential Tarceva And Chemotherapy Trial研究设计,安慰剂,特罗凯150mg/day,既往未治疗的 IIIb/IV 期NSCLC (

17、n=150),R,1,1,进展,健泽 +顺铂 或 卡铂6程+ 安慰剂,健泽 +顺铂 或卡铂6程+ 特罗凯,进展,分层： 中心, 分期, 组织学类型, 吸烟状态,治疗,后期治疗,筛选,Post-study,健泽 1250mg/m2 (d1,8); 顺铂 75mg/m2 或卡铂 5AUC (d1); Tarceva 150mg/day (d1528),主要终点: 无进展率 (CR+PR+SD*) Week 8 次要终点：PFS, 无进展率 (CR+PR+SD*) Week 16 ORR, TTP, OS,NCI, Seoul, South Korea Lung Cancer Research Gr

18、oup (LCRG) in Asia,J.S.Lee ASCO 2008. Abstract 8031,a,57,主要临床终点 无进展率(第8周) 80.3%,N=76,N=78,J.S.Lee ASCO 2008. Abstract 8031,a,58,FAST-ACT次要临床终点无进展生存 （PFS) 7.2月,N=76,N=78,J.S.Lee ASCO 2008. Abstract 8031,a,59,FAST-ACT次要临床终点缓解率 （ORR) *,Response rate (%),36.8%,24.4%,*All partial response,GC-ErlotinibGC-

19、Placebo,50 40 30 20 10 0,12.4%,Odds ratio 1.85(95% CI: 0.913.76; p=0.089),36.8%,24.4%,a,60,FAST-ACT其他分析,中位总生存尚未达到 生物标记物的分析尚在进行中,J.S.Lee ASCO 2008. Abstract 8031,a,61,FAST-ACT安全性治疗相关性非血液性毒性*,*Reported in 10% of patients in at least one treatment arm; includes AEs due tochemotherapy; includes gemcitab

20、ine- and erlotinib-associated rash,Percentage of patients,100 80 60 40 20 0,Rash,Nausea,Anorexia,Fatigue,Alopecia,Vomiting,Constipation,Dry skin,Pruritus,Diarrhea,a,62,FAST-ACT总结,特罗凯和化疗序贯一线治疗组比较单用化疗组 延长无进展生存（7.2月 vs. 5.5 月; P = 0.005) 提高肿瘤缓解率 (36.8% vs. 24.4%) 第8周无进展生存率明显提高 (80.3% vs. 76.9%) 无未预期的毒副

21、反应 分子生物学的进一步研究可能可以进一步的 解释研究结果 随机III期研究正在计划中,厄洛替尼病例介绍,女性，49岁，ECOG 2分,无吸烟史 纤支镜诊断为高分化腺癌 NC *4周期后疾病进展 2006-6-8开始服用单药厄洛替尼治疗,西妥昔单抗（爱必妥 ）用于非小细胞肺癌的治疗,作用机制 (2),EGFR靶向单克隆抗体联合放化疗治疗，在多种动物模型及离体实验中显示出了协助或协同抗肿瘤效应。,Courtesy of Jos Baselga (modified),a,67,Erbitux: NSCLC一线治疗,Rosell R, et al. Ann Oncol 2008;19:362369

22、Butts C, et al. J Clin Oncol 2007;25:57775785 Lynch T, et al. J Thorac Oncol 2007;2(Suppl. 4):S340S341. Updated information presented at WCLC 2007 FLEX press release, September 2007,a,68,a,69,FLEX: First-line in Lung cancer with ErbituX,a,70,a,71,a,72,FLEX 研究目的,晚期NSCLC的一线治疗 西妥昔单抗与化疗联合方案 vs单化疗方案 生存获益

23、？,a,73,FLEX EGFR评定,a,74,FLEX 病人基线特征,a,75,FLEX 临床试验后抗肿瘤治疗,a,76,FLEX 预先设定的亚组分析,主要亚组分析均有生存获益 ECOG PS 吸烟状态 组织学类型 性别 年龄 分期,a,77,a,78,FLEX 种族差异,预后因素 腺癌 女性 非吸烟者 ECOG PS 0/1,临床试验后治疗 EGFR TKIs,中位生存 95% CI,高加索人群 亚洲人群,a,79,FLEX 亚洲人群亚组（n=121）,小样本(总人群的10%)CT组腺癌多临床试验后接受靶向治疗, 不足以在该人群中给予明确结论,基线预后因素 腺癌 临床试验后治疗 EGFR

24、TKIs,a,80,高加索人群,a,81,高加索人群,a,82,FLEX 总结,西妥昔单抗联合顺铂/长春瑞滨一线 化疗治疗NSCLC VS 单化疗,显示 了更佳的生存获益 鳞癌和非鳞癌均能获益 痤疮样皮疹,是西妥昔单抗的主要副 反应，可预见、同时可以控制 注意入组者肿瘤组织均有EGFR表达,a,83,西妥昔单抗 + 顺铂 + 健 择,西妥昔单抗 + 顺铂+长春瑞滨,西妥昔单抗 + 顺铂 + 紫杉醇,用于晚期NSCLC 一线治疗,a,84,Challenges of detecting EGFR T790M in gefitinib/erlotinib-resistant tumours,Lun

25、g Cancer (2008) 60 (supplement 2), 53-59,a,85,晚期NSCLC应用吉非替尼及特罗凯 长期治疗后，可发生获得性耐药 两个耐药机制已被确定 EGFR基因T790M(exonzo)继发突变 MET Porto-oncogen扩增 第二代的TKIS可克服T790m的抵抗,第二代EGFR抑制剂BIBW 2992(EGFR+Her2抑制剂),a,87,BIBW 2992 (Tovok)*A novel, potent and irreversible dual inhibitor of EGFR and HER2*,*This compound is an in

26、vestigational agent. Its efficacy and safety have not been established,a,88,Dual targeting of EGFR and HER2 broadens the reach of erbB kinase receptor family inhibition,a,89,BIBW 2992 blocks all cancer-relevantEGFR and HER2 dimers,a,90,BIBW 2992 is an irreversible dual EGFR/HER2 inhibitor,Dual EGFR

27、and HER2 inhibitory activity is expected to13 Maximize inhibition of signaling by erbB receptors Result in improved efficacy across more cancer types Irreversible binding13 Provides a sustained blockade of receptors and may improve inhibition of tumour cell proliferation Provides activity against re

28、ceptors that are resistant to first-generation inhibitors (e.g. EGFRL858R/T790M mutants),1. Eskens FALM et al. Br J Cancer 2008; 98:8085. 2. Solca F et al. AACR-NCI-EORTC Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. 2005;118 (Abstract A244). 3. S

29、olca F et al. AACR-NCI-EORTC Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. 2005;118 (Abstract A242),a,91,BIBW 2992 has a good safety profile,Tolerability BIBW 2992 was well tolerated and comparable with other agents in this class in terms of dose-

30、limiting toxicities such as rash and diarrhoea1,2 No non-mechanism-related toxicities are evident to date18,1. Eskens FALM et al. Br J Cancer 2008; 98:8085. 2. Plummer R et al. Eur J Cancer Suppl 2006;4(12):173174. 3. Agus DB et al. J Clin Oncol 2006:24(18S);2074. 4. Mom CH et al. J Clin Oncol 2006;

31、24(18S):3025. 5. Shaw H et al. J Clin Oncol 2006;24(18S): 3027. 6. Eskens FA et al. Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. November 2005. 116 (Abstract A235). 7. Plummer R et al. Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molec

32、ular Targets and Cancer Therapeutics. November 2005. 8182 (Abstract A105). 8. Marshall JL et al. Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. November 2005. 168 (Abstract B161),a,92,BIBW 2992 shows in vivo efficacy in xenograft models (ovarian an

33、d gastric cancer models),Solca F et al. Presented at AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, Philadelphia, 1418 Nov 2005,EGFR-driven,HER2-driven,a,93,BIBW 2992 induces apoptosis in vitro,Results from nucleosome assays (nucleosome formation is a hallmark

34、of apoptosis),Nucleosome assay,-0.10,0.10,0.30,0.50,0.70,0.90,1.10,1.30,1.50,2 h,5 h,7 h,13 h,18 h,24 h,OD 405 nm,250 nM BIBW 2992,Untreated cells,Blank,Solca F et al. Presented at AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, Philadelphia, 1418 Nov 2005,a,94,

35、BIBW 2992 induces apoptosis in vivo,Solca F. Pharmacology and molecular mechanisms of BIBW2992, a potent irreversible dual EGFR/HER2 kinase inhibitor for cancer therapy. Presented at Winter Meeting of the Pharmacology and Molecular Mechanisms Group. Berlin, Germany, 31 January - 3 February 2007, 200

36、7. Abstract published in Targeted Oncology 2007; 2(1S): 15.,a,95,Structural model of BIBW 2992 in the EGFR kinase domain,BIBW 2992 has been designed to irreversibly inhibit the EGFR and HER2 kinases,BIBW 2992,BIBW 2992 was designed to covalently bind to EGFR and the related HER2 receptor,N,N,N,F,Cl,

37、O,O,N,O,N,N,S,O,N,S,O,N,N,N,F,Cl,O,O,N,O,N,Solca F et al. Presented at AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, Philadelphia, 1418 Nov 2005,a,96,BIBW 2992 maintains inhibitory activity inEGFR mutants resistant to erlotinib/gefitinib,Solca F et al. Proceed

38、ings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. November 2005. 118 (Abstract A242).,EC50 values for the inhibitory activities of different compounds on the proliferation of NSCLC cells with EGFR mutations,a,97,BIBW 2992 phase I efficacy studies (Dec 07),Bo

39、ehringer Ingelheim Investigators Brochure, version 7 2007; Data on file,BIBW 2992 monotherapy,164 patients treated; 160 patients assessed for response,4 Partial Responses(PR) 64 Stable Disease (SD),55 patients maintained clinical benefit for at least 12 weeks,23 patients maintained clinical benefit

40、for at least 24 weeks,a,98,Patient 1 had lung adenocarcinoma and liver metastasis and received BIBW 2992 (10 mg/day),10 Nov 04,14 Sep 05,Plummer et al. Presented at the 18th EORTC-NCI-AACR Symposia, Prague, Czech Republic, 710 November 2006,Previous treatments: gemcitabine / carboplatin Start of tre

41、atment with BIBW 2992 10 mg/day: 18 November 2004,Confirmed partial response,a,99,Patient 1 developed lung metastases on treatment but responded to a higher dose of BIBW 2992 (40 mg/day),24/01/06: Progressing on 10 mg,28/07/06: Response on 40 mg,Jan 06: development of neurological symptoms,Clinical

42、data show that BIBW 2992 may offer potential benefits in patients with brain metastases,Plummer et al. Presented at the 18th EORTC-NCI-AACR Symposia, Prague, Czech Republic, 710 November 2006,a,100,Patient 2 had lung adenocarcinomaand received BIBW 2992 (40 mg/day),Previous treatment: Resection, che

43、motherapy (cisplatin/vinorelbine; gemcitabine/carboplatin) Start of treatment with BIBW 2992 40 mg/day August 2005,Plummer et al. Presented at the European Cancer Conference, Barcelona, Spain, 2327 September, 2007,a,101,August 2005,November 2005,After treatment with BIBW 2992 40 mg/dayPatient 2 show

44、ed a confirmed partial response,Data on file,Confirmed partial response,a,102,BIBW 2992 adverse events inPhase I monotherapy studies,Boehringer Ingelheim Investigators Brochure, version 7 2007; Data on file,0,10,20,30,40,50,60,Frequency of patients with related adverse events in Phase I monotherapy

45、studies (n = 164),Grade 1,Grade 2,Grade 3,% Patients,Skin disorder,Diarrhoea,Stomatitis,Mucosal inflammation,Nausea,Vomiting,Epistaxis,Fatigue,Anorexia,Dehydration,a,103,BIBW 2992 final formulation,BIBW 2992 is administered once a day in a convenient oral regimen,Film-coated tablets,a,104,EGFR-TKI耐药

46、后的新药,不可逆地与EGFR-TK结合 作用于获得性耐药基因T790M 可以单用、第一代EGFR-TKI应用 基础上联合用药 代表药物 BIBW 2992 XL647,a,105,BIBW 2992,口服小分子药物 不可逆地结合于EGFR和HER2 单药开放II期研究正在进行中 用于外显子18-21突变的复治患者 BIBW2992 50mg，每日一次 口服直至进展 RR：50， DCR：87.5 主要不良反应： 皮疹 腹泻 手足综合症,摘要号：8026,a,106,血管生成抑制剂,贝伐单抗,a,107,VEGF Receptors in Angiogenesis and Lymphangiog

47、enesis,1Avastin (bevacizumab). Prescribing Information. 2004; 2Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593.,贝伐单抗 (Avastin),重组人源化的 IgG1 抗体1 通过阻止VEGF A(已知最有活力和最明显促血管生成因子)的功能，来抑制血管生成2,贝伐单抗: 作用机制,Bevacizumab 可通过3条途径抗肿瘤 已存在的肿瘤微血管的消退 存活的肿瘤血管的正常化 抑制肿瘤血管再生长和新血管生成,早期作用,持续作用,消退,正常化,抑制,ECOG4599的客观反应率,卡铂和紫杉醇 (n = 35

48、0),卡铂和紫杉醇 +贝伐单抗 (n = 357),病人有可测量病灶,*P 0.001.,Sandler et al. ASCO 2005; Abstract LBA4.,PPet al. ASCO 2005; Abstract LBA4.PPP,a,111,Bev+Cis+Gem(AVAIL)结果,NSCLC:First-line treatment,ASCO 2007-Patel J.D et al.,Abstract # 7601,Pem-Crb-Bev 治疗进展期 NSCLC 设计,Pem 500mg/m2 over 10 mins Crb AUC=6 over 30mins Bev

49、15mg/kg over 30-90mns 21-days一疗程，共6疗程， 每2疗程反应评价,PD 停止治疗方案,CR,PR or SD,Pem 500mg/m2 over 10 mins Bev 15mg/kg over 30-90mns 每3周一次直到进展或毒性,a,113,Pem-Crb+Bev治疗NSCLC,a,114,MD Anderson癌症中心贝伐单抗NSCLC试验,II期试验 卡铂 AUC 6 泰索帝 75 mg/m2 贝伐单抗 15 mg/kg 主要终点 PFS 非鳞癌,无脑转移,中枢神经系统病变,靶向治疗+化疗方案(一线),贝伐单抗+长春瑞滨+顺铂 贝伐单抗+泰素+卡铂

50、贝伐单抗+健择+顺铂 贝伐单抗+力比泰+卡铂 能提高NSCLC疗效和生存期,a,116,方 案 (一线),泰素 200mg/m2 每3周一次*6周期 伯尔定 AUC=6 Avastin 15mg/kg 每3周一次 治疗至疾病进展 美国FDA已批准用于非鳞的NSCLC,肿瘤的血供正常 血氧恢复正常 有利于血液中化疗药物、靶向 药物与肿瘤充分接触，达到较 好的治疗效果,抗血管生成药物促使,a,118,Renal biopsy result (13 cases),a,119,Renal biopsy result (13 cases),a,120,Pathogenesis of Bevacizuma

51、b-associated renal toxicities,(1) Hemodynamic factor There was an association between hypertension and proteinuria during bevacizumab therapy, proteinuria may be a consequence in part of increased intraglomerular pressure resulting from hypertension. (2) Antigenantibody complex-mediated immune respo

52、nse Bevacizumab stimulates antibody production which leads to circulating immune complexes or injury to glomerular structures.,a,121,Pathogenesis of Bevacizumab-associated renal toxicities,(3) Target effect of Bevacizumab Human and animal data suggested that appropriate VEGF expression is important

53、to maintain the structure and function of the glomerulus. In vitro, VEGF induces the formation of fenestrations in endothelium. So the loss of VEGF by VEGF antibody from the glomerulus leads to a loss of the healthy fenestrated phenotype and promotes the development of microvascular injury.,a,122,Pa

54、thogenesis of Bevacizumab-associated renal toxicities,a,123,Kidney biopsy findings of our case,Membranoproliferative glomerulonephritis,多靶点抑制剂,ZD6474 范得他尼,a,125,Multispecific TKIs: Targeting Multiple Growth Factor Signaling Pathways,ZACTIMA,AZ 的化合物代号：AZD 6474 商品名：ZACTIMA 国际非专利名：Vandetanib (凡德他尼),Par

55、t A: improvement in PFS,ZD6474 vs Gefitinib as 2nd/3rd-Line Treatment for NSCLC,Probability of Remaining Progression-Free,Hazard ratio=0.69(95% CI=0.50-0.96) 2-sided P-value=0.025,ZD6474 vs Gefitinib as 2nd/3rd-Line Treatment for NSCLC,Part A: efficacy results,ZD6474 Plus Docetaxel vs Docetaxel as 2

56、nd-Line Treatment for NSCLC,Randomized phase: secondary endpoints,Heymach J. Presented at WCLC 2005.,胰岛素样生长因子受体抑制剂抗体,CP-751871+紫杉醇+卡铂 鳞癌有效率71%,a,131,The IGF-1R Signaling Pathway,重组人血管内皮抑制素endostatin HY16,内皮抑素Endostatin的发现,内皮抑素 ES 最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。 内皮抑素 ES 是由细胞外基质成分胶原 的羧基末端水解而来，

57、含有184个氨基酸，分子量为20 KD。 试验研究发现内皮抑素 ES 具有强烈抑制血管生成的作用。,总 结,恩度与化疗联合是安全、有效的晚期NSCLC治疗方案 显著延长TTP、中位生存期、1年存活率,应用前景展望,恩度已被推荐为 NCCN 肺癌临 床实践指南中国版(2006年版) 非小细胞肺癌一线治疗方案,靶向治疗热点,标准化疗+吉非替尼或厄罗替尼(-),未见到与标准化疗联合的统计学差异 不良反应增多,a,138,化疗与靶向药物序贯在探索之中(二),a,139,多西他赛诱导细胞停滞在M期并凋亡，并被Tarceva的细胞毒作用增强,凋亡,Tarceva诱导细胞停滞在G1期, 从而阻断多西他赛对M

58、期细胞的活性,Tarceva 多西他赛,Docetaxel Tarceva,凋亡,G1,M,S,G2,细胞周期,凋亡,多西他赛序贯厄洛替尼：有效模式,Gumerlock, UC Davis,血管生成抑制剂联合标准化疗(三),NSCLC一线治疗获益 FDA已批准为非鳞型NSCLC一线方案,疗前必排除,脑转移 PS2 出血倾向 严重心、脑血管疾病 肿瘤侵犯大血管 70岁老年人,a,142,血管抑制剂+EGFR-TKI,a,143,贝伐单抗/厄罗替尼、贝伐单抗/化疗二线治疗非鳞NSCLC(120例),Herbst Rs.Jco 25(30):4743,a,144,Tarceva+Avastin治疗前CT(2005-5-30),胸膜下结节 2.52.0cm,多发胸膜下结节 2.02.0cm 胸水,右胸水团块 5.05.0cm 胸膜下结节2.52.0c