生物药剂学与药物动力学：第一章 生物药剂学概述

1、生物药剂学与药物动力学（一）,供药学本科用,第一章 生物药剂学概述,长期以来认为只有药物的化学结构决定药效的观点已被改变 药物制剂产生的药效不仅与药物的化学结构有关，同时还受到各种剂型因素和生物因素的影响。 P:1 案例1-1 溶出度：是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度,第一章 生物药剂学概述,一、生物药剂学(Biopharmaceutics) 生物药剂学是研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药物疗效间关系的学科。,剂型因素： 药物的某些化学性质 药物的某些物理性质 处方中所加赋形剂的性质与用量 药物的剂型及用法 处方中药物

2、的配伍及药物在体内相互作用 制剂的工艺过程，包括操作条件等,机体的生物因素 ： 种族差异 性别差异 年龄差异 生理病理条件的差异 药物疗效：药物及制剂在临床疗效、副作用，毒性方面的总评价。,生物药剂学的研究对象： 是药物制剂的剂型因素与生物利用度的关系。 生物利用度: 是指活性药物进入体循环的速度和数量。,研究目的: 调节药物向体循环的转运过程，使药物在临床发挥最佳的治疗作用。 评价药物制剂质量，为剂型设计、制剂处方工艺以及临床合理用药提供科学依据，保证用药的有效性与安全性。 为新剂型的研制提供体内外的质量保证。,二、药物的体内过程,自由型药物 结合型药物,组织 Binding and sto

3、rage,给药部位,肝等 Biotransformation,靶器官 Sites of action,Absorption,Distribution,代谢物,Metabolism,Excretion,循环系统,概念,吸收：药物从用药部位进入体循环的过程 分布：药物在血液与组织间的可逆转运过程。 代谢：药物在体内发生的化学结构变化的过程。 排泄：药物及其代谢物排出体外的过程。 消除：代谢与排泄 配置 (处置)：分布与消除 转运：吸收、分布、排泄。,药物体内过程与药物效应,见书本案例分析 P:4-5,CaSO4或CaSO42H2O,乳糖（lactose）,脂质体是利用类似于生物膜结构的磷脂双分子层

4、膜所形成的囊泡包裹药物分子而形成的制剂，有很好的生物相容性。进入人体后被网状内皮系统（RES）吞噬，从而在肝、脾、肺和骨髓等组织中靶向性地富集。这就是脂质体的被动靶向性。 结构改造后制成主动靶向：热敏脂质体、磁导向脂质体和抗体导向脂质体等,三、研究内容 1. 根据药物剂型因素进行剂型设计 1）药物的理化学性质 体内转运 溶解度、分配系数 渗透速率 粒径、晶型、晶癖 溶出、释放 稳定性 代谢 2）药物的剂型、处方和工艺 体内转运 剂型吸收过程生物利用度 处方、工艺溶出速率、稳定性生物利用度,溶解度,透过性,胃中稳定性,代谢稳定性 肠代谢,生物利用度好,溶出速率,慢,快,不好,不好,P-蛋白底物,

5、不稳定,相互作用,无影响,不稳定,好,好,稳定,稳定,成盐筛选 晶型筛选 结构改进 微粉化,增加脂溶性,改进结构,以处方保护药物,研究代谢产物,三、研究内容 2. 根据机体的生理功能设计缓控释制剂 如根据胃内容物相对密度，设计胃内漂浮制剂 根据小肠的生理特征，即小肠的pH和转运时间设计pH敏感型定位释药系统 利用胃肠转运时间、胃肠道的pH变化、结肠内细菌产生的酶等设计结肠定位释药系统,三、研究内容 3.研究微粒给药系统在血液循环中的命运，为靶向给药系统奠定基础 微粒调理素RES吞噬系统 如：以聚乙二醇类脂复合物结合于脂质体表面，形成长循环脂质体或隐形脂质体,三、研究内容 4. 研究新的给药途径

6、与给药方法,给药途径 剂量 作用开始时间 tmax 作用持续时间 (mg) (min) (min) (min) 舌下 0.3-0.8 2-5 4-8 10-30min 颊 1-3 2-5 4-10 30-300min 缓释片 6.5-19.5 20-45 45-120 2-6h 软膏 2% 15-60 30-120 3-8h 经皮给药 5-10 30-60 60-180 24h,三、研究内容 5. 药物的质量评价 研究药物体外的药物及其剂型与体内转运的相互关系，为药物的质量评价提供更为合理的标准。 生物等效性 药学等效性,三、研究内容 6. 研究生物药剂学的研究方法 研究溶出速率测定方法 如改

7、进溶出测定装置，溶出介质等实验条件。 建立各种新给药途径体外实验方法 建立模拟体内吸收的体外模型 如建立鼻腔给药、口腔粘膜给药、经皮给药等体外实验方面以及研究其合理性、实验结果的正确性。,四、生物药剂学与相关学科的关系,与药理学、生物化学、药物动力学、药物治疗学等相互渗透、相互补充。 生物药剂学为药物动力学开辟了广泛的实际应用领域，而药物动力学则为生物药剂学的深入研究和发展提供了可靠的理论根据和有力的研究手段。,五、生物药剂学的研究方法,建立药物质量评价方法 1) 固体制剂溶出度、释放度的测定方法研究 溶出度测定装置的改进； 溶出介质等实验条件的控制； 影响溶出度与释放度测定结果的因素考察 体

8、外溶出度、释放度与体内吸收过程相关性考察,溶出度：是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。 释放度：系指口服药物从缓释制剂、控释制剂或肠溶制剂在规定溶剂中释放的速度和程度。,五、生物药剂学的研究方法,2) 微粒靶向制剂的粒径及其分布 微粒的粒径大小直接影响靶向制剂的体内分布。 如微球粒径7-10m时浓集于肺脏。 测定方法：显微镜法；激光衍射法；库尔特计数法；Stock沉降法；吸附法。 3) 手性药物的限量控制 定性鉴别；定量纯度检查；定量检测异构体杂质的含量。,五、生物药剂学的研究方法,2. 建立模拟体内过程的研究方法 1）药物吸收试验方法 体外法：离体试验模型，细胞培养模型 在

9、体法：原位实验模型 体内法：服药后定时测定体内药量 2）血浆蛋白结合试验方法 3）药物代谢试验方法 体内法和体外法,五、生物药剂学的研究方法,3. 生物利用度和生物等效性研究方法 生物利用度：溶出度+透过率 血药浓度法、尿药浓度法、药理效应法 生物等效性：一种药物的不同制剂在相同试验条件下，给予相同剂量，其吸收程度和速度无明显差异。 药学等效性：剂量相同，检测指标符合同一规定标准。（体外）,五、生物药剂学的研究方法,4. 建立新型给药途径的实验方法 皮肤：药物的经皮扩散吸收 鼻黏膜：药物对鼻黏膜纤毛运动的毒性；鼻黏膜中酶的降解作用。 5. 临床药物应用方法研究 药效生理因素 拟定合理给药方案，

10、对临床用药问题予以解释。,六、新技术和新方法,1.细胞培养模型 Caco-2细胞模型；Calu-3细胞模型；MDCK-MDR1细胞模型； 2.人工生物膜技术 脂质体色谱；胶束液相色谱；平行人工膜渗透分析。 3.生物物理实验技术 表面等离子共振技术；正电子发射断层显像术;微透析技术;人工神经网络；,第二章 口服药物的吸收,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,膜转运（membrane transport）: 物质通过生物膜（细胞膜）的现象。 药物的吸收（absorption）：药物从给药部位进入体循环的过程。 胃肠道吸收是口服给药产生疗效的重要前提,（一）生物膜的结构,细胞膜由膜脂、蛋白质和少量糖类

11、组成 膜脂包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型 细胞经典模型 脂质双分子层、带电荷小孔、特殊载体和酶 生物膜液态镶嵌模型 强调了流动性、不对称性 晶格镶嵌模型（解释流动性、稳定性 ） 脂质运动呈小片的点状分布,（二）生物膜性质,膜的流动性：构成膜的脂质分子层是液态的，具有流动性。 膜结构的不对称性：膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布的不对称性。 膜结构的半透性：脂溶性药物容易通过，小分子水溶性药物可经含水小孔吸收。,（三）膜的转运机制,1. 细胞通道转运：药物借助其脂溶性或膜蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收 2.细胞旁路通道转运：一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入人体循环的过程。,二、药物转运机制

12、,被动转运 (passive transport) 1、定义：膜两侧物质顺浓度梯度转运，即从高浓度向低浓度转运，称被动转运 2.途径：单纯扩散（脂性）与膜孔转运（水性） 3.特点：顺浓度差（由高至低），不需载体不耗能，对药物无选择性，无饱和与竞争抑制；扩散速度与浓度差成正比（一级速率过程）等。为大部分药物的转运方式。,二、药物转运机制,载体媒介转运 (carrier mediated transport) 膜上的载体与药物结合并将药物转运至膜的另侧，然后与药物分离。载体：膜上特异蛋白质。 1.促进扩散：非脂溶性的药物借助载体透膜从高浓度向低浓度扩散。 顺浓度梯度，药物从高向低扩散； 不耗能，但

13、需载体； 会饱和，有专属性，部位特性，竞争抑制性,二、药物转运机制,2.主动转运 ：药物借助载体，从低浓度向高浓度逆向透膜扩散。 逆浓度梯度扩散； 耗能，需载体； 会饱和，有专属性，竞争抑制性； 结构特异性和部位特异性； 受代谢抑制剂抑制； 转运速率不与浓度成正比，可用米氏方程描述。,主动转运的载体 离子泵：由ATP酶的分子构象变化实现。 不同的ATP酶转运不同的离子: 1) Na+-k+泵 2)Ca2+泵 药物溢出泵：细胞膜上的P-糖蛋白可以能量依赖性的将细胞内的药物泵出细胞外。 逆吸收方向，底物多，分布广。,二、药物转运机制,膜动转运 (membrane mobile transport)

14、：通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。 药物细胞膜内陷成小泡摄于胞内（入胞作用，大分子药物的吸收） 胰岛素胰腺细胞小泡浆膜血液（出胞作用） 1）胞饮作用：摄取药物为溶解物或液体。 2）吞噬作用：摄取药物为大分子或颗粒状物,细胞通道 细胞旁路通道 细胞通道 P蛋白药泵 入胞作用,被动转运,载体媒介转运,膜动转运,药物转运机制,上次课重点内容回顾,1.生物药剂学的概念 2.体内转运过程 3.生物膜的结构 4.药物跨膜转运方式,三、胃肠道的结构与功能,三、胃肠道的结构与功能,（一）胃 胃粘膜表面有折皱，但缺少绒面，吸收面积有限，酸性药物可吸收。 成人每天分泌2L胃液

15、，含胃蛋白酶为主的酶类和0.4-0.5% 的盐酸，可稀释消化食物。 胃上皮细胞表面覆盖一层以粘多糖为主要成分的粘液层，为细胞提供保护。 口服药物在胃内停留过程中大多崩解、分散和溶解。,三、胃肠道的结构与功能,（二）小肠 由十二指肠、空肠、回肠组成。 粘膜表面有环状皱襞，其上布满绒毛，绒毛外层是吸收细胞，每个吸收细胞伸出大约500个微绒毛（系顶端的细胞膜突起），微绒毛是吸收场所，表面积巨大，约为200m2。 小肠是药物吸收的主要部位。药物主动转运吸收的特异性部位。具肝脏首过消除作用。 小肠液的PH约5-7.5，有利于弱碱性药物的吸收。,小肠表面积增加机制及推测值,三、胃肠道的结构与功能,（三）大

16、肠 由盲肠、直肠和结肠组成。 粘膜上有皱纹无绒毛结构。 结肠中蛋白水解酶相较少，菌群丰富，分泌液少（药物浓度高），药物停留时间长。是肠溶制剂、缓控制剂等的主要部位。 直肠是栓剂的主要作用部位，可产生局部和全身作用（无首过消除作用）。,第二节 影响药物吸收的生理因素,消化系统因素 循环系统因素 疾病因素,一、消化系统因素,1. 胃肠液成分与性质 （1）胃肠道pH对吸收的影响（非解离型药物利于吸收） 胃 小肠 大肠 pH 13 57 78 （2）胃肠道内各种酶对药物的首过作用。 （3）胃肠道粘膜多糖蛋白质复合物利于药物的吸附吸收。,一、消化系统因素,2. 胃排空和胃空速率 （1）胃排空：胃内容物由

17、胃幽门排入十二指肠的过程。 （2）胃排空速率:胃排空的快慢. 慢，利于胃内吸收的药物； 快，利于小肠吸收的药物。 胃排空按一级速率过程进行，与初始胃内容物体积呈正比。 lgVt=lgVo-Kem*t/2.303,影响胃空速率的因素 食物理化性质的影响：稀的稠的，液体固体 胃内容物：低黏度，低渗透压，利于排空 食物组成：糖类蛋白质脂肪 药物的影响：如抗组胺、抗胆碱、止痛、麻醉等药物均可使排空减慢 体位因素：卧着左侧卧 精神因素：迷走神经,一、消化系统因素,3. 肠内运行 小肠的固有运动包括： 分节运动：以肠环行肌的舒张和收缩为主，使小肠内容物不断地分、和，反复与吸收粘膜接触。 蠕动运动：使内容物

18、缓慢地分段向前推进。 粘膜与绒毛的运动：由局部刺激引发的黏膜肌层收缩，有利于药物的吸收 肠内运动受药物、生理、病理因素的影响。,一、消化系统因素,4. 食物的影响（表2-4） 1）延缓或减少药物吸收 胃肠粘液减少,固体药物崩解、溶出减少 内容物黏度增加，药物扩散速度减慢 2）促进药物吸收 脂肪类食物促进胆汁分泌，利于难溶性药物溶出 胃空速率下降，在胃、十二指肠吸收增加 组织血流量增加，生物利用度增大 某些食物（酒精、柚汁），吸收总量增加,柚汁对药物吸收的影响: 其中含呋喃香豆素类衍生物和黄酮类化合物,可选择性抑制肠壁组织上的CYP3A4而减少一些药物的首过效应。 可使苯二氮卓类药物、钙结抗剂和

19、抗组胺药特非那汀的吸收总量增加36倍以上,一、消化系统因素,5. 胃肠道代谢作用的影响 粘膜内存在多种消化酶，使未吸收的药物代谢失活。 肠道代谢在肠腔、肠壁，细胞内或细胞外均可发生。 药物肠内滞留时间越长，代谢越易发生（阿司匹林、对乙酰氨基酚、水杨酰胺、对氨基苯甲酸、吗啡、喷他佐辛、异丙肾上腺素、左旋多巴、利多卡因及一些甾体类药物均可在肠道代谢）,二、循环系统因素,胃肠血流速度 胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地被血液循环运走。 当血流速度小肠。,二、循环系统因素,2. 肝首过效应 胃肠道吸收的药物经肝门静脉入肝后，在肝药酶作用下药物产生生物转化而降解、失活的作用。 其作用程度越大，药物的生物利

20、用度越低。,二、循环系统因素,3. 淋巴循环 淋巴循环的流速仅为血液的1/1000-1/500. 经淋巴系统吸收的药物，不经肝脏，无肝首过消除。 脂肪能加速淋巴液的流动。 大分子药物、淋巴靶向药物。,三、疾病因素,胃酸缺乏，影响药物从剂型中的溶出、吸收。 腹泻，肠内容物在小肠停留时间减短。 甲状腺功能不足，肠的转运速率降低。 胃部分（全）切除，胃空速率增大。 幽门狭窄 ，胃空速率下降。 肝脏疾病,第三节 影响药物吸收的物理化学因素,解离度 脂溶性 溶出速率 在胃肠道的稳定性,一、解离度,脂溶性较大未解离分子已通过半透膜吸收，解离后的离子型不易透过 PH-分配假说：药物的吸收取决于药物在胃肠道中

21、的解离状态和油/水分配系数 通常药物在小肠中的吸收比PH-分配假说预测的高得多 小肠吸收表面为环境的PH比肠内低 小肠吸收面积大，未解离药物吸收后立即 运走，使解离型转化为未解离型。,一、解离度,Ci为解离型药物浓度 ；Cu为未解离型药物浓度,例题：在正常生理条件下，胃内pH约为.0，小肠内pH约为6.0。已知：水杨酸的pKa=3.0，奎宁(弱碱性药物)的pKa=8.4。问二药在胃、肠各有多少药物解离？,水杨酸在胃中解离1%,在肠中解离99.9% 胃中: lgCi/Cu=1.0-3.0=-2.0 Ci/Cu=0.01 肠中:lgCi/Cu=6.0-3.0=3.0 Ci/Cu=1000 奎宁在胃

22、中解离99.999996%,在肠中解离99.6% 胃中: lgCi/Cu=8.4-1.0=7.4 Ci/Cu=2.5*107 肠中:lgCi/Cu=8.4-6.0=2.4 Ci/Cu=250,二、脂溶性,胃肠上皮细胞为类脂膜，是药物吸收的通道，也是一层屏障。 评价药物脂溶性的参数为油/水分配系数Ko/w。 对被动扩散，药物的吸收率在一定程度内与脂溶性正相关。 对主动转运和膜孔转运，药物的吸收与脂溶性无关。,药物脂溶性、分子量与透膜性的关系,三、溶出速率,溶出速率：在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。 固体剂型必须先经过崩解、分散、溶出过程后，才可能被上皮细胞膜吸收。 水溶性药物，崩解是其主

23、要的限速过程. 难溶性药物或溶出速度很慢的药物，溶出过程往往成为吸收过程的限速阶段。,Noys Whitney扩散溶出理论 dc/dt=(D/h)s(Cs-C) =ks(Cs-C) ksCs dc/dt: 溶出速率; s:固体表面积 D：扩散系数D=(RT/N）(1/6r); h: 扩散层厚度； Cs：药物扩散层（固液界面溶解层）溶解度； C：药物在溶液中浓度（因药物吸收入血。C0,影响溶出的因素有： （1）提高Cs方法： 对弱酸性药物： 降低H+,提高PH值 1.与碱成弱酸盐 2.剂型中合用碱性物质 3.提高介质PH（服用抗酸剂）等 （2）扩散层厚度h: 胃肠蠕动，h ，扩散,（3）晶型:

24、亚稳定型晶型，溶解，溶出速率，生物利用率(案例2-2） 转型条件：温度、粉碎、结晶条件、贮藏条件等。混悬液中加入助悬剂可防止转型 （4）溶剂化物：药物含有溶媒而构成的结晶。 水合物无水物有机溶剂化物,影响溶出的因素有： （5）粒子大小（案例2-3） -从Noyes Whitney方程可知，药物的粒子大小与溶出速度有一定关系。相同重量的药物粉末，其表面积随粉末粒子直径的减少而增加。 -粒径和表面积的关系为：S=(6/d)(W/D),影响溶出的因素有： （6）其它增加溶出有效面积的方法： 润湿：表面活性剂，减小接触角。 溶出体积的影响：增大溶出介质体积。 扩散层厚度和溶出时间的影响：胃肠运动。,四

25、、在胃肠道的稳定性,影响药物稳定的因素 胃肠道的pH 消化道中的细菌 消化道内皮细胞产生的酶 对抗措施 利用肠溶材料包衣 制成药物的衍生物 制成前体药物,第四节 剂型因素对药物吸收的影响,一、剂型对药物吸收的影响 剂型释放生物膜吸收入血 剂型因素 生理因素 口服剂型：吸收速率大小,溶液剂混悬剂颗粒剂胶囊剂片剂包衣片,剂型因素对药物吸收的影响,（一）液体 1. 溶液剂:1nm，均相，热力学稳定体系 水溶液吸收快且完全。即使析出粒子，因极细，又可迅速溶解。 影响因素： 1）溶剂：乙醇水甘油植物油 如油性药在胃中吸收,因需转相,则：水溶液（含增溶剂）乳剂油溶液,剂型因素对药物吸收的影响,（一）液体

26、2）附加剂： 助溶剂与增溶剂（表面活性剂）: 表面活性剂能改变膜通透性，吸收；达CMC后，脂性药物进入胶团内，溶解度吸收视药物从胶束中的溶出速度而定。 增稠剂: 粘度,吸收。 但主动转运药物, 粘度 利于吸收。,表面活性剂分子,表面活性剂的结构特征,亲油（憎水),OH, COOH,SO3Na等,C8以上,R8,“双亲”结构,表面活性剂浓度很低时： 定向排列,剂型因素对药物吸收的影响,（一）液体 2.乳剂:100nm,多相,热力学,动力学不稳定 当粘度不是限速因素时，有较好的生物利用度 3.混悬液:500nm,多相,热力学,动力学不稳定 影响因素较多。如粒子大小、晶型、附加剂、分散媒、粘度等。

27、限速因素是难溶药物粒子的溶出速率。,剂型因素对药物吸收的影响,（二）固体制剂 1. 散剂 无须崩解，比其它固体制剂吸收快。 影响因素： 1） 粒径大小:微粉化,利吸收,但刺激性和不稳定性亦增加 2）表面积大,易吸湿、分化，注意储存条件,剂型因素对药物吸收的影响,（二）固体制剂 2.胶囊剂 末受粘合和冲压，药物可迅速释放分散。 影响因素： 1） 粒径与分散状态； 2）充填的密度： 3）附加剂：若疏水，则阻碍润湿、吸收 。 4）贮存。时间 ，崩解。,剂型因素对药物吸收的影响,3. 片剂 有粘合剂并经加压，较难释放。 影响因素： 压力（压力，溶出度）；附加剂；制粒；贮藏； 生物利用度问题多 4. 包

28、衣片剂 生物药剂学问题更复杂。 影响因素：衣层溶解，衣料性质、厚度等。,片剂,颗粒,细颗粒,崩解,分散,溶出的药物,药物溶出状态示意图,二、固体制剂的崩解和溶出,（一）崩解： 崩解时限检查:固体制剂在检查时限内全部崩解溶散成碎粒，除不溶性包衣材料和囊壳外，应全部通过筛网。 崩解仅是药物溶出的最初阶段，不能反映分散和溶解过程。难溶性药物应考察其溶出度。,（二）溶出: 药物从制剂内释放并溶解于体液的过程。 难溶性药物、缓控释制剂应进行溶出度检测 作用剧烈、安全系数小的药物也应进行溶出度检测,1. 溶出度的测定：常用转篮法、浆法 转篮法 除另有规定外，量取经脱气处理的溶剂900ml，注入每个操作容器

29、内,加温使溶剂温度保持在370.5，调整转速使其稳定。取供试品6片(个),分别投入6个转篮内，将转篮降入容器中，立即开始计时，除另有规定外，至45分钟时，在规定取样点吸取溶液适量，立即经不大于0.8m微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。取滤液，照各药品项下规定的方法测定，算出每片(个)的溶出量。,2. 溶出度参数 （1）单指数模型 Y:为t时间药物的累积溶出百分率 K值评价溶出快慢，K越大，溶出越快。 相关常熟r衡量该模型的适合程度,（2）对数正态分布模型 在半对数纸上，Y为正坐标，t为横坐标，若各点能连成直线，则符合该模型. 、m值约大，药物溶出越缓慢。,两种片剂半对数坐标图,（3

30、）Higuchi方程 药物从固体骨架剂型中释放遵循的规律,常用于缓释剂型、微球、微囊和脂质体 KH值越大，药物溶出越快,（4）威布尔(Weibull)分布模型 F(t): 累积溶出百分率；t0: 时间尺度参数； : 位置参数，溶出试验常为正值(时间延滞）或零 m: 形状参数。 在威布尔分布概率纸上作图，拟合求出T50, Td, m等溶出参数。,（5）溶出曲线比较 n:取样点数目；Rt与Tt分别为参比制剂和受试制剂第t时间点的平均累计释放度。 f2注重具有较大溶出度差值的时间点， 对评价两条溶出曲线中较大差异值的时间点具有更高的灵敏性，有助于确保产品特性的相似性。 f2 的值的范围在0-100，

31、且越大，两条曲线相似性越高。,三、制剂处方对药物吸收的影响,1.辅料的影响 1）稀释剂：如吸附强影响主药吸收。 苯妥因钠+硫酸钙 改乳糖： 2）崩解剂： 品种与用量影响吸收。 3）润滑剂：多疏水或水不溶，影响溶出。 4）粘合剂：粘度与药物溶出度成反比。 5）表面活性剂：增加溶出速度与吸收。但注意胶团对药物的吸留作用。,三、制剂处方对药物吸收的影响,2.药物间及药物与辅料间的相互作用 1）胃酸调节药:PH改变； 2）络合作用：络合物的理化性质改变 3）吸附作用： 吸附解离趋势大/小 4）固体分散作用: 可达速释或缓释作用。 5）包合作用：将药物分子包嵌于另一种物质分子的空穴内的制剂技术。 -CY

32、D外部亲水，内部疏水，包和物水溶性增大。,四、制剂工艺对药物吸收的影响,1. 物料处理: 新提取和干燥方法可更好保证药物的稳定. 2.混合:将药物溶于适宜的溶媒在于辅料混合有利于溶出;混合越均匀越有利于溶出. 3. 制粒: 粘合剂，颗粒大小，混合时间，制粒方法，干燥条件等均影响药物的溶出 4.填充：填充密度和填充方法。 5.压片：压力的大小。 6.包衣：糖衣、薄膜衣。,第五节 口服药物吸收与制剂设计,生物药剂学分类系统概述 BCS分类系统与剂型设计 缓控释药物剂型设计 口服药物吸收的评价方法,一、生物药剂学分类系统,（一）分类 1.分类依据 BCS是依据药物的渗透性和溶解度，将药物分成四大类，

33、并可根据这两个特征参数预测药物在体内体外的相关性。,药物的BCS分类与体内外相关性预测,2与分类标准相关的定义 -剂量值 在BCS中，剂量/溶解度=剂量值，剂量是WHO推荐的最大剂量（以mg计）。 -溶解性 将剂量值与FDA的标准250ml（人体胃液初始容积）相比，判断药物溶解度高低。高溶解性的药物是指在37下，pH 在1-7.5的范围内，剂量值小于250ml的药物。 -渗透性 高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，有90以上的药物被吸收（指相对于给药剂量的药物被吸收部分绝对生物利用度）。,（二）分类系统与有关参数的关系,生物药剂学分类系统可用三个参数来描述药物吸收特征。

34、-吸收数（absorption number, An） -剂量数（dose number, Do） -溶出数（dissolution number, Dn） 对这三个数进行综合分析，可判断药物被吸收的可能性，也可计算出药物的吸收分数F值，这对药物在生物药剂学分类系统中的类别划分有重要指导意义。,吸收指数 (An) 是预测口服药物吸收的基本变量，与药物的有效渗透率(Peff)、肠道半径(R)和药物在肠道内滞留时间(Tsi)有关，用下式表示： 型药物的吸收分数(F)与吸收参数(An)呈以下指数关系： An 1.15，药物口服最大吸收分数F90%，提示该药物的渗透性高，药物接近完全吸收。,影响An的

35、因素：胃肠道的生理状态。,剂量数 (Do): -剂量数是反映药物溶解性与口服吸收的参数 式中，M为药物剂量，Cs为药物溶解度，V0为溶解药物所需的体液体积（250ml)。药物的Cs越大，Do值越小，溶解性越好。 如果吸收过程不受溶出的限制（混悬剂），F值可用下式计算： 上式表明，吸收分数与An和Do相关.,溶出数 (Dn) 反映药物从制剂中释放速度的函数。 溶出数是评价溶出扩散限制的制剂和难溶性药物吸收的重要参数，受剂型因素所影响，并与吸收分数F密切相关。用下式表示： 式中D为扩散系数，r为初始药物粒子半径，Cs为药物的溶解度，为药物的密度，Tsi为药物在肠道中的滞留时间，Tdiss表示药物的溶出时间。 测定某药物的Do、Dn、An值可对药物进行BCS系统分类。,3分类系统与Do、Dn、An值的关系,高溶解度药物 ,药物溶出快制剂,二、 促进药物吸收的方法,（一）提高药物溶出速度 1增加药物的溶解度 (1)制成盐类 (2)制成无定型药物：无定型结晶型。 (3)加入表面