药剂学：第十章 灭菌制剂与无菌制剂

1、第十章 灭菌制剂与无菌制剂,2020/12/4,2,定义与类型,灭菌制剂：灭菌法杀灭或除去所有微生物 活体的药物制剂。,无菌制剂：在无菌条件下采用无菌技术进行生 产的不含任何微生物活体的药物制 剂。,活体：微生物的繁殖体和芽孢,第一节 概述,2020/12/4,3,2020/12/4,4,灭菌和无菌制剂的质量要求,无菌 无热原 可见异物和不溶性微粒，应符合药典要求 安全性：生物相容性，对组织不刺激性 渗透压：等渗，等张（大容量注射） pH：与血液或组织接近或相等 稳定性 降压物质：必须符合要求,2020/12/4,5,第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论,水处理技术 液体的过滤技术 热原

2、的去除技术 灭菌和无菌操作技术,原水 自来水 深井水 饮用水 符合生活饮用水卫生标准 纯化水 饮用水技术处理后得到 注射用水 纯化水蒸馏制得 灭菌注射用水 注射用水经灭菌,2020/12/4,6,一、水处理技术,2020/12/4,7,目的 除去电解质、颗粒、有机物、微生物方法,原水处理技术,离子交换法 反渗透法 超滤 电渗析 电去离子 蒸馏,其中: 纯化水一般用1.2.3.4.5或其组合 注射用水一般用2.6(3也有用,但无药典确认),2020/12/4,8,初滤和精滤,除去原水中悬浮固体杂质的有效方法 组合过滤装置 石英砂滤器活性炭滤器细过滤器,较大固体杂质,吸附有机物如热原,5m以上微粒

3、,2020/12/4,9,电渗析法 电渗析是依据在电场作用下离子定向迁移及交换膜的选择性透过而设计的。,主要特点：经济，节约酸碱，但水的比电阻低，一般在5万10万cm 应用范围：用于原水的脱盐预处理,2020/12/4,10,反渗透法,主要用于原水处理，也可以用于制备注射用水 半透膜：只允许水通过 浓度差：产生渗透压 外压力：大于渗透压，达到盐、水分离 特点：能将大部分的溶解盐和颗粒、细菌和热原去除,渗透,2020/12/4,11,反渗透,2020/12/4,12,2020/12/4,13,离子交换法,1）离子交换树脂,阳离子强酸性交换树脂（732） 氢型： RSO3- H+ 钠型（稳定） R

4、SO3- Na+,阴离子强碱性交换树脂（717） 氢氧型： RN +(CH3)3OH- 氯型（稳定）： RN +(CH3)3 Cl-,阳床,阴床,非极性,极性,极性,非极性,2020/12/4,14,2）离子交换原理,2RSO3- H+ +Ca2 2Cl1,(RSO3-)2 Ca2 + 2HCl,RN(CH3)+OH- + H+ HCO31,RN(CH3)+HCO3- + H2O,饮用水,纯化水,饮用水通过树脂柱的顺序,？,2020/12/4,16,3）离子交换法的特点,设备简单，耗能小，成本低 水纯度高，可除去部分的阴、阳离子 对热原、细菌有一定的清除作用 对树脂需要进行预处理，再生处理，需

5、用到大量的酸碱,2020/12/4,17,4）离子交换水的质量控制 比电阻法（电导仪测定） 比电阻越大，水中离子越少 一般要求比电阻在100万.cm-1以上,2020/12/4,18,5）离子交换水的应用范围 主要供蒸馏法制备注射用水 用于洗瓶等也较多 目前不能达到注射用水的标准,2020/12/4,19,蒸馏法是制备注射用水最经典的方法。,水源的要求：以去离子水为水源 除去不挥发性微粒和可溶盐 一般过程：纯化水蒸发隔膜装置冷凝 加热蒸发冷凝 蒸馏设备 小量生产 塔式和亭式蒸馏水器 大量生产 多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器,注射用水的制备技术,2020/12/4,20,注射用水的收集与贮存 1.

6、 初馏液不要 2. 检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集 3. 80C以上保温、70C 以上保温循环或于4C 以下无菌状态下贮存 4. 12内小时用完,2020/12/4,21,饮用水,纯化水,注射用水,电渗析或反渗透装置,细过滤器,阳离子树脂床,阴离子树脂床,脱气塔,多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机,混合树脂床,热贮水器（80）或70以上保温循环或4以下无菌状态贮存,注射用水的制备工艺流程:,2020/12/4,22,液体的过滤技术,概述 过滤：借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体通过，将固体微粒与液体分离的过程 滤材 滤浆 滤饼 滤液,2020/12/4,23,过滤机制与影响因素,过滤过程

7、,介质过滤,表面过滤,深层过滤,滤饼过滤,截留在介质表面 分离度高 微孔滤膜、超滤膜和反渗透膜,截留在介质“内部” 惯性、重力、扩散“架桥”；被吸附 沙滤棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉过滤,2020/12/4,24,影响过滤的因素 液体的流动遵循Poiseuile公式：V=Pr4t/8L V单位面积上的过滤容量； P操作压力； r流过层中毛细管半径； t过滤时间； 液体粘度； L毛细管长度； V/t过滤速度。,操作压力越大，滤速越快 孔径越窄，阻力越大，滤速越慢 粘度愈大，滤速愈慢 滤速与毛细管长度成反比，因此沉积的滤饼量愈多，滤速愈慢,2020/12/4,25,增加滤速的方法有 提高压力差

8、 升温降低黏度 预滤减少滤饼厚度 使颗粒变粗,2020/12/4,26,常用的助滤剂： 硅藻土(主要成分二氧化硅)； 活性炭(有较强的吸附热原和微生物的能力，能吸附生物碱类药物)； 滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥发油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体)； 纸浆(有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多)。,2020/12/4,27,滤器的种类 垂熔玻璃器 砂滤棒 微孔滤膜滤器 板框压滤机 钛滤器,优点：化学性质稳定 对药物无吸附 无渣脱落 易于清洗,2020/12/4,28,垂熔玻璃滤器,适于精滤或膜滤前的预滤,垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃漏斗、滤器球和滤棒) 1号和G2号常压过滤；

9、4号和G3号减压或加压过滤； G5、G6号用于无菌过滤； 使用完毕用水抽洗，并以1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。,2020/12/4,29,微孔滤膜滤器,主要用于注射剂精滤和除菌过滤,高分子材料为过滤介质，0.25m14m 优点：孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，不易泄漏；吸附性小；滤速快；滤膜无介质的迁移；无交叉污染。 缺点：易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。,常用材料及使用 水系微孔滤膜：醋酸纤维素膜、硝酸纤维素膜、混酯膜、再生纤维素膜、聚醚砜等 有机系微孔膜：聚四氟乙烯膜(PTFE)、聚偏二氟乙烯膜(PVDF)、聚偏氟乙烯 混合滤膜过滤：尼龙膜、改性聚偏氟乙烯、改性聚四氟乙烯膜、改性聚偏二

10、氟乙烯膜。,应用 滤除药液中的微粒，作为终端滤器（孔径：0.650.8m）。 用于热敏性药物溶液的除菌（孔径：0.22m）。,2020/12/4,30,砂滤棒,适于高粘度和高浓度药液的滤过,硅藻土滤棒：质松，适用于高粘液。 多孔素瓷棒：适于低粘液体。 砂滤棒易脱沙，对药液吸附性强，改变药液pH，难清洗。,2020/12/4,31,滤过方式 常用组合（二级过滤）： 砂滤棒垂熔玻璃滤器微孔膜滤器 滤过动力： a.高位静压：压力稳定，滤速较慢 b.加压滤过：压力稳定，滤速快 c.减压滤过：压力不稳,2020/12/4,32,定义:热原(pyrogen)是由微生物代谢产生的微量即可引起恒温动物体温异常

11、升高的致热物质。 致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌的产物，其次是革兰氏阳性杆菌，格兰阳性球菌较弱,热原的去除技术,热原的组成 热原是微生物一种内毒素，当细菌死亡而溶解或用人工方法破坏菌体时才释放出来。 内毒素：磷脂、脂多糖、蛋白质组成 脂多糖具有很强的热原活性。 大致可以认为：热原内毒素脂多糖 脂多糖的化学组成因菌种不同而异，热原的分子量一般为106左右,2020/12/4,33,2020/12/4,34,热原的污染途径,1.溶剂带入 主要途径，应新鲜使用，蒸馏质量好，环境应洁净 2.原料带入 污染，生物方法制备、中药提取物易带入 3.容器、用具、管道和装置等带入 如未按GMP要求认真清洗处理,

12、4.制备过程和生产环境中的污染 如室内空气、环境、人员卫生条件达不到要求，操作时间过长、产品灭菌不及时或灭菌不合格等 5、产品密闭不合格，在储存中被污染,2020/12/4,35,6、使用过程中的污染 输液器、注射器、配药器具等的污染 配药过程中，由于环境、操作、用品等因素的污染,2020/12/4,36,2020/12/4,37,热原的性质 耐热性1204h98% 滤过性（15nm） 水溶性 不挥发性 强酸、碱、氧化剂、超声波破坏,除去热原的方法 1高温法25030min 2吸附法 活性炭 3超滤法3.015nm超滤膜 4蒸馏法 隔膜装置 5酸碱法 6其它：凝胶过滤、反渗透、离子交换、微波等,热原检查法 家兔检测热原的方法 监测内毒素的灵敏度为0.001g/mL 优点：可用于检测各种原因产生的热原反应, 试验结果接近人体真实情况 缺点：操作繁琐费时，不能用于注射剂生产过程中的质量控制，且不适用于放射性药物、肿瘤抑制剂等细胞毒性药物制剂。,2020/12/4,38,细菌内毒素检查法 利用鲎试剂来检测或量化革兰阴性菌产生的细菌内毒素