医院药学课件模板-046(共119)

1、医院药学 课件模板-46,医院药学：第二十九章临床药理学概述,第二十九章临床药理学概述：,临床药理学和临床药学这两个姊妹学科是60年代新崛起的学科。边缘学科之间的渗透在它们之间尤为突出，以致使医药工作者难解难分。虽同属药学范畴，但各有研究目的和重点。 一、概念 临床药理学是研究药物与人体相互作用规律的一门学科。它既是药理研究中的最后综合阶段，也是药理学的一个新分枝。区别于基础药理研究的主要特征是，临床药理学的研究系在人体内进行的。,医院药学：第二十九章临床药理学概述,第二十九章临床药理学概述：,临床药理研究是评价新药的最重要的内容之一。 （一）简史用人体作试验，虽然可追溯到很早很早，如我国封建

2、社会就有“君有病饮药臣先尝之的记载。国外用人直接进行药理疗效的观察是1747年Lind用柠檬桔子治疗患有坏血病船员的实例。但其正式作为一个学科提出来，则临床药理学的历史应从1947年算起，即美国的Gold教授于Cornell大学举办临床药理学讲座开创了临床理学的新纪元。,医院药学：第二十九章临床药理学概述,第二十九章临床药理学概述：,近20年来由于化学合成业的发展，新药数量骤增。种属差异首先不支持一种药物从动物直接到临床。就是人种之间亦有差异如麻黄碱的扩瞳作用，白种人最强，黄种人次之。黑种人则几乎没有，尤其是60年代西德反应停事件的发生，才使得临床药理研究真正受到许多国家有关行政部门和医药科学

3、界的重视，从而确立了它在新药研究中的理要位置。,医院药学：第二十九章临床药理学概述,第二十九章临床药理学概述：,（二）临床药理研究在新药评价中的主要任务 1。观测新药对人的疗效和毒副作用，研究新药在人体内转运转化规律。这种研究是在国家有关权力机构审批后才能设备先进的医院在有经验的临床药理学家指导下进行。 近年来数学、物理、化学和电子技术的广泛应用，使得药效学方面的评价（生理指标如心电、脑电、呼吸等；生化指标如CAMPPG浓度改变等）达到相微观的程度。,医院药学：第二十九章临床药理学概述,第二十九章临床药理学概述：,而气相色谱，高效液相色谱，放射免疫等技术的应用，解决了过去不能解决的药物微量分析

4、问题，最后求出一个药物体内动力参数。这样把衡量药品质量的标准和方法由人体外转到人体内。使新药的药效学和药动学评价深入了一大步。这一任务主要是通过期临床研究完成。 2。对新药的疗效和毒副反应进行长期深入临床观察，这是临床药理研究的一项经常性工作。,医院药学：第二十九章临床药理学概述,第二十九章临床药理学概述：,有目的、有计划、有组织的在群体病人中评价某一药物的长期疗效和不良反应是第四期临床研究的主要形式。如美国糖尿病研究组从1961年开始到1966年，能加协作12所大学共征集1027名病人来观察预防糖尿病发展过程中血管合并症，结果发现服甲磺丁脲组的病人发生心血管病死率明显高于其它用药组，于是于1

5、969年停止使用甲磺丁脲。,医院药学：第二十九章临床药理学概述,第二十九章临床药理学概述：,美国FDA专门有一个药物使用经验处负责收集上市新药副反应的报告（包括各地医务人员的自发报告）。在我国多系临床医生和药师的用药体会或偶尔发现的某药不良反应的零散报道。如此有组织有目的大规模的第四期临床研究与发达国家相比尚有差距。 二、临床药理员学的临床药学的主要区别 （一）研究对象近几年来我国在这两个领域中的工作十分活跃地开展起来了。,医院药学：第二十九章临床药理学概述,第二十九章临床药理学概述：,因为研究对象是人，尤其是对新药的评价均应采取谨慎的态度。 （二）临床药理学的研究范围如果纯属新药评价，则无疑

6、是临床药理学范围。但象老药新用及中药作用机理的探讨，如利凡诺引产时其羊水中前列腺素水平的研究；雷公藤治疗类风湿性关节炎尿中17-羟皮质类固醇含量比较；老药苯妥英钠、地弋辛、庆大霉素等我国正常健康人体内药代动力学参数的测定，应该是临床药理的内容。,医院药学：第二十九章临床药理学概述,第二十九章临床药理学概述：,因为是评价老药，试验无需由权力机构批准，但有的试验从报道立章看欠周密性。如对正常健康未作常规的体格检查和必要的化验检查及饮食控制的说明。 （三）临床药学范围以合理用药为中心的临床药学讨论十分热烈，内容相当广泛。如处方分析；总结合理用药；药师深入临床与医生共似用药方案；充当用药咨询；药代动力

7、学试验等。,医院药学：第二十九章临床药理学概述,第二十九章临床药理学概述：,（四）两者区别点就药物动力学试验而言，一般认为临床药理和临床药学的主要区别是：前才主要试验对象是正常健康人，每个上市供全身用的药物都应有药代动力学数据（国外已有数百种药物作了全面的部分的药代动力学分析，我国尚欠缺）。后者的试验对象是病人，尤其是肝肾功能不好者，被测药物主要限于少数治疗指数低及具有非线性动力学特征，在体内消除常数与剂量有关的药物。,医院药学：第二十九章临床药理学概述,第二十九章临床药理学概述：,如表29-1。 表29-1临床药理和临床学的主要区别 目的内容对象实施医院临床药理学评价新药（系大多数药物的统计

8、学资料）药效学：疗效，毒副作用，作用机理，量效关系药动学：吸收、消除速率常数分布容积，血浆半衰期，配制模型群体健康人和病人需要权力机构批准（主要指一、二期试验）的医院临床药学实现用药个体化（限于少数药物质）药动学：把握最佳疗效血药浓度药效学：观察疗效和不良反应人体病人有条件的任何医院 一般来说，临床药理学的工作大部分由临床医师完成，而临床学主要由临床药师承担（我国尚未专门培养这两方面的人才）。,医院药学：第二十九章临床药理学概述,第二十九章临床药理学概述：,虽各有侧重，但都需密切配合。 三、临床药理学基地的任务 （一）负责进行新药临床药理研究卫生部的临床药理基地要积极承担某药品的临床药理研究工

9、作，在技术上有责任指导和协助各地临床医院开展和做好新药的临床试验和验证。并负责制订临床研究计划，组织临床试验，共同和各省，自治区、直辖市卫生厅、局指定的医院完成卫生部或省、自治区、直辖市卫生厅、局批准的新药临床研究任务。,医院药学：第二十九章临床药理学概述,第二十九章临床药理学概述：,在临床研究结束后写出有科学性的总结报告送研制单位并抄报卫生部及有关省、自治区、直辖市卫生厅、局。 （二）对已生产的药物进行临床再评价各临床药理基地应积极开展所承担某类药物的已上市药品的再评价工作，对疗效不确、不良反应或其它原因危害人民健康的药品按卫生部规划，结合单位实际情况进行社会调查，收集资料，结合实验研究，分

10、析调整，做出科学结论。,医院药学：第二十九章临床药理学概述,第二十九章临床药理学概述：,向卫生部及卫生厅、局提出评价意见。 （三）负责起草各类药物的临床试验指标和评价原则各临床药理基地负责起草各类药品的临床试验及临床验证的要求、内容及观察指标，临床评价原则，使各类药品的临床研究达到规范化的要求。 （四）指导临床合理用药开展药物不良反应监测，提高药物治疗水平。 各临床基地在开展临床药理研究工作时，应积累新、老药物使用安全有效方面的经验，随时进行科学总结，开展药物不良反应流行病学及药物滥用的情况调查等任务，并有责任指导医生合理用药。,医院药学：第二十九章临床药理学概述,第二十九章临床药理学概述：,

11、（五）对进行新药临床研究的医生进行临床药理专业知识培训北京医科大学、上海医科大学、中山医科大学三个临床培训卫生部临床基地的医生和培训各省、自治区、直辖市指定有条件进行新药临床试验医院的医生，至少每年举办一期训班，还可分专业举办小型的培训班。其它临床药理基地也可以逐步创造条件，开办培训班当地临床药理骨干。,医院药学：第二十九章临床药理学概述,第二十九章临床药理学概述：,各基地之间可进行横向联系，相互交流，逐步写出全国统一的临床药理讲义，使培训工作水平不断提高，为我国建设一支临床药理队伍而努力。 （六）开展临床药理专业咨询和信息情报交流各临床药理基地应积极开展临床药理咨询，有条件的单位应对社会开放

12、。对治疗范围较窄的药物应在本单位开展血浓度监测，为临床治疗提供科学依据，尽一切努务确保用药安全有效。,医院药学：第二十九章临床药理学概述,第二十九章临床药理学概述：,基地间应开展信息交流，是促进临床药理工作发展极为重要的手段。 （七）承担卫生部及卫生厅交办的临时任务和临时性的临床药理任务。,医院药学：一、概述,一、概述：,（一）药物动力学概念及其临床意义药物动力学（pharmacokinetics）亦称药动学，系应用动力学（kinetics）原理与数学模式，定量地描述与概括药物通过各种途径（如静脉注射，静脉滴注，口服给药等）进入体内的吸收(Absorption)分布(Distribution)

13、，代谢(Metabolism)和排泄(Elimination)，即A。,医院药学：一、概述,一、概述：,。过程的“量时”划化或“血药浓度经时”变化的动态规律的一门科学。药物动力学是一门较年青的新兴药学与数学间的边缘科学；是近20年来才获得的迅速发展的药学新领域。目前国内对Pharmacokinetics一词的翻译方法颇乱，除称为“药物动力学”、“药动学”之外，尚有称作“药物代谢动力学”、“药代动力学”等名称。,医院药学：一、概述,一、概述：,总之，该名称的泽法暂未统一，这些译语往往是来自同一概念，指的是同一门学科，请读者不要误解。特别是采用“药物代谢动力学”以及“药物动力学”的作者，他们在该词

14、中指的“代谢（Metabolism）概念是广义性的，包括了药物在体内的。，的整个过程。但考虑到国外在Pharmacokinetics领域中，Mitabolism一词多半都是狭意的概念，仍然仅指生物转化而言，况且在Pharmacokinetics领域中确实存在着“Pharmacokineticsofmetabolism（代谢，即生物转化的动力学）”这一部分内容，而这部分内容显然不能代表整个Pharmacokinetics。,医院药学：一、概述,一、概述：,著名的药物动力学创建人之一。Wanger有一个很好的说明，他指出，Pharmacokinetics一词，是指将动力学(kinetics)的原理

15、用于pharmakon，而pharmakon一词源出于希腊文意指药物和毒物。在日本国内，一概把此词译作“药动力学”。鉴于我们采用了“药物动力学”作为pharmacookinetics的中译名。,医院药学：一、概述,一、概述：,药物动力学近年来的发展和应用，日益证明了它在药学领域中所占的特殊重要地位。首先，药物动力学作为一门用数学分析手段来处理药物在体内的动态过程的科学，具有重大的理论价值，是“数学药学”的重要组成部分，它的基本分析方法已经渗放到生物药剂学，临床药剂学，药物治疗学，临床药理学，分子药理学，生物化学，分析化学，药剂学，药理学及毒理学等多种科学领域中，已成为这些学科的最主要和最密切的

16、基础，推动着这些学科的蓬勃发展。,医院药学：一、概述,一、概述：,同时，药物动力学还有着析为广泛的实用意义，它的发展将对现有的药物的客观评价、新药的能动设计、改进药物剂型、提供高效、速效、长效、低毒副作用的药剂，特别是对于临床指导合理用药，通过药物动力学特征的研究，要挟临床治疗所需有效血药浓度选择最适剂量，给药周期，负荷剂量的计算，以及连续用药是否会在体内发生蓄积，设计最优给药方案等具有重大的实用价值。,医院药学：一、概述,一、概述：,总之，药物动力学已成为一种新的有用的工具，已被广泛地应用于药学领域中和各个学科，成为医药研究人员和广大医药工作者都需要了解和掌握的学科。联合国世界卫生组织的一份

17、技术报告中曾强调指出：“对评价药物疗效与毒性来说，药物动力学的研究，不仅在临床前药理研究阶段，而且在新药研究的所有阶段都很重要。,医院药学：一、概述,一、概述：,”尽管对我们来说，不仅在临床前药理研究阶段，而且在新药研究无论是现在还是将来，都有着重要的意义。 （二）药物动力学的发展历史药物动力学的发展仅几十年的历史，国际上于1972年，由国际卫生科学研究中心（InternationalCenterforAdvancedStudyinHealthSciences）的。,医院药学：一、概述,一、概述：,。Fogar发起在美国马里兰洲波兹大国立卫生科学研究所（。）召开了药理学与药物动力学国际会议，在

18、这次具有历史性意义的会议上，第一次由。这样的权威性机构正式确认药物动力学为一门独立学科。 早在1913年，Michaelis和Menten就提出了有关动力学方程；1919年，瑞士的Widmark利用数学公式对药物有动态规律进行了科学分析；1924年WidmarkandTandbery提出了开放式单室模型动力学；1937年。,医院药学：一、概述,一、概述：,Teorell又提出了双室模型动力学的假设，并用数学公式详细描述了双室模型动力学规律，在“国际药效学志”(InternationalArchivesofpharmacodynamics)上发表的题为“体内投用物质的分布动力学”的两篇文章，由于

19、数学公式十分繁杂。这一开创性的工作在当时未得到重视和公认；到了60年代，由于电子计算机的重大发展和分析化学和重大突破（它已使人们能从极少量的生物样液中定量测出痕量的药物和化学物质的浓度）以及许多科学家的远见卓识，使药物动力学有很大发展；70年代初，药物动力学才被国际上公认为独立学科。,医院药学：一、概述,一、概述：,德、美、日等国的药学家F。ost，。ruger-hi-emer，。agner，。Levy，。elson，。ibaldi，褂见喜一郎，花野学等著名科学家都为创建本学科作出了很大贡献，他们在药物动力学的发展史上占有特殊地位。 70年代以来，药物动力学的研究，在理论上，实验方法上和实践应

20、用上都有了飞速发展。,医院药学：一、概述,一、概述：,目前，还有人用概率论的随机过程论来研究药物的体内动态过程，“矩”汉已经成功地用来分析药物体内各主要过程的“平均驻留时间”，但这种方法严格讲，已经不依赖于室模型。 近年来，人们已致力于发展一类生理学上逼真的药物动力学模型。这种细致的模型基本上是利用了人或其他动物的已知解剖学与生理学情报以及掺入的生理，解剖及生化测定数据。,医院药学：一、概述,一、概述：,原则上讲，这种细致的模型在某些方面优于经典的隔室模型。从观念上讲，生理学模型精确的表征了任何器官或组织中药物浓度的经进过程，所以能更明晰地洞察药物在体内的分布状况；同时，由于生理学模型的诸参数

21、均相当于诸如器官血流量及容积等真实的生理解剖学数值，故机功能的生理或病理改变所引起的药物配置动力学的变化，有可能通过某些有关参数的变动来预估；最后，这种模型也为采用“动物类比法”提供了可能性，该法为各类动物之间药物资料的相关关系提供了合理基础。,医院药学：一、概述,一、概述：,生理学模形的提出、确证和应用，代表着一个非常卓越的研究领域。Bischoff及Pedrick在这一领域的先导性研究及卓越贡献是值得称颂的。从生理学模型和各种细节上说，这种药物动力学方法可能用来洞察复杂的生理学研究。总之，药物动力学在过去数年来，国际上开展了大量研究工作，既有精心设计的实验，也有理论上的探讨，取得了很大的成

22、果，特别是70年代中后期，国际上我采用电子计算机编程序处理，处理的准确性，精度与速度都大为提高。,医院药学：一、概述,一、概述：,药物动力学的原理与方法，如今已经渗透到药学领域的多种学科之中，越来越显示出它的重要性。但是，目前药物动力学的研究，距离完全把握药物在体内的每个器官的动向，从而任意能动地设计出在体内任何指定部位、指定时间、发挥指定作用的药物与制剂，还有相当大的距离。在我们面前，很多方面还是有待于不断认识的必然王国，我国医药工作者，近年来尽管亦进行了大量的研究和探讨，但是，今后亦应在这一领域中花更大气务，吸收国外比较先进的东西，作多方面的实际研究工作和理论探讨，以利于医药卫生事业的发展

23、。,医院药学：一、概述,一、概述：,我国科学技术已迎来百花争艳的春天，每秒数百万次的大型计算机已研制成功，大面积集成电路已鉴定投产，可以予期电子计算机技术的飞速发展与普及，必将有力地推动我国“药物动力学”的研究与应用得到蓬勃发展。 （三）药物动力学研究的内容及意义药物动力学研究的意义在于它在药学领域里具有广泛的应用，近年来，药物动力学的研究在理论上，实验方法上和应用上都有了飞速的发展，特别是电子计算机的应用，推动了药物动力学的发展和应用。,医院药学：一、概述,一、概述：,1。药物动力学在新药研制过程中的指导意义：回顾药物研究的过程，剖析某些类型药物的化学结构与药物体内过程之间的关系，不级看出药

24、物动力学对于指导药物设计的重要意义。在研制一种新药时，常常希望通过结构改造来达到所期待的要求，但是化学结构改变以后，使药物体内过程亦发生变化。因此，即要弄清疗效关系，亦必须掌握药物的理化性质与药物内过程之间的关系，药物动力学的原理与方法方法广泛的用于新药的研制过程。,医院药学：一、概述,一、概述：,在设计新的化合物时，参考药物动力学参数，分析药物结构对参数的影响，发现什么基因会改变药物的吸收和处置的动力学过程，从中找出规律，再用以指导新化合物设计，就能发挥药物动力学对新药设计的指导作用。药物结构的改变可以大大改变药物的动力学性质，巴比妥类药物就是一个典型的例子，较小结构变化，即可显著地改变药物

25、的处置过程。,医院药学：一、概述,一、概述：,因此，合成一系列具有不同作用特点和不同动力学参数化合物，就或找到几个临床所需要的药物。 对于药物的动力学研究，不仅可求得这些药物的动力学参数，便于进行定量的比较，而且对于由于化学结构的变化所引起体内过程改变的影响可做出分析和讨论。例如，邻氯苯甲异恶唑青霉素与双氯苯甲异噁唑青霉素的结构区别，只在氯原子的取代数量上。,医院药学：一、概述,一、概述：,临床应用过程中发现，口服剂量相等的情况下，双氯苯甲异噁唑青霉素的血药浓度是邻氯苯甲噁唑青霉素的2倍，即高出1倍。开始认为双氯苯甲异噁唑青霉素较邻氯苯甲异噁唑青霉素吸收好，当平行比较口服与静脉注射后的血药浓度

26、，发现静脉注射与口服相近，所以不能从口服吸收差异来解释。后来，又进行了药物动力学研究，发现双氯苯甲异恶唑青霉素的消除速度常比邻氯苯甲异噁唑青霉素小的多。,医院药学：一、概述,一、概述：,分别是0.98h1与1.65h1。消除速度小，及表示药物在体内消除慢，因而药物在不断吸收过程中，双氯苯甲异青霉素噁唑青霉素可得到一个较高的血药浓度（高出1倍）。从而可以看出，双氯苯甲噁唑青霉素口服后所以血药浓度较邻氯苯甲异噁异唑青霉素高，并不是由于吸收好的原因，而是由于在体内消除慢的结果。,医院药学：一、概述,一、概述：,如果要知道双氯苯甲噁唑青霉素消除慢是由于结构改造以后影响代谢还是影响肾脏排泄，还需要进一步

27、的药物体内过程之间的关系对于研究新药进行结构改造工作来说具有重要的指导意义。 我们知道，药物的化学结构决定着药物的理化性质，不同结构的药物，其脂溶性，水溶性，酸碱性，解离度，受酶催化?匀生化学反应的难易程度都不同。,医院药学：一、概述,一、概述：,因此，在新药设计中，不论是制备同型物还是前体药物，通过化学结构的改造，改变了化合物的理化性质，都可以使药物的动力学性质发生改变：如改变药物的脂溶性或水溶性，就可以改变药物的吸收速率和吸收量，肝脏的首过效应，以及药物的生物利用度；改变药物的选择性，就可以改变药物在组织中的分布、结合、活化或失活；改变药物在体内的时间过程，就可以改变药物的消除，及排泄或代

28、泄速率。,医院药学：一、概述,一、概述：,从药物动力学角度来说，新药设计的目的，就是通过药物化学结构改造，设计出使体内过程符合临床需要的药物，以满足临床治疗的要求。2。药物动力学在中草药有效成份研究中的意义：中草药有效成份的药物动力学研究，是对祖国医药学发掘、整理、提高的一个崭新课题，它面广量大，具有重大的理论和实用意义。,医院药学：一、概述,一、概述：,近年来我国中草药研究工作取得了很大发展，如水飞蓟种子提取的西利宾的药物动力学研究。西利宾（Silybin）系水蓟素(Silymairin为中草药水飞蓟种子提取的总黄酮)中的主要成份。水飞蓟素已应用于临床，对慢性迁延性或慢性活动性肝炎疗效较好，

29、亦未发现副作用或毒性反应。近年来的研究证明，水飞蓟素还有明显降低血清胆固醇及降低肝脏脂质沉积作用。,医院药学：一、概述,一、概述：,为使临床用药方案合理化，并进一步探讨其降低脂保肝作用机理，有必要对其药动力学特性进行研究。经雄性大兔静脉注射西利宾100mg/kg动物实验表明，符合开放式双室模型特征。 3。药物动力学在药理学研究中的重要地位：我们知道，药理学(Pharmacology)是研究药物和生活机体相互作用的一门科学。,医院药学：一、概述,一、概述：,它一方面研究药物对机体的作用；另一方面研究机体对药物的影响。因此药理学常被分为药效动力学(Pharmacodynamics)和药物动力学(P

30、harmacokinetics)两大部分。早在40年代后期，Brid就发现，药物的药理作用可以用血药浓度来说明。药物的药理作用强度多与作用部位的药物浓度有关。,医院药学：一、概述,一、概述：,药物在血液中的浓度又常反映作用部位的浓度。药物治疗的关键就在于使用部位药物浓度维持在最低有效浓度以上和最低中毒浓度以下。 然而，体内药物浓度由各种途径的消除，不会总是保持不变的，而是随时间变化而变化，最终从体内消除。为反映这种变化，把血药浓度变化绘成“血药浓度-时间”曲线。有了这一曲线，通过数学模型的处理，可得到各种动力学参数。,医院药学：一、概述,一、概述：,从曲线中可以确定药物浓度的最大值，达到最大值

31、所需的时间，出现有效浓度和维持有效浓度的时间，计算药物的生物半衰期，反映药物在体内的吸收、分布、代泄和排泄特点等。 根据大量实验研究，得出血药浓度与药物作用关系的下述三个观点：药物作用与血药浓度的关系比剂量关系更密切；不同个体要达到相同血药浓度所需剂量有很大差差正常动物对某种药物和受体部位之间的个体差异很小，血药浓度相同，在不同动物出现的作用亦相似。,医院药学：一、概述,一、概述：,例如，速尿和利尿作用强度与血药浓度之间存在着密切关系。静脉注射速尿以后，不论是尿流量还是Na+排出量的对数值，都与血药浓度的对数值存在着良好的线性关系。因此，研究不同时间血药浓度的变化，在估价药的治疗作用和毒副作用

32、方面具有重要的意义。又如水杨酸的血药浓度在50100mg/h出现镇痛作用；大于250mg/h则有抗风湿作用；在350400mg/h具有抗炎作用；达到500mg/h则出现毒性；当达到16001800mg/h则引起中毒死亡。,医院药学：一、概述,一、概述：,对于一些药物临床上已经肯定了血药浓度与疗效的关系，不达到有效浓度则不出现疗效，而超过一定限度则出现毒性。Winek，Koch-Weser和Vesell等查阅了大最文献资料，收集了许多药物有的效浓度。 4。药物动力学对临床用药的指导意义药物动力学与临床药学相结合，产生了临床药物动力学(clinicalpharmacokinctics)，主要是研究

33、实现临床给药方案个体化，包括给药剂量，给药间隔时间，给药途径以及剂型的选择等方面的内容。,医院药学：一、概述,一、概述：,国外临床药学研究生及临床师的培养计划中必不可少的课程之一。 在临床给药方案设计中，药物剂量的确定，若给药剂量太小，则无效；剂量太大，则容易引起中毒。究竟多大剂量适宜，需要药物动力研究，方能作出正确的回答。又如多剂量给药时，给药间隔时间的确定，给药间隔时间长则不能保持体现内有效的血药浓度；若给药时间过短，不仅用药过繁很不方便（特别是注射给药），还容易造成体内药物蓄积中毒。,医院药学：一、概述,一、概述：,如果根据药物动力学研究，知道药物的生物半衰期或平均稳态血药浓度或最低稳态

34、血药浓度等参数，则有助于临床医师，药师用动力学方法设计出给药间隔，负荷剂量，维持剂量等科学的给药方案，特别是器官病变患者给药方案设计，通过血药浓度监测实现给药方案个体化，象“量体裁衣”一样，具有重要意义。 药物动力学的理论和参数对临床合理用药的指导作用是多方面的，例如，曾被临床广泛应用的三磺片（ST、SD、SM2各0.167g制成0.5g的片剂，和三磺合剂ST、SD、SM2各取3.3%，制成10%的混悬液）。,医院药学：一、概述,一、概述：,近年来，经药物动力学研究发现，这三种磺胺联合应用由于三种药物的生物半衰期和血浆蛋白结合率相差悬殊，很难保持体内有效血药浓度。见表30-1。药物的t1/2短

35、，从体内消除的快，t1/2长，所以，很难保持体内有效血药浓度。再则三种磺胺血浆蛋白结合率相差很大，联合应用以后，将发生竞争性结合，结合率大的SM2夺走了血浆蛋白，结合率小的SD，在血液中呈游离状态，达到作用部位后，使其作用强度和副作用大大增强，从以上分析可以看出，三种磺胺联合应用，很难保持有效血药浓度，因此，对此，结其生产和应用价值应重新估价，现已停止使用。,医院药学：一、概述,一、概述：,表30-1三种磺胺药的t1/2与血浆蛋白结合率 药物名称t1/2(h)血浆蛋白结合率（%）STSDSM2417755804580 5。药物动力不在药剂学、生物药剂学等学科领域中的重要地位：药物动力学与药剂学

36、相结合，产生了生物药剂学（Biopharmaceutics）是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素和生物因素与药效关系的一门科学。,医院药学：一、概述,一、概述：,其研究目的在于通过制剂的生物药学研究所提供的资料，可以正确地评价药物制剂的质量，设计合理的剂型，制剂工艺为临床合理用药提供科学依据，保证临床用药的安全性的有效性。在长期的临床用药工作中，人们常常发现，同一药物制剂的不同药厂出品，或同一药厂同一制剂的不同批号之间，疗效相差很大。国外也有类似的报道，1968年澳大利亚生产的苯妥英钠片剂，病人服用疗效一致很好。,医院药学：一、概述,一、概述：,后来，有人将

37、处方中的辅料CaSO4改为乳糖，其它未变，结果临床应用时连续发生中毒事件，是什么原因呢？引起人们特别注意。经药物动力学研究发现，将处方中的CaSO4改为乳糖以后，压制的片剂体外释放和体内吸收都大大提高，使血药浓度超过了最低中毒浓度，因此发生中毒事件。1964年还有篇报道，治疗风湿性关节炎的沷尼松片剂，剂量达到原来的4位亦不显效。,医院药学：一、概述,一、概述：,经研究发现，无效片剂释放一半所需的时间，即T50为173分钟；有效片剂释放一半，即T50为4.3分钟。但此两种片剂崩解时限为2.5分钟。大量事实证明，片剂崩解了，但药物不一定能够完全释放。片剂释放问题，必然影响药物的吸收和临床疗效。在过去的药典中规定，片剂的崩解时限是只要在规定的时间内，能通过10目筛，即崩解到颗粒小于1.6mm即为合格。,医院药学：一、概述,一、概述：,但是，大多数药物要以分子状态才能吸收，那么，从1.6mm再继续分散到可以吸收的分子状态，还要经过漫长的过程，药典规定的崩解实验已经无能为力了。因此，近年来，世界各国及我国新药典对片剂和胶囊剂的部分产品都提出了释放度的要求，国外部分片剂还提出了生物利用度的要求。实践证明，“唯有结构决定疗效”的概念，现在看来，已经不完全正确了