内科学课件：类风湿关节炎 系统性红斑狼疮

1、风湿性疾病 -类风湿关节炎 系统性红斑狼疮,“风湿”的起源,西方：公元1世纪 “Rheuma” 中医：黄帝内经 -素问痹症,The Painters Family Jacob Jordaens 1593-1678,“古老”而“崭新”的学科,自身免疫性疾病？(AID)风湿免疫病？(RD)结缔组织病？(CTD),自身免疫病,风湿免疫病,结缔组织病,Autoimmune Diseases,Non-organ specific Organ specific,CTD:SLE/RA/Vasculitis Spondyloarthropathy Poly myopathy rheumatica RD tum

2、or related RDs Sarcoidosis,Autoimmune thyroiditis Autoimmune liver disease Multiple Sclerosis .,腰痛,老年男性； 慢性疼痛； 活动后加重，休息后缓解 ESR CRP正常 机械性疼痛 非炎症性疾病,中青年男性； 慢性疼痛； 休息后加重，活动后缓解； ESR CRP升高 炎症性疼痛 炎症指标升高,肢体无力,老年女性； 突发右侧肢体无力； 神经系统查体阳性； CT/MRI：脑梗死 合并：高血压,青年女性； 突发右侧肢体无力； 神经系统查体阳性； CT/MRI：脑梗死 合并:血小板异常降低/ 皮疹/浮肿/蛋

3、白尿/浆膜炎 多种自身抗体阳性,多系统病变+自身抗体阳性-自身免疫性疾病,风湿性疾病的分类（ACR.1993),弥漫性结缔组织病 与脊柱相关的关节炎 骨关节炎 感染所致风湿性综合征 伴有风湿性疾病的代谢或内分泌疾病 与肿瘤相关 神经血管病 骨与软骨疾病 关节外疾病 其他有关节表现的疾病,共十大类，一百余种！,弥漫性结缔组织病（CTD）,类风湿关节炎（RA） 系统性红斑狼疮（SLE） 干燥综合征（SS） 炎性肌病（IIM） 混合性结缔组织病（MCTD） 系统性硬化症（SSc） 系统性血管炎 共同点：多系统 多器官 炎症 自身免疫,风湿性疾病的皮肤粘膜表现,Butterfly rash,Disco

4、id rash,Alopecia,Oral ulcer,Digital vasculitis,Digital ulcer,风湿性疾病的皮肤粘膜表现,Raynauds phenomenon,Rheumatoid nodules,purpura hypergloblinemica,Skin ulcer,向阳疹,皮肌炎,皮疹 肌炎 部分ANA Jo-1抗体阳性 肌电图、肌活检异常 肺部受累突出,风湿性疾病的皮肤粘膜表现,Gottrons Sign,Mechanic hand,风湿性疾病的关节表现,猖獗龋齿,风湿性疾病的五官受累,风湿性疾病的五官受累,风湿性疾病的心肺受累,风湿性疾病的其他系统受累,风

5、湿病的临床表现,RHEUMATIC DISEASES CAN DO EVERYTHING！,风湿性疾病特点,慢性迁延； 多系统、多器官； 炎症与免疫异常； 激素、免疫抑制剂及生物靶向治疗。,豪斯医生,RDs or not，it is a question！,风湿病诊断关键,问-完整病史：重视风湿性疾病的临床色彩 查-系统查体：头发脚趾 检-必要的辅助检查：免疫-影像-病理 辨-关键的鉴别诊断：RDs-肿瘤/感染 多数风湿性疾病有疾病诊断或分类标准,类风湿关节炎,概述-类风湿关节炎,对称性、多关节炎、周围关节炎 滑膜炎 自身免疫性疾病 活动期血清中出现自身抗体。 我国的患病率为0.320.36%

6、,RA发病的相关因素,病因 -遗传,RA的家族及同卵双胞胎中RA的发病约1230%。 HLA-DR4（ HLA-1*04） HLA以外的基因如T细胞受体基因、性别基因、球蛋白基因均可能与RA的发病、发展有很大关系。 遗传参与的多基因的疾病。,病因-环境与感染,改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达 活化B淋巴细胞，如EB病毒； 具超抗原性能的细菌-活化T淋巴细胞和巨噬细胞并释放细胞因子，尤其是如金葡菌、链球菌、支原体等； 感染因子的某些成分和人体自身抗原通过分子模拟而导致自身免疫性的产生。,免疫紊乱,自身免疫病： T、B、DC等多种免疫细胞参与 自身抗体产生 免疫炎症分子,抗原驱动 免疫连锁反应 发病

7、,滑膜炎为RA关节 病变的基础病理表现,血管炎是关节外表现的主要病理改变，也是预后不良因素,RA的认识,多关节炎、对称性关节炎、损毁性关节炎、慢性进展性关节炎 小关节受累更突出，多动关节的关节炎 多系统损伤 是关节疾病，更是自身免疫性疾病,中年女性，男女3：1 关节表现 关节外表现,类风湿关节炎的临床表现,晨僵（morning stiffness）：持续时间 对称性 小关节起病，大小均可累及 慢性进展型，伴病情反复 手足关节炎突出 关节痛-关节肿-关节畸形-关节功能障碍,关节表现的特点,关节功能分级,I级：能照常进行日常生活和各项工作。 级：可进行一般的日常生活和某种职业工作，但对参与其它项目

8、活动受限。 级：可进行一般的日常生活，但参与某种职业工作或与其它项目活动受限。 级 日常生活的自理和参与工作的能力均受限。,RA 的关节外病变,容易受压的部位，且与病情活动相关,RA关节外表现-肺部病变,胸膜炎 肺部结节：类风湿尘肺（caplen 结节） 肺间质病变 肺动脉高压,实验室检查,一般检查； 炎症指标 自身抗体：RF、抗CCP、AKA 免疫复合物 关节液 影像学检查 类风湿结节活检,【实验室和其他检查】,三大常规： 炎症指标： 免疫学检查： RF 抗CCP（APCA） ANA Ig+C3/C4,【实验室和其他检查】,类风湿因子（RF）是一种自身抗体 IgM型 与疾病预后相关 不是诊断

9、必备条件 RF与病情活动不一定平行 还可出现于其他CTD等 正常老年人5%阳性,抗环瓜氨酸多肽(CCP)抗体,ELISA法检测 对RA诊断高度敏感和特异 阳性者骨破坏较阴性者严重 对RA的早期诊断和预后评估都很有意义 与RF联合判断有更高诊断和随访价值,【其他检查】,关节X线检查 I期： 关节周围软组织的肿胀阴影，关节端的骨质疏松； 期：关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄； 期：关节面出现虫凿样破坏性改变; 期：晚期则出现关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直。 类风湿结节的活检 其典型的病理改变有助于本病的诊断。,ACR/EULAR 2009年 RA诊断标准,6分或以上 肯定RA诊断,2009

10、RA分类标准同ACR87标准的区别,排除其它疾病为前提 强调抗CCP抗体和RF 增加了CRP和ESR 废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎 不再把“持续6周”作为必要条件,鉴别诊断,手骨关节炎（osteoarthritis）：远端指间关节，肿而不痛，炎症因子正常 反应性关节炎（reactive arthritis）：起病急，存在诱因，下肢不对称性关节炎为主 强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis)：腰背痛起病，中轴受累及大关节为主 银屑病关节炎(psoriatic arthritis)：银屑病史，指甲病变，远端指间关节病变 痛风性关节炎(Gout)：多关节型，红肿，急缓 系统

11、性红斑狼疮/干燥综合征等(SLE/SS)：ANA,70岁女性，手近远端指间关节肿大伴轻度疼痛1年余， 不伴发热、皮疹及其余关节痛， 双手晨僵约15分钟，ESR/CRP正常，RF轻度增高,银屑病关节炎,RA 评估关节模式图,【治疗】,治疗本病的目的： 减轻或消除患者因关节炎引起的关节肿痛、压痛、晨僵或关节外的症状； 控制疾病的发展，防止和减少关节骨的破坏，达到较长时间的临床缓解，尽可能的保持受累关节的功能； 促进已破坏的关节骨的修复，并改善其功能。 早期诊断和尽早治疗是极为重要的。,美国欣凯公司 爱若华病友会,血管翳,RA治疗的理念和方法,早期治疗是关键 积极（aggressive）治疗 共识指

12、南,缓解,理念和策略,药物和方法,RA,栗占国，张奉春，鲍春德 类风湿关节炎。 人民卫生出版社，2009,治疗目标,缓解疼痛等症状 延缓或阻止关节破坏畸形 保持关节功能 防治系统病变 提高生活治疗 -以药物治疗为核心的综合治疗,综合治疗手段,宣教-重要性 功能锻炼与减少受累关节负重 药物治疗 理疗与康复 中医 骨科手术,药物治疗,非甾体类抗炎药物（NSAIDs） 改善病情类药物（DMARDs） -传统DMARDs -生物制剂 糖皮质激素 中药,NSAIDs,缓解症状 品种剂量个体化 可逐渐减量 一般避免和激素合用 注意相关副作用：胃肠道、白细胞减少、肝功能异常、肾脏损伤等,DMARDs - M

13、TX ：活动性RA首选,MTX：核心药物（Anchor Drug） 小剂量（7.5-15mg/w）每周使用是长期最有效和安全的药物 大剂量（2030mg/w）疗效更好，有细胞毒和其它副作用，根据个体差异决定是否使用大剂量 口服疗效不佳或胃肠副作用明显时可改皮下或肌注 快加：5mg/w；慢减：2.5mg/w 合并使用叶酸明显减少胃肠副作用,Chan ESL, Cronstein BN. Molecular action of methotrexate in inflammatory diseases. Arthritis Res 2002;4:26673. Donahue KE, et al.

14、Systematic review: comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2008;148(2):12434. Pincus T, Yazici Y, Sokka T. Are excellent systematic reviews of clinical trials useful for patient care? Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4(6):2945.,MTX副作

15、用,口腔炎 肝损 脱发 白细胞减少 肺间质纤维化等 注意监测，用药前评估非常重要 剂量可逐渐增加，7.5-20mg/w,其它传统DMARDs,来氟米特：LEF 抗疟药氯喹或羟基氯喹：HCQ 柳氮磺胺吡啶：SASP 雷公藤多甙（注意适应症） 反应停、艾拉莫得等,Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5,

16、 2010.,来氟米特,10-20mg qd MTX禁忌或疗效不佳者 可替代MTX 可联合应用，注意相关副作用 腹泻、高血压、肝损、脱发等,SASP-柳氮磺胺吡啶,传统药物-不首选、不单药 2-3g/日，2-3次 po 联合治疗常选 副作用：超敏反应、肝损、白细胞减少、膀胱结晶等,抗疟药-硫酸羟基氯喹,安全有效的联合方案 不单用 6mg/kg.d-1 分两次 Po 可降低其他药物副作用 与MTX协同作用 降低CVS并发症 用药前：眼底视野检查，心电图检查 用药后每6-12个月：复查,雷公藤,起效较快？ 可单药或联合 老年RA的选择 10-20mg po tid 生殖毒性、白细胞减少、肝毒性，

17、合并用药的RCT缺乏,药物选择：单药治疗和联合用药,总体评价联合用药可能优于单药治疗 联合用药方案中常有激素、MTX 副作用增加，如肝毒性等,Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.,药物选择：糖皮质激素,大剂量（4060mg/d）可作为诱导缓解 激素10mg/d长期使用应避免 小剂量（

18、5mg/d）长期维持有争议： 关节局部治疗； 预防骨质疏松、高血压、糖尿病等,Pincus T, Sokka T, Stein CM. Are long-term very low doses of prednisone for patients with rheumatoid arthritis as helpful as high doses are harmful? Ann Intern Med 2002;136(1):768. Boers M, et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methot

19、rexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997;350:30918.,生物制剂-新的治疗靶点,TNFa抑制剂：etanercept, adalimumab, remicade, abatacept, certolizumab pegol, golimumab IL-1抑制剂：anakinra B细胞清除：rituximab IL-6抑制剂：tocilizumab IL-17、IL12/23抑制剂 CTLA-4Ig,建议应用TNFa拮抗剂,患者处于高度活动

20、或MTX疗效不足 伴有预后不良的因素 血清阳性：RF和抗CCP 疾病明显活动（复合评价指标评定） 已有骨侵蚀,Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.,达到临床缓解或低活动度为首要目标,M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60,目标治疗（Treat-t

21、o-Target）,确定目标：缓解 选择用药：MTX/LEF/激素/生物制剂/中成药等 随访时间：达标前-达标后 临床分型：早期、晚期 活动期、缓解期 血清阳性、血清阴性 关节型、系统型 个体化方案： 注重副作用及经济因素 强调以“人”文本的治疗理念,Smolen, et al. Ann Rheum Dis; 2010;69:631637,无关节肿胀 无关节压痛 CRP正常,RA的临床缓解标准：,最新进展,诊断方面：新的诊断标准 抗CCP抗体意义（抗环瓜氨酸多肽抗体） 治疗方面：生物制剂（TNF拮抗剂、IL-1受体拮抗剂、IL-6受体拮抗剂、CTLA-4Ig）,系统性红斑狼疮,SLE是一典型的

22、自身免疫性疾病 血清中有多种自身抗体，特别是抗核抗体存在 病变累及全身多种器官，尤其是皮肤和肾脏 发病机理与自身免疫有关，抗体参与免疫介导 的组织损伤。 发病以育龄女性多见，男：女1：9 发病年龄1535岁 美国发病率50/10万人 我国上海普查70.4/10万人 女性113.3/10万人,病因：病因不明，与多种因素有关 遗传 SLE具有遗传倾向，近亲发病率为13%；异卵双生的发病率为3%，同卵双生则高达40%； HLA-DR2、DR3的频率在SLE患者中明显高于正常人群， HLADRB1*0803/DQA1*0103与抗磷脂抗体密切相关； SLE的易感性是多基因性的，与HLA-III类分子C

23、2、C4亦有关，C4缺乏时SLE的患病率亦增高,内分泌/性激素,Nasi和Kalsow分析了317例幼年SLE和1177例成人SLE，发现男女患病率变化如右图所示。,狼疮鼠模型，NZB/W子一代雌鼠比雄鼠发病早且重，给雌鼠雄性激素，自身抗体的产生和生存率均有改善。给雄鼠雌性激素，其生存率显著降低。 妊娠或流产或服用孕激素避孕药可使SLE症状恶化。 SLE病人雌激素代谢异常，16a-羟基雌酮和雌二醇增高，雄激素水平降低。,环境因素,超抗原 病毒感染 紫外线 药物：磺胺衍生物，四环素及灰黄霉素可诱发皮肤的光过敏。普鲁卡因酰胺，肼苯哒嗪，异烟肼可致药物性狼疮。 食物：饮食中的蘑菇，烟草，及某些化妆品

24、与系统性红斑狼疮发病也可能有一定关系。,发病机理： 至今尚未清楚,发病机制-致病性自身抗体,IgG型为主-如抗dsDNA抗体 抗血小板/抗白细胞抗体 抗心磷脂抗体： 抗SSA抗体 抗神经元抗体 。,发病机制-致病性免疫复合物,IC清除机制异常 形成过多 大小不当，不易被吞噬 循环IC & 原位IC,发病机制-T & NK功能失调,CD4+/CD8+比例失调； 功能失调,炎症反应，血管异常 苏木紫小体：LE细胞，炎症区内都可找到； “洋葱皮样”病变：动脉周围向心性纤维增生； 疣状心内膜炎：心瓣膜或腱索上形成赘生物 狼疮性肾炎：肾脏病理,病理,临床表现,SLE临床表现复杂多变 缓解与发作交替 全身

25、症状： 发热、疲倦、乏力、体重减轻,临床表现-皮肤、粘膜 发生率80,急性皮疹-与病情活动相关 非特异性皮疹- 注意鉴别其他类型疾病； 皮肤科的万能皮疹之一； 综合治疗-控制原发病更重要！,二、关节肌肉 8090累及关节，常为首发症状 应与RA鉴别： 侵蚀性关节炎RA 非侵蚀性关节炎SLE 50有肌痛5-10%肌炎,三、浆膜： 浆膜炎为常见的临床表现 胸膜炎（单或双侧）35 心包炎 30 腹膜血管炎 5 渗出液：细胞数 蛋白 补体 LE(+),四、肾脏： SLE常累及肾脏（27.9-70%） 临床尿液异常约5070 轻型肾炎：仅有蛋白尿，管型尿，镜下血尿 肾病综合征：大量蛋白尿低蛋白血症，高度

26、水肿 慢性肾炎：程度不等的水肿，高血压，蛋白尿， 肾功能不全 尿毒症：为LN的终末期 急性肾炎：面部浮肿，尿少，一过性高血压，蛋 白尿、血尿，红细胞管型尿，一过性氮质血症 远端肾小管酸中毒：尿浓缩，酸碱调节功能不全,五、心脏： 心包 炎 导致心力衰竭 10心肌炎 肺动脉高压 心内膜炎-Libman-Sack心内膜炎 冠脉受累 六、肺： 狼疮性肺炎10 -游走性斑状浸润阴影 间质性纤维化 5% 弥漫性肺泡出血（DAH）,七、消化系统： 胃肠道血管炎腹泻，呕吐，急腹 症，肠梗阻 胰腺炎 肝脾肿大，2030 狼疮肝：肝功损害，有或无黄疸,八、神经系统(Neuropsychiartric LupusN

27、PSLE）： 共19种临床表现，涉及中枢及外周； 精神障碍:10% 癫痫样发作:15% CSF：蛋白 细胞数正常或轻度 糖 氯正常 MRI：可有提示不同病变。 CNS损害预示病变活动， 病情危重,九、血液系统： 20无痛性、轻或中度淋巴结肿大， 病理活检示：坏死性淋巴结炎病变 10可有“ 自免溶”性贫血， 5有严重血小板， 40%有白细胞数，24109/L； 十、抗磷脂综合征： 抗体+临床表现,十一、干燥综合征继发表现十二、眼部受累眼底：视神经,实验室和其他检查,一般检查,血、尿常规的异常 血沉增快,自身抗体,抗核抗体（ANA）： 是一个总称，它主要包括针对细胞核内三大类抗原性物质（即DNA、

28、组蛋白和非组蛋白）起反应的各种自身抗体。 是目前最佳的SLE筛选试验 对SLE的敏感性为95,抗双链DNA（dsDNA）抗体：,特异性高达95，敏感性仅7O 对确诊SLE和判断狼疮的活动性参考价值大 抗体滴定度高者常有肾损害。,抗Sm抗体：,其抗原成分为细胞核内不含DNA的酸性核糖核蛋白 是SLE的标志性抗体 特异性高达99，但敏感性仅为25 和SLE活动性无关,其他,抗RNP抗体：阳性率约40，对SLE特异性不高，其它结缔组织病亦会阳性。 抗SSA（ RO）抗体：阳性率约3O，特异性低，在 ANA阴性SLE、合并干燥综合征者、老年人或新生儿狼疮，本抗体均可阳性。 抗SSB（La）抗体：阳性率

29、约10，特异性低。,抗磷脂抗体：,阳性率约 50 包括狼疮抗凝物质、抗心脂抗体、梅毒试验假阳性，其抗原均为磷脂。 有此抗体者，容易发生动脉与静脉的血栓形成、习惯性流产、血小板减少，称为抗磷脂综合征。,其它自身抗体：,包括抗组蛋白、抗红细胞膜（与溶血有关）、抗血小板膜、抗淋巴细胞膜、抗神经元（与狼疮脑损害有关）等抗体均可阳性。此外，约15的患者血清类风湿因子阳性。,补体 CH50（总补体）、C3、C4,SLE患者常降低 有助于SLE的诊断，并提示狼疮活动，其阳性率约为80，特异性比较高。,病情活动度指标,SLEDAI BILAG,肾活检,对狼疮肾炎的诊断、治疗和估计预后，均有价值。 慢性病变和活动性病变。,其他,CT：狼疮梗死性、出血性脑病 X线：肺部浸润、胸膜炎 超声心动图：心包积液、心肌、心瓣膜病变,诊断和鉴别诊断,诊断：美国SLE诊断标准(ARA,1982年修订) 颧部红斑 盘状红斑 光过敏 口腔溃疡 非侵蚀性关节炎 浆膜炎：胸膜炎或心包炎 肾脏病变：蛋白尿0.5g/d或细胞管型 神经系统异常：精神症状或抽搐 血液学异常：溶贫或WBC(4000/mm3)或淋巴细胞 (1500/mm3)或BPC(10万/mm3) 免疫学异常：LE(+)或抗dsDNA(+)，抗Sm(+)或梅毒血清试验假阳性 抗核抗体(+) 上