医学遗传学：第三章 单基因病

1、医 学 遗 传 学,第三章 单基因病 Single gene inheritance,本章节重点,单基因病的概念 系谱常用符号 各种单基因病的系谱特征 AD各种类型的特征 影响单基因病发病风险的几个因素 单基因病发病风险的估计,单基因遗传,孟德尔遗传(Mendelian inheritance),如果一种遗传病的发病仅仅涉及到一对基因，这个基因称为主基因(major gene)，其导致的疾病称为单基因病。,单基因病：由致病主基因引起的遗传病。,单基因病,Single gene traits cause by mutations in genes in the nuclear genome ar

2、e often called mendelian, because like the characteristics of garden peas studied by Gregor Mendel, they occur on average in fixed proportions among the offspring of specific types of mattings.,第一节 单基因遗传的基本概念和研究方法,基本概念（Text book, Page 32）,基因座(locus),等位基因(allele),基因型(genotype),表型(phenotype),纯合子(homoz

3、ygote) 表型是显性还是隐性？ 2.The chromosomal location of the gene locus, which may be on an autosome (1 to 22) or on a sex chromosome (X or Y). 等位基因的位置在常染色体还是在性染色体上？,纯合子(homozygote) & 杂合子(heterozygote),HomozygousAn organism is referred to as being homozygous at a specific locus when it carries two identical

4、copies of the gene affecting a given trait on the two corresponding homologous chromosomes (e.g., the genotype is PP or pp when P and p refer to different possible alleles of the same gene). Such a cell or such an organism is called a homozygote.,纯合子（ PP or pp ）：一个基因座上由两个相同的等位基因组成的基因型，则该基因是纯合的，这样的个体

5、成为纯合子。,HeterozygoteAn organism is a heterozygote or is heterozygous at a locus or gene when it has different alleles occupying the genes position in each of the homologous chromosomes. In other words, it describes an individual that has 2 different alleles for a trait. In diploid organisms, the two

6、different alleles were inherited from the organisms two parents. For example a heterozygous individual would have the allele combination Pp,杂合子（ Pp ）：一个基因座上由两个等位基因是不相同的，则该基因是杂合的，这样的个体成为杂合子。,第一节 单基因遗传的基本概念和研究方法,研究方法,系谱分析(pedigree analysis)：对具有某个性状的家系成员的性状分布进行观察分析。通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员

7、传递的概率。,进行系谱分析时，首先从家系中前来就诊或发现的第一个患病(或具有所研究的性状)个体开始，逐步追溯调查其他成员的发病(或有某性状的)情况。该成员称为先证者(proband)或索引病例(index case)。通过对尽可能多的家系成员，包括不具这一性状的个体的调查结果，根据人类系谱命名法绘制成系谱图。,基本的系谱符号,课本p33,Proband: The member through whom a family with a genetic disorder is first brought to attention of geneticist. 先证者：家系中被发现的第一个患者或者具

8、有某种性状的成员。,Relatives are classified into亲属关系远近程度 1.First degree: parents, sibs, offspring 2.Second degree: grandparents and grandchildren, uncles, ants, nephew and nieces ,and half-sibs 3.Third degree: first cousin and so forth,Couples who have one or more ancestors in common are consanguineous.,常染色体

9、显性遗传病,常染色体显性(autosomal dominance，AD)遗传病： 致病基因位于常染色体上，在与正常的等位基因形成杂合子时可导致个体发病，即致病基因决定的是显性性状。,Aa,aa,常染色体显性遗传病的系谱特征,常染色体显性遗传病的系谱特征,1. 患者双亲中有一方发病，致病基因由患者亲代传来。若双亲未发病，可能是新发生的突变所致。,2. 患者的子女有1/2的发病风险。,3. 因为致病基因位于常染色体上，其传递不涉及到性别决定，所以男女有同样的发病可能。,4. 由先证者向上连续几代都能看到患者，即这类遗传病有连续遗传的现象。,Myotonic dystrophy肌强直性营养不良1型,

10、Stiffness of muscles,A Pedigree of Myotonic dystrophy,Postaxial polydactyly(轴后性多指症). An extra digit is located next to the fifth digit,A pedigree illustrating the inheritance pattern of postaxial polydactyly, an autosomal dominant disorder. Affected individuals are represented by shading.,常染色体显性遗传病的

11、类型,延迟显性遗传,完全显性遗传,半显性遗传,共显性遗传,不规则显性遗传,完全显性,完全显性(complete dominance)：杂合子患者(Aa)表现出和显性纯合子(AA)完全相同的表型。,Back,患者第3、4指间有蹼，末端指节愈合，足的第2、3趾间有蹼。,不完全显性,半显性(semidominance)：杂合子(Aa)的表型介于显性纯合子(AA)和正常的隐性纯合子(aa)之间。也称不完全显性(incomplete dominance)。,不完全显性,半显性(semidominance)：杂合子(Aa)的表型介于显性纯合子(AA)和正常的隐性纯合子(aa)之间。也称不完全显性(inco

12、mplete dominance)。,Back,基因(ACH)定位于4p16.3。 患者为躯体矮小，四肢短小的侏儒。 患者多为杂合子，外显率完全，80为新生的突变。罕见的纯合患者因严重骨骼畸形，胸廓小而呼吸窘迫及脑积水而致胚胎死亡。,不规则显性,不规则显性(irregular dominance)：带有致病基因的杂合子(Aa)，受某种遗传因素或环境因素的影响有时表现为疾病，而有时没有表现出相应的病症。即这一疾病有时表现为显性，有时又表现为隐性。系谱中可出现隔代遗传(skipped generation)的现象。,不规则显性,不规则显性,外显率(penetrance)：指一定基因型的个体在特定的

13、环境中形成相应的表型的比例，一般用百分率()表示。,完全外显(complete penetrance)：有致病基因的个体100表现出相应的病理表型。,不完全外显(incomplete penetrance)：有致病基因的个体没有100表现出相应的病理表型。,共显性遗传,共显性(codominance)：是指不同等位基因之间没有显性和隐性的关系，在杂合子中这些等位基因所决定的性状都能充分完全的表现出来。,Back,ABO血型系统(MIM 110300),延迟显性,延迟显性(delayed dominance)：带有致病基因的杂合子(Aa)个体在出生时未表现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病

14、。,Huntington舞蹈症系谱(MIM 143100),常染色体隐性遗传病,常染色体隐性(autosomal recessive，AR)遗传病： 致病基因位于常染色体上，只有致病基因的纯合子才发病。带有致病基因的杂合子不得病，但可把致病基因向后代传递，并可能造成后代发病。这种个体叫携带者(carrier)。,常染色体隐性遗传病的系谱特征,1. 病人的双亲一般不患病，但都是携带者。,2. 患者的同胞有1/4的发病可能，男女发病机会均等。,3. 系谱中一般见不到连续几代发病的连续遗传现象，往往出现散发病例。,4. 近亲结婚可使发病风险明显增加。,Patients with albinism（白

15、化病）, due to absence or defect of tyrosinase, a copper-containing enzyme involved in the production ofmelanin.,Pedigree showing the inheritance pattern of tyrosinase-negative albinism, an autosomal recessive disease. Consanguinity in this pedigree is denoted by a double bar connecting the parents of

16、the affected individuals.,白化病家系图,Both parents are carriers,The diseases are sporadic,The risk of offspring is higher in consanguineous marriage,1/4 of sibs are affected. Males and females are affected with equal probability,Pedigree Characteristics,2/3 of unaffected sibs are carriers,X连锁显性遗传病,半合子(he

17、mizygote)：是指男性体细胞内X染色体上的基因不是成对存在的。,X连锁显性(X-linked dominant，XD)遗传病： 致病基因位于X染色体上，带有致病基因的杂合子个体发病。,交叉遗传(criss-cross inheritance)：男性的X染色体来源于母亲，又只将X染色体传给自己的女儿，不存在男性男性之间的传递。,X连锁显性遗传病的系谱特征,F F M M,F M,F M,F M,X连锁显性遗传病的系谱特征,1. 群体中女性患者的人数多于男性，但女性患者的病情较男性轻。,2. 男性患者的母亲是患者，父亲一般正常；而女性患者的父母之一是患者。,3. 男性患者的女儿都是患者，儿子

18、都正常；而女性患者的儿子和女儿患病的机率各为1/2。,4. 系谱中可见连续遗传的现象。,抗维生素D佝偻病(MIM 307800),X连锁显性遗传病,抗维生素D佝偻病谱系,X-linked dominant inheritance,Rett Syndrome occurs nearly exclusively in females Usually lethal in hemizygous males Become spastic and ataxic, develop autistic feature and irritable Flapping movement of hands and arms,X连锁隐性遗传病,X连锁隐性(X-linked recessive, XR)遗传病： 如果带有X-连锁致病基因的女性杂合子不发病，只有致病基因的纯合子女性和半合子男性发病，则这类疾病为X-连锁隐性遗传(X-linked recessive，XR)病。,X连锁隐性遗传病的系谱特征,X连锁隐性遗传病的系谱特征,2. 双亲无病时，儿子有1/2 发病风险，女儿无发病风险。儿子如果发病，母亲肯定是携带者，女儿有1/2可能性是携带者。,3. 在系谱中表现出女性传递，男性发病的交叉遗传的特点，因此在系谱中可出现隔代遗传的现象。,4. 女性患者的父亲一定是患者，母亲是携带者或者患