免疫学5 固有免疫的组成细胞

1、固有免疫的组成细胞,固有免疫,亦称,非特异性免疫,或,天然免疫,是生物体在长期种系进化过程中逐渐形成的,一系列防御机制,非特异性,抗感染,免疫,参与对体内,衰老损伤或畸变细胞,的清除,在,特异性免疫应答,过程中发挥重要作用,主要包括,单核吞噬细胞,DC,NK,细胞,NKT,细胞,T细胞,B1,细胞,中性粒细胞,肥大细胞等,吞噬细胞,单核吞噬细胞,中性粒细胞,血液中单核,细胞,组织器官中,巨噬细胞,定居的巨噬,细胞,游走的巨,噬细胞,定居的巨噬细胞：所处部位不同而有不同的形态,游走的巨噬细胞：血液中单核细胞衍生而来,中性粒细胞,趋化作用和吞噬功能,调理作用,IgG Fc,受体,补体,C3b,受体

2、,第一节,吞噬细胞,巨噬细胞是体内执行,非特异性免疫,的效应细胞，同时在,特异性免疫,应,答的各个阶段也起重要作用,巨噬细胞的生物学作用,识别、清除病原体等抗原性异物,参与和促进炎症反应,对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀,伤作用,加工提呈抗原，启动特异性免疫,应答,免疫调节作用,一）识别、清除抗原类异物,对抗原性异物的,识别,对抗原性异物的,杀伤消化与清除,对抗原性异物的识别,1,通,过,表面模式,识别,受体,PRR,非,调,理性受体,直接识别结合病原体共同表达的,宿主衰老损伤细胞,凋亡细胞,2,通过,IgG Fc,受体和,补,体受体,调,理性受体,识别摄,取抗体或,补,体,结,合的病原体等抗原,

3、表面特定的分子结构,对抗原性异物的识别,1,模式识别受体及其作用,模式识别受体为,免疫系统,细胞表达的，与病原微生物或细胞,应激相关的蛋白。可以被模式识别受体识别的微生物特定分子,为,病原相关分子模式,PAMP,包括细菌的,碳水化合物,脂多,糖,和,甘露糖,革兰氏阳性菌的肽聚糖和脂磷壁酸，及真菌多糖,根据其功能，可分为,细胞内吞噬受体,或,信号受体,后者包括,细胞膜连的,Toll,样受体,及胞浆内,NOD,样受体。内吞噬受体促进,吞噬细胞对微生物的附着，吞噬和破坏，而不转导细胞信号,不同种类的微生物可表达不同的,PAMP,主要包括脂多糖、磷,壁酸、肽聚糖、甘露糖、细菌,DNA,双链,RNA,和

4、葡聚糖等,1,甘露糖受体,2,清道夫受体,3,Toll,样受体,甘露糖受体,MR,有,8,个,C,型凝集素,结构,域,借,此能与广泛表达于病原体细,胞壁糖蛋白和糖脂分子末端,的甘露糖和岩藻糖残基（即,相应配体）结合，产生吞噬,作用,清道夫受体,SR,表达于巨噬细胞表面，可,识别,G,菌脂多糖,G,菌磷,壁酸、乙酰化低密度脂蛋,白和细胞膜内侧面翻转到,胞膜外侧面的,磷脂酰丝氨,酸,等，参与对某些病原体,丧失唾液酸的陈旧红细胞,某些凋亡细胞的清除,Toll,样受体,TLR,1.TLR,家族,TLR1-10,为型跨膜蛋白质，分为胞外,区、跨膜区和胞浆区,人,TLR,胞膜外区,由,550-980,氨,

5、基酸残基组成，不同,TLR,之间同源,性较差，但其中多有,18-31,个富含,亮氨酸的重复基序,LRR,可与协,同分子如,CD14,分子中的亮氨酸重,复序列结合，介导蛋白质之间的相,互作用,人,TLRs,胞浆区由,200,多个氨基,酸残基组成，与,IL-1R,家族成员胞,浆区高度同源，称为,Toll/IL-1R,同,源区,TIR,TIR,区域是,TLR,向下游,进行信号传导的核心元件，该区关,键位点的突变或序列缺失将阻断信,号向下传递,TLR1,能在所有细胞包括单核细胞、多形核细胞、淋巴细胞,细胞中表达,TLR2,TLR4,TLR5,主要表达在髓源性细胞，即表达,于除,T,B,NK,细胞外的免

6、疫细胞,TLR3,表达在树突状细胞,TLR,可根据分布特性如广泛性,TLR1,限制性,TLR2,TLR4,TLR5,和特异性,TLR3,进行分类,TLR4,还广泛分布于其他组织细胞，如心肌细胞和微血管内皮细胞,人呼吸道上皮细胞、肺巨噬细胞和腹腔巨噬细胞、枯否氏细胞、脂肪,细胞和肠上皮细胞,TLR2,还分布在成纤维细胞、星形胶质细胞及巨噬,细胞和树突状细胞,TLR2,TLR4,还分布于人类胚胎肾细胞,HEK293,齿龈纤维母细胞、人表皮内皮细胞,HDMEC,及,THP-1,细胞,TLR,广泛分布各种细胞,由,TLR,介,导,的,功,能,TLR,是先天免疫模式识别的主要受体，通过识别病原相关模式分

7、子，激,活固有免疫系统产生前炎症因子、抗微生物肽抵御病原所致损害，同时作为,预警信号，向抗原递呈细胞发出警报，启动固有疫。因此，对,TLR,研究是深,入认识固有免疫的关键环节和重要基础,1,促进细胞因子合成与释放，引发炎症反应,树突状细胞、单核巨噬细胞等通过,TLR,感受入侵病原体的,PAMP,刺激后,经由胞内信号传导通路，最终由进入胞核内的活化,NF,B,启动核内相关基因,转导出相应的,mRNA,从而合成,IL-1,IL-6,IL-8,IL-12,TNF,及,IFN,等,细胞因子并释放到胞外，引起粒细胞、巨噬细胞趋化聚集，毛细血管通透性,增高，淋巴细胞浸润等炎症反应，发挥早期免疫应答的效应,

8、不同的,TLR,接受同一种,PAMP,刺激，所诱发产生不同种类的细胞因子，当,同一种病原体入侵时，其往往能活化体内多种,TLR,从而使得由,TLR,诱发的天,然免疫应答具有多样性，促使免疫系统对病原体的杀伤和清除是有效的,2,促进免疫细胞的成熟和功能化,脂,多,糖,LPS,可,经,TLR2,促,进,静,止,树,突,状,细,胞,表,达,CD83,MHC,CD80,CD86,CD54,和,CD58,等膜分子，从而使,DC,拥有这些,处理和提呈抗原所必须的表面分子，进而使,DC,成熟,3,在抗病毒感染的作用,TLR4,能促进机体对病毒的清除,4,调节免疫应答作用,在一定的条件下，脂多糖结合蛋白,LB

9、P,可激活,TLR2,信号途径，产,生促凋亡蛋白和,Caspase-8,导致表达,TLR2,的细胞发生凋亡，从而可降低,过度的免疫应答，调控机体对入侵病原体的免疫应答在适度的水平,抗原识别受体和,MyD88,依赖的,TLR,家族协同作用可介导自身反应性,B,细胞产生,IgG,类自身抗体，从而参与获得性免疫应答的调节,5,诱导一氧化氮,NO,依赖性杀菌活性,6 TLR,间的协同作用,现已发现有些,TLR,对,PAMP,的识别有协同或拮抗的作用。如,TLR6,可增强,TLR2,对,G,菌肽聚糖和表皮金葡菌来源的酚溶性调剂蛋白的反应,但不影响其对脂肽的识别,巨噬细胞,Fc,受体,病原体,2,巨噬细胞

10、表面的调理性受体及其作用,1,IgGFc,受体介导的调理作用,病原体抗原,Fab Ig Fc,巨噬细胞,2,补体受体介导的调理作用,以补体激活后裂解产物,C3b,或,C4b,为桥梁,病原体氨基端,补体,羧基端巨噬细胞,巨噬细胞对抗原性异物的杀伤、消化、清除,1,氧依赖杀菌系统及其作用,2,氧非依赖杀菌系统及其作用,3,抗原性异物的消化与清除,巨噬,细,胞,病原体等抗原性,异,物,吞,噬或,吞饮,吞,噬体,溶酶体,吞,噬溶酶体,水解酶,消化降解,1,氧依赖杀菌系统及其作用,1,反应性,氧,中间物,系统,ROI,呼吸爆发,还原性辅酶,分子氧,活化,活性氧物质（超氧阴离子，游,离羟基，过氧化氢，单态

11、氧,2,反应性,氮,中间物,系统,RNI,还原性辅酶,四氢生物蝶呤,L,精氨酸,NO,胍氨,酸,诱导型一氧化,氮合成酶,iNOS,杀菌,氧分子,杀菌,2,氧非依赖杀菌系统,1,酸性,PH,吞噬体或溶酶体形成后，糖,酵解导致的乳酸堆积,2,溶菌酶,酸性条件下，破坏,G,菌肽,聚糖,3,防御素,由阳离子蛋白和多肽组成,在菌细胞脂质双层形成离子通道,3,抗原性异物的消化与清除,水解酶作用,脂酶、蛋白酶、核酸酶、磷酸酶,大片段,具有免疫原性小分子片段,胞吐作用,形成抗原肽,MHC,复合物,表,达,于巨噬,细,胞表面,T,细,胞,识别,特,异,性免疫,应,答,二）参与和促进炎症反应,1,细胞因子对巨噬细

12、胞的趋化,2,分泌趋化性细胞因子,MIP-1,M CP-1,IL,8,3,分泌促炎细胞因子,IL-1,IL-6,TNF,炎症介质，补体,4,分泌,IFN,胞外酶,三）对肿瘤和病毒感染细胞的杀伤,1) LPS,IFN,GM-CSF,的,激活,2,表面调理,非调理,受体表达增加,3,溶酶体数目,ROI,RNI,水解膜浓度,提高,释放到胞外，产生效应,4,分泌,TNF,5,ADCC,效应,四）加工提呈抗原、启动适应性免疫应答,1,形成,MHC,抗原肽复合物，供,CD4,CD8+T,细胞识别,TCR-CD3,CD4/CD8,辅,助受体分子,MHC,抗原肽复合物,第,一信号,2,巨噬细胞,B7,ICAM

13、-1,与,T,细胞表面,C,D28,和,LFA-1,结合,共刺激信号，第二,信号,T,细胞活化，启动特异性,免疫应答,五）免疫调节,1,IL-1,T,B,细胞活化、增殖、分化；造血,干细胞增殖分化,2,TNF,促进细胞毒性,T,淋巴细胞,CTL,功能,3,IL-6,B,细胞增殖、分化、分泌抗体,T,细胞,分化；造血干细胞增殖,4,IL-1,IL-18,促进,T,细胞,NK,细胞功能,5,IL-10,抑制单核巨噬细胞活化及抗原呈递,第二节,树突状细胞,DC,广泛分布于脑以外的全身组织和脏器，数量较少,仅占外周血单个核细胞的,1,成熟,DC,的表面特征性标志,为,CD1a,CD11c,CD,83,

14、可高表达MHC/类分子和共刺激分子,B7,ICAM-1,功能,1,专职抗原提呈细胞，摄取、加工和提呈抗原，启动,特异性免疫应答,2,免疫调节,IL-12,IL-10,TGF,型,IFN,第三节,自然杀伤细胞,NK,不表达特异性抗原识别受体，不同于,T,B,淋巴,细胞的一类淋巴样细胞。其不须抗原预先致敏，就,能直接杀伤某些肿瘤细胞和病毒感染的靶细胞,将,CD3,CD16,CD56,淋巴样细胞认定为,N,K,细胞。主要分布于外周血和脾，淋巴结和其他组,织中有少量,目前常用于检测人类,NK,细胞的表面标志有,CD16,和,CD56,NK,细胞具有两种不同的受体。一种是能激发,NK,细,胞杀伤作用的受

15、体,杀伤细胞,活化,受体；另一种,是能够抑制,NK,细胞杀伤作用的受体,杀伤细胞,抑,制,受体,两种受体对,NK,细胞杀伤作用的调节,NK,细胞通过表面,杀伤活化受体,与自身组织,细胞、病毒感染细胞和某些肿瘤细胞表面相,应糖类配体结合，可经活化受体信号转导途,径，产生杀伤作用,通过表面,杀伤抑制受体,与细胞表面,MHC-I,类分子结合，可产生杀伤抑制信号，该信号,在胞内起主导作用，能阻断杀伤活化信号的,传递,识别,HLA,类分子受体,1.KIR,杀伤细胞免疫球,蛋白样受体,根据胞膜外,Ig,样数目,KI,R2D,KIR3D,根据作用,KIRDL,胞浆,区氨基酸序列,较长,含免,疫,受体酪氨酸抑

16、制基序,抑制性,R,KIRDS,胞浆区氨基酸序,列,较短,无信号转导功能,活化性,R,受体酪,氨,酸,活化基序,赖,天冬,2.KLR,杀伤细,胞凝,集素,样,受体,CD94,与,NKG2A,都,为,C,型凝集素家族成,员,通,过,二硫,键,组,成,的,异,二聚体,CD94/NKG,2A,抑,制性,R,CD94/NKG,2C,活化,性,R,CD94,NKG2A/2C,识别非,HLA,类分子,1 .NKG2D,表达,NK,细胞,作用：与,DAP-1,0,结合发挥作用,配体,MICA,M,ICB,MHC I,类链,相关的,A/B,分子,具有自然细胞毒作用的受体，包括,NCR,和,NKG2D,精,2.

17、NCR,自然细胞毒性受体,表达,NK,细胞,NKp46,NKp30,NK,p44,作用,NKp46,NKp30,经与,CD3,结合,ITAM,NKp444,DAP-12,结合发挥作用,ITAM,都为活化信号,NK,细胞杀伤靶细胞的作用机制,1,穿孔素,颗粒酶作用途径,2.Fas,与,FasL,作用途径,3.TNF,与,TNFR,作用途径,TNF,与,TNFR-I,结合,TNF-R,三聚体,胞浆内死亡结构域聚集,穿孔素,颗粒酶作用途径,肿瘤细胞,穿孔素,Dead,tumor,cell,NK,颗粒酶,FasL,Fas,TNF,NK,肿瘤细胞,死亡结构域,DD,TNFR,Inactive,proca

18、spase,Actived,caspase,Dead,tumor,cell,FasL-Fas,作用途径,NK,细,胞的生物,学,功能,1,抗感染和抗,肿,瘤作用,2,免疫,调节,作用,IL-2,TNF,IFN,第四节,NKT,细胞,主要,分布,于骨髓、肝和胸腺,绝大多数为,CD4,CD8,双阴性,T,细胞，表,面有,NK1.1,分子和,TCR-CD3,复合物,分子,其抗原识别受体大多数为,TCR,型,NKT,细胞表面,TCR,缺乏多样性，抗原识别谱窄,可识别不同靶细胞表面,CD1,分子提呈的共有,脂类和糖脂类抗原，且不受,MHC,限制,功能,1,细胞毒作用：穿孔素,FasL,2,免疫调节作用,IL-12,IFN,IL- 4,3,参与炎症反应,