化学药品注册CTD格式、药品注册分类及常见问题【业界精制】

1、主讲人：孙亚洲 2016.5.21-22 武汉,1,1,谷风书苑,1985年7月-1998年1月 国家医药管理局中国医药研究开发中心制剂室 1998年2月1999年3月 北京红惠医药发展有限公司药物研究所 任所长 1999年4月2003年4月 北京巨能实业有限公司生命技术中心 任副主任 2003年4月2005年8月 北京昭衍博纳生物技术有限公司 总经理 2005年8月- 至今 北京亚欣保诚医药科技有限公司 总经理 兼任合资成立的长沙晶易以及长沙三友医药科技有限公司 技术总监 2015年8月起 兼职湖南省试验动物中心（GLP评价中心） 副主任兼药学部负责人 担任北京锐业制药、北京柏雅联合药物研究

2、所、北京颐悦医药科技、南京海辰药业、上海通用药业、江西珍视明药业、千金湘江药业等公司的研发技术顾问；华润三九集团、山东新华制药等公司技术专家团队成员 电话邮箱：,2,谷风书苑,3,CTD格式注册资料的形成背景及基本构成,5,3,谷风书苑,4,1、国际形成背景 1. 1 人用药品注册技术要求国际协调会，即 ICH 建立：1990年由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业发起成立（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Phar

3、maceuticals for Human Use，简称 ICH） 目标之一：对不同国家的药品注册建立统一的要求,4,谷风书苑,5,1.2 CTD，即“通用技术文件” 是ICH为协调统一ICH地区注册申报资料的格式而制定（Common Technical Document，简称CTD） 形成时间：2000年11月起草，2002年9月修订发布（ICH M4）， 国际地位： 2003年7月，欧盟和日本将其作为提交新药注册申请资料的强制格式； FDA强烈推荐采用CTD格式提交NDAs（新药申请）资料； 加拿大、澳大利亚等非ICH成员国均接受CTD格式的申报资料,目前，CTD文件已成为国际公认的文件编

4、写格式， 是向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件,5,谷风书苑,1.3 CTD资料的构成 由五大模块构成； 模块1具有地区特异性， 模块2、3、4和5在各个地区是统一的,6,6,谷风书苑,7,模块1：行政信息和法规信息 包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。如中国的各种申请表 模块2：CTD文件概述 本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作。 相当于但“研究信息汇总表”（增加了内容和要求） 模块3：质量部分文件-大药学的质量体系理念！ 提供药物在化学

5、、制剂和质量、稳定性等方面的内容。 -相当于“化学药品新注册分类申报资料要求（试行）”第一部分的（三）药学研究资料，资料12（3.2.S）-13（3.2.P）；第二部分的（二）原料药10.（3.2.S）和（三）制剂的12.（3.2.P,7,谷风书苑,模块4：非临床研究报告 文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。 -相当于“化学药品新注册分类申报资料要求（试行）”第一部分的（四）非临床研究资料；第二部分的 14. 制剂非临床研究申报资料（取消了原附件二的16号药理毒理综述资料） 模块5：临床研究报告 -相当于“化学药品新注册分类申报资料要求（试行）”第一部分的（五）临床试验资料；第

6、二部分的16.制剂临床试验申报资料（取消了原附件二的28号临床综述资料。 -不理解为何取消综述资料！这样的话：“原研药必须要有充分、完整的安全性、有效性资料”从何处体现,8,8,谷风书苑,9,2.1 第一阶段 实施依据：国食药监注2010387号 -“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知 ” 时间：2010年09月25日 发布执行 目的：为提高我国药物研发的质量和水平，逐步实现与国际接轨。 制定依据：研究ICH的CTD基础上，结合我国药物研发的实际情况制定。 特点和范围：（1）附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料；（2）原附件2与CTD格式并存

7、，但推荐采用CTD。 产生的问题：因中国特有的“两报两批制”等，临床注册也采用CTD格式 ，在资料的结构方面存在缺陷，影响完整性和充分性,9,谷风书苑,2.2 第二阶段 （1）2015年11月27日重新发布：“食品药品监管总局办公厅关于征求化学仿制药CTD格式申报资料撰写要求意见的通知”食药监办药化管函2015737号。 （2）2016年05月04日发布：总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年 第80号），作为化学药品注册分类改革工作方案（2016年第51号通告发布）的配套文件；并发布：总局关于启用新版药品注册申请表报盘程序的公告（2016年第95号）启用新的报盘

8、程序。 -由并用改变为药学部分资料“强制实行CTD格式”！ -CTD格式申报资料的适用范围大幅扩大：1、2、3、5.1类化学药品的临床试验申请和生产注册申请均需按照CTD格式整理、提交药学部分的研究资料和图谱；4、5.2类化学药品的注册申报均需按照CTD格式整理，提交药学、临床试验的申报资料。 -对需要临床注册的1、2、3、5.1类和直接注册生产的4、5.2类根据各自的特点，按照不同要求分别列出,10,10,谷风书苑,2.3 综述部分资料项目的变化 1.药品名称。 2.证明性文件。 2.1注册分类1、2、3类/或注册分类4类证明性文件 2.2注册分类5.1类/或5.2类证明性文件 变化：增加“

9、应提供辅料的合法来源证明文件” 3.立题目的与依据。 4.自评估报告。（新增加）并要求“申请人应建立科学委员会” 实质：“自己先拿出科学依据说服自己是否可以申报”；不能总是以“自家的孩子最好”的心态评估项目！ 5.上市许可人信息。（新增加） 个人认为对“兴高采烈”以为是科技人员的“春天到来了”的科研单位及个人，此项新政至少近年内是个“挂在驴子眼前的胡萝卜可望不可即”,11,11,谷风书苑,6.原研药品信息。（新增加） 定义：原研药品为“境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品”。 -第 3类和第4类均是要求“仿制已在境外/或境内上市原研药品的药品”。均要求：具

10、有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的原料药及其制剂。 -第2类改良型药物也是要在原研药的基础上进行改良，且要体现出“临床优势”，但不要与临床效果“划等号”！ -原研药品信息表中对于原研药的质量标准项下：（如有，请提供）！一次性进口也将要与此一致。 7.药品说明书、起草说明及相关参考文献。 8.包装、标签设计样稿,12,与国外的CTD资料大同下有显著不同,12,谷风书苑,新药板块： 仿制境内/外未上市原研药品的药品，且要求具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的原料药及其制剂。 限定在仿原研药品,仿制药一致性评价板块： 仿制药是指与被

11、仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。 参比制剂可为原研药品或国际公认的同种药物；且去除了规格一致的要求,其中的深意彰显出国家局高瞻远瞩的顶层设计,13,谷风书苑,2016年03月16日发布的“化学药品注册分类改革工作方案解读”中的解读：无法追溯或者原研药品已经撤市的，建议不再申请仿制；如坚持提出仿制药申请，原则上不能以仿制药的技术要求予以批准，应按照新药的要求开展相关研究。 此类药物说明已是早年（至少约20年以前）上市，已有更新更好的药物替代。因此不支持在新药注册中批准已被市场和临床淘汰的“已处于低水平的药物”。 -在另一战略板块国内已上市药物的仿制药一致性评价中去解决“

12、老原研药”的需求问题！ -而以前存在的大量已上市改规格品种，如按新分类的原研药定义，则无法进行一致性评价！ 因此国家局在政策中留有口子,体现“新药注册”中的“新”字,14,谷风书苑,新3和4类划归到“仿制药”范畴。 药品注册管理办法局令28号第五章 仿制药的申报与审批 第七十三条：仿制药申请人应当是药品生产企业，其申请的药品应当与药品生产许可证载明的生产范围一致。 - 规定仿制药只能由药品生产企业注册，就是说：研究院所不可以注册申报新3类，仅能以“上市许可人”身份注册，但该注册也需要同时绑定生产企业！ - 另新的技术要求也规定注册生产批次和等效性批次必须在今后商业化大生产的生产线上制备，且有最

13、低批量的要求！同样堵死了研究单位注册的可能性,4、注册申请人的变化及对研发机构的巨大影响,众多的以做“老3类”为主的研究单位 如何转变，适应新的政策而生存,15,谷风书苑,16,1、最主要的特点：模块化,3.2.S 原料药,3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1生产商 3.2.S.2.2生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3物料控制 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5工艺验证和评价 3.2.S.2.6生产工艺的开发,3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 3.2.S.1.2 结构 3.2.S.1.3 理化性质,16,谷风书苑,17,2. 学习C

14、TD资料的原因及指导思想方面的差异性 原因：药品注册、生产、营销是建立在大量药品法规基础之上的综合性专业技术。-不懂专业难以“正确”理解法规；不懂法规是在“瞎做”药品开发。如无或在建生产线，在其它企业制备申报生产注册的样品用于质量和稳定性研究等，核查时建成生产线在本企业完成-“抢时间-不可以！” 必须在本企业生产线完成。 差异性： （1）国外是只发布相关的指导原则，申请人按照要求从科学性角度自主设计研究内容，以结果证明其科学性和可行性！ （2）国内因长期进行仿制药开发，绝大部分研究人员只会“做药学研究”，仅从药学角度考虑问题，把药学开发等同于药品开发，而且药学的研究水平也与国外的差距巨大！ -

15、指导原则看不明白，希望药审中心给出每项试验的具体方法，照搬即可，一个模式来开发所有品种。 -以多、快、省，以及做“独家的差异化”品种的心态和目的 VS科学性和可行性,17,谷风书苑,3. 资料整理要求 3.1 按照模块目录次序整理资料 “八股文式” 会有多处的重复，但各处的目的和重点不同。 3.2 不得删除模块项目编号和名称，如果对应项目无相关信息或研究 资料，在模块下注明原因即可（“无相关研究内容”或“不适用” ） “照妖镜式” 3.3 试验设计和结果尽量表格化、数据化 “体现研究思路、简洁化、数据说话、结果分析,18,18,谷风书苑,4.1 适用于申报生产注册 4.2 先给出研究结果，后陈

16、述详细具体研究过程，并附支持性试验数据。 如方法学验证：验证结论依据和思路研究过程、数据结果和结果分析。 4.3 将杂质分析单独列出，强化了对杂质谱的分析 在各个项目对杂质详细研究的基础上，再单列出专门的序号进行总结分析；而不是把杂质的所有试验研究整理在此处,19,4.资料特点,19,谷风书苑,5、原CTD格式资料存在的常见重大问题之一： 完成临床或生物等效性后只申报此部分资料，缺乏药学方面的 研究资料申报,20,技术要求： （1）原临床或生产注册后续的稳定性研究数据资料，以及后期稳定性中出现的超过鉴定限度的杂质的结构信息确认研究等；或注册后再研究的资料。 （2）临床试验用样品的相关生产、质量

17、和稳定性方面资料-是真正用于人体上的样品，审评时对其的生产和质量及其重视！ （3）注册生产样品（3类药）的相关生产、质量和稳定性方面资料。 对CTD资料的误解： 以为临床注册即是完成研究，其实CTD资料是指“完整的注册生产的研究资料”！临床注册仅是其中的基础部分,新的注册法规等效性试验已改为备案制，完成后再注册申报，时间上稳定性试验已处于完成/或即将完成状态，已不再会出现上述问题,20,谷风书苑,21,6. 差异性,国外,6.1 注册管理方面的差异,国内,一批制，直接申报生产注册,两报两批制,无批准临床程序，完成规定的临床前研究后向管理机构申报备案，30天内没有异议或答复，即可自行进入临床研究

18、，完成后进行生产注册,CTD是完整的申报生产用的注册资料,1）申报临床注册，管理机构审评后发放临床批件或退审件。 （2）完成临床试验研究、与临床和生产相关的药学方面研究，以及“必要的”药理毒理研究后，再重新提交生产注册，管理机构审评后发放生产批件或退审件。 -最新政策：在新4类药BE试验采取一批制；但3类以上新药仍然采用两批制,21,谷风书苑,22,6.2 资料内容方面以及配套的各种核查方面的差异,22,国外,国内,只有最后确定的原料药工艺、制剂处方工艺、以及质量方法学验证部分的总结和验证研究资料，稳定性资料，没有研究过程,是CTD与原附件二所附资料的融合，除上述内容外，需要提供所有研究资料的

19、依据、思路和详细研究过程！-即说明所确定内容的科学的研究证据。 问题：有的照搬国外模式,FDA也已意识到CTD的缺陷，开始要求提供研究过程资料,根本原因：诚信社会体系和弄虚作假为主流的非诚信社会的差异,22,谷风书苑,通过原料药的生产工艺，或制剂的处方、生产工艺开发，对关键工艺环节进行研究，建立关键工艺参数控制；对药品关键质量特性和稳定性进行研究与确认。 在“商业化大生产”条件下，保证工艺能够稳定、持续生产出质量符合要求的药品 证明建立系统、有效的药品生产质量控制体系,23,1、精髓,23,谷风书苑,1）注册时样品制备工艺和样品规模大部分并未达到商业化大生产规模，只是中试生产规模（部分企业规模

20、更低）。 （2）整套资料要充分证明如何可以实现“商业化大生产”，生产工艺和质量控制体系的GMP化；而不是证明申报注册用3批注册批样品的工艺、质量是否合格（目前绝大部分研究者的错误认识）。 审评老师： 关注点在是否可实现商业化大生产！ 注册申请人：关注点停留在注册批 - 本质性差别！关注点之间存在的巨大鸿沟，是注册发补、退审等所有问题产生的根本原因！ 最新发布的技术法规对批量的规定：BE试验用样品、生产注册批次的样品应采用与商业生产一致的生产线和生产设备，批量应在商业生产批量范围内,24,实验室或中试水平VS药品生产GMP规范下的大生产化,2、存在的问题,24,谷风书苑,要求：主体是生产企业，科

21、研单位是配角 现实：科研单位是主体，企业是配角 -造成的恶果：纸上谈兵，无法“正常生产出质量合格产品” 现阶段解决方式：各负其责，紧密协作，取长补短 -科研单位任务：在了解生产企业全面情况的基础上，深入进行全面的基础研究并模拟生产状态和过程，掌握影响产品“合成工艺、制剂处方工艺、质量属性”的方方面面因素。 （举例：液体制剂的升降温；固体制剂湿颗粒的干燥） -生产企业任务：逐级进行批量放大，研究掌握各种设备下的工艺参数，验证处方、工艺、质量的可行性、稳定可重复性,25,注册研究的主体错位,25,谷风书苑,科研：目的是创新，不追求成功率 研发：目的是能够实现商业化的大生产。 追求的是始终如一的生产

22、出质量合格的产品！ 可靠性、可重复性,26,企业的单部门作战,研发部门单兵奋战，获得批件再移交生产和质量等部门。 审评部门的要求是进入生产阶段后要转到生产和质量部门为主，研发为辅-企业全员参与！-GMP体系管理（如物料的采购与出入库,药品科研和研发的差异性,26,谷风书苑,一）目 录 具体见前（只是大目录，可以根据具体的研究内容在每个目录下合理列出分级的子目录）。 （二）申报资料正文及撰写要求 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S.5 对照品 3.2.S.6 包装材料和容器 3.2.S.7 稳定性,27,27

23、,谷风书苑,3.2.S.1.1 药品名称,28,模块三原料药的CTD资料,提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其它名称（包括国外药典收载的名称）。 说明：药品名称由药典会负责确定，新的药物名称（新的一类药、新的剂型）需要药典会定名后提交审评中心,3.2.S.1.2 结构,提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明,3.2.S.1.3 理化性质,提供原料药的物理和化学性质（一般来源于自研、药典和默克索引等），具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多

24、晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。 注意事项：特别注意与对应的制剂相关的性质,28,谷风书苑,生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。 1. 该项资料的目的 告知监管者拟申报药品的生产厂、具体地址及在生产中所承担的职责。 2.注意事项 （1） 企业地址应具体到街道及门牌号，应与申请表及动态生产现场检查的地址与生产线一致。 （2） 生产场所的地址应具体到车间和/或生产线，如涉及多个车间或多条生产线，应分别标明（如列表说明），但并不是要求今后只能在此条线生产！ （3）如企业注册地址与生产地址不一致，应分别写出。重点是写明生产地址！切记不能只写注册地址，否则

25、无法现场动态核查。 （4）如有其他单位承担了生产企业的某项辅助性工作（如微粉化药物的粒径及分布测定-激光粒度仪、核磁共振鉴别)，也应一并列出,29,3.2.S.2 生产信息,模块三原料药的CTD资料,3.2.S.2.1 生产商,29,谷风书苑,该项资料的目的 告知监管者本品在上市后将如何生产及其生产规模与主要设备，现有的研发规模。-是总结资料，不是具体研究过程 1、工艺流程图：按合成工序提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。 技术要求： （ 1）分别提供完整的工艺流程图，和每一反

26、应工序的工艺流程图。 （2）标明具体的参数 （3）标明质控点与过程控制点,30,生产信息,30,谷风书苑,2、工艺描述：以目前生产的最大批量为例，按工艺流程详细描述各步工艺操作。列明各反应的设备、物料的投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、反应进程控制方法与指标、后处理方式、分离纯化的详细过程、各中间体的重量与收率。 -是目前申报资料中问题最多的之一！ 技术要求： （1）以注册批为代表描述工艺（不是写商业化大生产的工艺）如批量不同，以最大批量写。 （2）详细说明制备工艺。详细程度：能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。 （3）动态生产现

27、场检查前电子提交的工艺应与申报资料保持一致，而不能在电子提交时对工艺再做修改。动态生产核查时必须与申报资料的工艺一致，路线、物料、溶剂等不得改变；仅工艺参数可以适当调整，但必须有充分的理由及研究支持,31,31,谷风书苑,4）如有返工以及溶剂和物料的回收再利用，应明确相应的操作步骤与控制要求，并提供相应的研究资料，以充分证明其合理性与可控性。 3、生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。 技术要求： （1）列表说明合成工艺中使用到的所有设备、其规格、材质、使用步骤与用途 。 （2）列表说明各设备的生产能力范围和正常的操作参数范围。-看生产能力是否与注册批量相一致。（可以用一张表） 4、说

28、明大生产的拟定批量范围 基于工艺开发、生产设备能力、工艺放大研究、工艺验证、临床使用等研究，综合评估工艺商业化生产能力，确定生产规模。如拟定的大生产的批量范围超出了目前生产的最大批量，应提供充分的放大研究的依据。 误区：注册批小于大生产规模10倍可以放大10倍,32,32,谷风书苑,33,5、法规要求-“关于公布化药新药生产工艺信息表相关事宜的通知”-2015.8.3，由药审中心发布 增加了以下内容： 1）工艺信息表记载的生产地址应具体到厂房/车间、生产线。 2）工艺信息表中工艺描述应与工艺规程内容一致，关键工艺需予以标注。 3）工艺信息表中生产现场检查批次的生产应采用与商业生产一致的生产线和

29、生产设备，批量应在商业生产批量范围内。 4）以下文件列入生产工艺信息表附件： （1）原料药关键起始物料的来源、制备工艺、质量标准和分析方法； （2）原料药关键中间体的质量标准和分析方法； （3）原料药放行质量标准； （4）制剂关键中间体的质量标准和分析方法； （5）制剂放行质量标准。 附件：1.化药原料药生产工艺信息表 2.化药制剂生产工艺信息表 3.生产工艺确认书,33,谷风书苑,新的注册法规要求也同样要求注册生产样品必须在今后商业化生产的大生产线上制备！已不会再有“10倍”之内的问题！ 批准后如果要提高产量，不需要通过药审中心，可以按照GMP的规范通过省局的核查核查和认即可,34,核心技术

30、要求： 注册生产样品的生产，必须达到商业化大生产水平,对行业发展的影响力： 是一次“质”的飞跃！ “劣币”必将会被逐出！ 对现行的研发体系将带来巨大的冲击和变革,34,谷风书苑,该项资料的目的： 物料控制是影响药品质量的因素之一，告知监管当局在生产中如何控制。-是目前申请人未加以重视的主要大缺陷之一！ 技术要求： 1. 按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤,35,物料控制信息,生产信息,35,2. 提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。

31、 3. 应根据从源头开始全程控制药品质量的要求，选择合适的起始原料，并应符合ICH Q11及欧盟的相关技术要求。 对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。 ICH Q11关于起始原料的选择依据 申请人应当对起始原料的合理性进行论证 可包含以下信息: -分析方法检测起始原料中杂质的能力 -在后续工艺步骤中，杂质及其衍生物的去向和清除 -每个起始原料的拟定质量标准将如何有助于控制产品质量,36,36,谷风书苑,37,3.1 起始物料（工艺路线、步骤）的选择： （1）责任者：明确原料药生产企业是药品质量的第一责任人，应预见与控制所有的质量风险。 （2）来源：广泛、易

32、得；不能是独家、抗风险能力较低的小企业。 （3）对原料药质量的影响程度：注意起始原料工艺与结构的复杂性、后续合成路线的长短与杂质的清除能力等。结构不能过于复杂，或已形成母核，仅需略加修饰即得产品。 质量难以控制！通常要有3步以上的实质性反应（不包括成盐、精制工序）。 如采用此方式，或3步以内的合成路线，需要供应商提供详细的合成工艺研究和质量控制等资料。-即本应由申请人提交的资料改由供应商提供，主要原因之一是为了防止“恶意逃避监管,37,谷风书苑,含手性及多个手性中心的化合物，手性合成应包括在注册工艺中，如购买已含有手性中心的化合物作为起始原料，必须由供应商提供详细的工艺和杂质的研究资料和质量控

33、制方法，并对多批（通常指至少10批）具有一定规模批量的物料进行检测以确定其质量的稳定一致性。 （4）供应商的资质与良好的沟通合作-因制药企业需求量较低，通常难以获得供应商的配合。 （5）供应商应有完善的生产与质量控制体系。 如工艺或过程控制有变化，应及时告知原料药生产厂以便及时进行必要的变更研究,38,38,谷风书苑,3.2 起始原料的控制 （1）对起始原料供应商进行严格的供应商审计，以保证其确实有能力始终按照约定的工艺，良好的生产与质量控制体系下生产出符合要求的起始原料。 尽管实际上难以实现，但已明确提出：应制定供应商审计计划，并提供审计报告。 （2）根据起始原料的工艺，对其工艺杂质(包括残

34、留溶剂与重金属等毒性杂质)进行全面的分析，并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质量进行详细的研究。 （3）制定合理的质量控制项目、方法和限度，并对相关的方法进行方法学验证，说明内控标准（尤其是杂质限度与含量）的制定依据。 常见主要问题： （1）起始物料和工艺路线的选择不合理。 （2）因制药企业属于“精细化工”行业，相对于“大化工”行业处于劣势，人家“不搭理你！”，难以获得合成路线工艺、质量标准等,39,39,谷风书苑,目前必须提供起始物料的合成信息，最起码要提供合成路线图，包括所使用的试剂、催化剂等关键物料。如未提供任何信息，则审评难以通过，只能换供应商！ （3）有起始物料的合成工

35、艺信息，但未进行研究/或研究工作不到位。 -未对可能产生的杂质进行分析和控制研究。 -存在/或有可能存在的杂质的限度控制不是通过对杂质的传递和清除进行研究后确定，而仅根据杂质的大小进行控制。 关键点：起始物料中的杂质限度不是根据其大小，而是根据其是否会在工艺过程中传递/或转化，以及被清除的情况来控制其限度。如某杂质达到5%，但在工艺的某个过程中全部被清除，不会残留；另一杂质虽只有0.1%0.2%/或约0.5%等，但无法消除一致传递/或转化成其它杂质残留到成品中难以去除，或随精制次数与原料药成比例的减少等等。 后者才是要控制的对象！以下举例说明,40,40,谷风书苑,1、药审中心对起始物料等的发

36、补意见,41,AOPB结构式,手性碳,API结构式,41,谷风书苑,42,2、供应商提供的AOPB合成工艺路线图,42,谷风书苑,3、对起始物料AOPB的分析及研究情况 （1）1类金属Pd的残留研究及控制策略 1）第一步反应使用了含1类金属钯的催化剂Pd（OAc）2。根据EMEA/CHMP颁布的金属催化剂或金属试剂残留量限度规定的指导文件，对用于静脉注射给药的培美曲塞二钠原料，金属Pd的限度必须控制在1ppm。 2）建立了原子吸收分光光度法测定Pd的方法及方法学验证，对6批次AOPB进行了检测，其中有2批未检出，另外4批均高于1ppm，其中2批达到20和24ppm，远高于限度。考虑在合成过程中

37、金属Pd可能被除去，故又检测了多批次中间体I以及粗品。 结果中间体中仍然有约5ppm，粗品中均未检出。 3）Pd的控制策略： 改为在粗品的内控标准中进行控制，限度为不得过1ppm,43,不太符合选择依据，主要是起始物料与成品的结构已很接近；所以需要对AOPB进行详细的研究和质量控制，才能保证成品的质量,43,谷风书苑,44,44,谷风书苑,2）AOPB有关物质分析及控制策略 1）关注要点：工艺过程中有可能出现哪些杂质；成品的BP标准中控制的4个已知杂质是否是由起始物料中的杂质引入；采取何种方法对杂质进行检测；需要控制哪些杂质。 2）BP标准中的杂质来源分析： 只有杂质A很有可能是由AOPB的杂

38、质 引入，但未查询到有该结构化合物 出售且难以合成，无法在AOPB中直接通过外标定位该杂质以检测其是否存在；需要通过其它方式来研究确证。 3）AOPB有关物质和纯度检测方法研究：供应商提供的标准条件不能有效检测出杂质；经重新摸索色谱条件并经方法学验证，可以检出多个杂质,45,A,API,45,谷风书苑,供应商和重新摸索的纯度检测的HPLC图谱,46,供应商色谱条件图谱,新建立的色谱条件图谱,前面均为空白溶剂峰,空白溶剂也出峰，无法判断,46,谷风书苑,经对AOPB进行液质联用（HPLC-MS）检测，结果几个杂质的分子量与杂A相关结构无关；且经对中间体的质量控制研究表明，未检测到AOPB中的杂质

39、或可能转化成的新杂质，即检测出的杂质未传递，对中间体的质量没有影响。 4）AOPB杂质控制策略：因检出的杂质对后续的工艺过程没有影响，因此： 不需要进行特定杂质控制，只控制单杂和总杂即可,47,47,谷风书苑,培美曲赛中的手性碳是由 L-谷氨酸二乙酯盐酸盐引入，因此需要控制物料中D构型杂质低于0.5%。 供应商提供的合成路线如下： （1）研究思路： 采用手性柱直接分离。结果能实现L-谷氨酸二乙酯与D-谷氨酸二乙酯的有效分离，但由于D-谷氨酸二乙酯紫外响应低，检测灵敏度达不到要求。 方法不可行！ （2）采用衍生化的方法，使L-谷氨酸二乙酯/D-谷氨酸二乙酯与手性衍生化试剂反应后检测，提高分离度和

40、检测灵敏度。 达到了目的，但出现其它众多问题,48,48,谷风书苑,3）衍生化法问题及研究总结： 1）衍生化过程是在pH为9.8的硼酸缓冲盐中，在该pH条件下L/或D-谷氨酸二乙酯会水解产生L/或D-谷氨酸-1-乙酯以及L/或D-谷氨酸-5-乙酯，故在检测图谱中出现3个主要色谱峰，以L/D-谷氨酸二乙酯色谱峰为主，约占80%。 以L-谷氨酸二乙酯为例，反应式如下,49,49,谷风书苑,经采用外标衍生化对照，以及HPLC-MS检测各峰分子量，确证是上述3个化合物。 （4）控制策略： 采用衍生化方法进行检测，以D构型出现的3个峰面积和与0.5%L构型主成分自身对照出现的3个峰面积和计算,50,还进

41、行过多种方法的研究，但均不成功。 方法有缺陷，是否会被审评所认可尚不知道！ 但已是目前能做到的最好方法,50,谷风书苑,51,生产信息物料控制,具体案例分析详见 3.2.S.2.6生产工艺的开发部分的工艺路线选择,51,谷风书苑,1. 该项资料的目的 -体现过程控制质量的关键资料;为工艺研究与验证中重点考察内容。 2. 技术要求: 是在大量充分研究基础上的总结，不是把关键步骤的研究资料放在此处。 2.1 列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。 （1）不是所有步骤都是关键步骤！ （2）关键步骤是通过大量研究经风险评估分析总结后确定。 注意：原料药的质量控制不是只

42、研究原料药的成品，而是过程中所有的物料、中间体等（研究的深入程度根据其重要性来确定），即是几个到十几、甚至是几十个原料药成品的工作量,52,52,谷风书苑,2.2 列出已分离的中间体质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。 （1）关键中间体的质控标准要全面，提供详细的分析方法研究资料、方法学验证资料、质量标准及标准制订的依据。 -不要求达到原料药的质量标准水平，一般采用面积归一化的纯度方法控制有关物质和含量（注意线性范围和检测限）。 （2）不是只有关键中间体才需要进行质量控制，所有可分离得到的中间体均要有质控，但方法研究和标准控制水平上有明显差异！ （3）不是所有反应步

43、骤均要分离得到中间体，必要时可以直接进行下步反应，但必须通过充分的研究，说明不分离的依据、如何计算下步反应的投料量以及反应液的质量如何控制,53,生产信息关键步骤和中间体控制,53,谷风书苑,1）反应物料溴代异丁烷的质量控制 -物料中可能含有溴代乙烷、溴代丙烷和溴代正丁烷，会参与反应产生杂质并一直传递到成品中。经气相色谱法检测，确证含有上述杂质，以及其它含量更高的杂质；但经气质联用确证含量更高的杂质为烷化物，不会参与反应。 -经对多批次不同来源的溴代异丁烷进行检测，结果基本不含溴代乙烷；溴代丙烷在0.1%以内；但溴代正丁烷大多超过0.1,54,54,谷风书苑,55,溴代异丁烷（来源2）GC图谱

44、,溴代异丁烷（来源1）GC图谱,55,谷风书苑,56,56,谷风书苑,2）物料检测情况和控制策略-物料控制 1）不同来源的溴代异丁烷检测结果：多批次中乙和丙烷均在0.1%以下或未检出，而溴代正丁烷则大部分超过0.1%，只有来源2的部分批次在0.1%以下。 2）初始控制策略：将溴代异丁烷中的溴代乙和丙烷控制在0.1%以内，则最终成品中不再将由其引入的相关杂质作为特定杂质控制；而将溴代正丁烷引入到成品中的杂质在成品中作为控制杂质进行研究和控制。-即要合成得到相关的杂质，研究该杂质在反应过程中的传递、清除情况，以及成品中的控制研究和限度制定。 3）反应过程研究结果：溴代正丁烷与化合物5反应，以及后续

45、反应形成的杂质性质与化合物6、7、8太接近，HPLC分离困难。 4）控制策略调整：此控制策略不可行，改为在溴代异丁烷中将溴代正丁烷控制在0.1%以内。 确定通过建立内控标准，寻找符合要求的供应商来解决,57,57,谷风书苑,58,中间体,中间体,起始物料,API+各物料混合物,均采用API有关物质的检测条件检测，结果起始物料出峰太快，中间体太慢，均不适合。 应该对不同化合物根据其主峰和杂质情况建立各自适宜的条件！但因检测条件不同对杂质的传递情况研究会带来困难,58,谷风书苑,3）杂质控制方式解读 1）起始物料控制：即将容易传递且不易清除一直残留到成品中的杂质，提前在物料中控制在0.1%以下，则

46、可以将此杂质/或继续反应形成的新杂质作为未知单杂控制，无需再在中间体、粗品和成品中对其进行研究。 -如非布司他的起始物料 注：在起始物料和中间体的内控标准中，不需要一定采用有法定来源的作为对照品，只要纯度达到有关物质检查用的规定即可。 结果：对多批次起始物料检测，证明可以控制在0.1%以下。 控制策略成功,59,对羟基苯腈中很可能含有邻位和间位的杂质，且会一直反应传递到成品中。因此购买到这2个杂质的化学试剂作为对照品，在起始物料中对此2个杂质进行定位研究，并在物料标准中作为特定杂质进行控制,59,谷风书苑,2）中间体控制 非布司他如要在成品中考察是否会残留所有的物料和中间体，则需要建立可以良好

47、分离从2到成品所有化合物的HPLC条件，因化合物2和3结构与成品差异很大，一个条件检测所有物质会非常困难！而化合物3与2结构相似，可以在中间体3中控制2及其杂质，并考察其传递和清除情况。另4已形成基本母核，与成品性质较为接近，同时性质要比成品更接近2和3。也可以考虑建立在中间体4中控制2和3的方法。将其控制在0.1%以内，则后续中间体和成品中只作为未知单杂控制即可,60,中间体1,羟基苯腈,60,谷风书苑,结果：对从小试、中试到注册批的多批次中间体3检测，证明可以将起始物料2控制在0.1%以下。且根据对反应液后处理过程的监控，证明起始物料可以在处理过程中被去除。 如不能控制在0.1%以下，则继

48、续在其它中间体的控制研究中摸索，考察是否能够控制。 控制策略成功,61,61,谷风书苑,3）成品控制 日本橙皮书文献中本品含有已知杂质A和C。 -杂A是非布司他结构中氰基在酸性或碱性条件下水解的产物。其合成工艺的最后一步是在碱性条件下水解脱保护基制备出粗品，此条件下形成的非布司他很有可能降解生成杂A。 -杂C是非布司他加热下脱羧的降解产物。 -其它已知杂质为物料和中间体以及副反应等工艺杂质,62,62,谷风书苑,1、工艺验证的技术要求 1.1 第 1、2和3类的原料药 对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上

49、市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。 1.2 第1、2和3类的制剂 对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告，工艺必须在预定的参数范围内进行。工艺验证内容包括：批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。研究中可采取挑战试验（参数接近可接受限度）验证工艺的可行性,63,3.2.S.2.5 工艺验证和评价,63,谷风书苑,其余制剂可提交上述资料，也可在申报时仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺

50、书。 1.3 第4类的原料药 对无菌原料药应提供无菌工艺步骤的规范的工艺验证报告（编号：-，版本号：-），该验证应在本品的实际生产线进行。 对于无菌原料药的非无菌工艺步骤和其他原料药可仅提供工艺验证方案（编号：-，版本号：-），但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。 所有原料药均应提供空白的批生产记录样稿。该样稿应是针对本品的实际生产线按照申报的工艺进行的操作规程，应与今后正常生产本品的SOP保持一致,64,64,谷风书苑,1.4 第4类的制剂 提供无菌工艺步骤的工艺验证报告（编号：-，版本号：-），工艺必须在预定的参数范围内进行。工艺验证内容包括：批号；批量；设备的选择和评估

51、；工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围、关键工艺步骤和工艺参数的确认等。 对于非无菌工艺步骤，可提交工艺验证报告（编号：-，版本号：-），也可仅提供工艺验证方案（编号：-，版本号：-）和上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。 所有制剂均应提供空白的批生产记录样稿。该样稿应是针对本品的实际生产线按照申报的工艺进行的操作规程，应与今后正常生产本品的SOP保持一致,65,65,谷风书苑,2、工艺验证定义及该项资料的目的 定义：是特指商业化大生产规模的验证，其它一概只是属于工艺研究的范畴！ 目的：证明工艺的

52、大生产可行性！ 3、CTD资料技术要求的混乱性 （1）第1、2、3类，以及4类的原料药与制剂不一样； （2）第1、2、3类和4类也不一样。 （3）同样是注册生产的资料，工艺验证的技术要求应该是同样的，不应该与原料药还是制剂，新药还是仿制药有差别！ -实质上与原先的CTD资料的要求无差异；但绝大部分人员没有理解工艺验证的含义！ -是管理部门的各部门之间未沟通协商一致的产物；且起草人员自身认识上也存在的差异,66,66,谷风书苑,4、对工艺验证的“曲解” （1）是与长期以来对批量的“曲解”相关联的。总是想方设法以尽可能低的、中试规模的样品制备，代替要求的在正式生产线制备注册批样品！ （2）把生产注

53、册批样品与工艺验证划等号！3批注册生产样品必须按照GMP规范进行，可以同时开展工艺验证；但并不一定必须要进行工艺验证；工艺验证的3批样品不一定必须是注册生产用的批次！ （3）生产工艺参数的范围摸索通常是在“中试”期间进行，很少在大生产线开展此项工作。 （4）在生产线上制备注册生产批样品有可能是以最低量生产，与最终的商业化大生产仍然不完全一致。因此并没有进行“真正的工艺验证”，故可以不提交工艺验证资料，但必需要提交今后大生产用的“空白批生产记录”,67,67,谷风书苑,5、 空白批生产记录样稿 -注册申报前整个工艺研究工作的成果体现 -动态生产现场检查和上市后商业化生产的依据 重要提示！ 通过提

54、交验证方案和空白批生产记录，来说明通过所有提交的CTD资料研究内容，证明最终可以达到在本申报的CTD资料中并没有进行过的-“未来的商业化大生产”的能力！ 即未来的商业化大生产必须按照提交的验证方案和空白批记录的内容去做！ 此点未被绝大多数人理解。请切记这是最重要的资料,68,68,谷风书苑,以前基本是把中试生产规模的注册生产样品当成工艺验证批次；新注册法规要求在今后大生产线上制备，推测大部分企业会以最低量制备注册，仍然不是商业化大生产的正常批量！因此还不是工艺验证！ 需要补充修改,69,69,谷风书苑,工艺评价的基本要素 要证明申报工艺的合理性与大生产的可行性，至少应进行以下研究并在此部分资料

55、中提供相应的总结资料（不是研究资料！）。 建议在此至少提供相关的综述资料与试验数据的汇总表。 （1）实验室小试阶段研究 应对各步反应进行系统而深入的研究，确定： -哪些因素会影响反应收率与产物纯度。 -各影响因素的控制策略(起始原料、中间体质量的控制，各物料的投料量与配比，需控制的反应参数及其范围，粗品的收率范围与纯度，分离纯化的方式与控制指标等)。 -对产品质量影响巨大的关键工艺与工艺参数。 上述信息对于评价申报工艺的合理性是必不可少的，可根据信息量的大小，酌情在“3.2.S.2.6生产工艺的开发”部分提供相关资料,70,生产信息工艺验证和评价,70,谷风书苑,2）中试工艺阶段研究 -根据小

56、试工艺规模与拟定的大生产工艺规模（制剂规格、临床需求量、生产设备能力等）之间的差距，进行必要的逐级中试放大研究。至少最大规模中试研究所用的物料、工艺、流程及主要设备的操作原埋等均应与大生产一致，且最大批量至少为工业化生产规模的十分之一以上。 -此时应结合对工艺的了解，重点对关键工艺步骤、关键工艺参数及放大可能存在问题的步骤等进行研究，确定适合商业化生产的工艺，并制订注册批样品的生产批记录与验证方案。 -采用生产工艺和参数，或至少关键工艺步骤及参数与注册批基本一致的中试样品及其各步中间体，进行质量研究的全部方法学验证，完成质量标准的建立；并对产品进行初步的稳定性加速试验和长期试验，为注册申报的样

57、品制备提供依据。 常见问题：没有或批次极少的中试研究，很多从实验室水平直接上到注册临床/生产批；且注册临床/生产批次的批量过低，远达不到可以实现商业化大生产的水平,71,生产信息工艺验证和评价,71,谷风书苑,3）注册批样品的制备和“验证”-目前问题最多、最大之处 -根据中试研究结果按照GMP的规范由生产部门制定出注册批样品制备的“第一个版本”的生产工艺操作规程，以及由质量部门制定出起始物料、中间体、粗品、成品、反应过程监控等的质量标准和“第一个版本”的操作规程。即在注册批生产前应完成所有的标准和SOP，而不是在生产之后申报前完成！ 体现新药注册的GMP化，是实现商业化大生产的保证！ -根据中

58、试研究的结果和商业化大生产的批量规模，制定出注册批样品的生产批量，制备工艺过程和“验证方案”。 -工艺验证是指按照研究确定的工艺操作规程和参数、连续不变的制备3批以上样品！生产过程中的任何改变均不能算作工艺验证批次，只能属于工艺研究范畴，需要重新验证,72,72,谷风书苑,如：某步反应，第一批反应时间在2、2.5、3小时取样监控反应程度，结果2.5小时完成，工艺参数定位2.5小时；接着连续2批按照反应2.5小时进行。则第一批不能算工艺验证批次，这个时间应该在之前已通过工艺参数研究确定！如果反应时间会随批量变化，则应该是通过对反应的监控来控制！ （4）工艺验证-是指商业化大生产规模的验证 按照工

59、艺验证方案在今后商业化大生产的实际生产线上进行的工艺验证，进一步确认申报工艺的大生产可行性。-大部分未做到,73,73,谷风书苑,只有当申报资料能够证明所提供的制备工艺理论上符合科学原理，各步工艺均有充足的试验数据支持，现有的研究规模、物料控制、操作流程及主要设备均己基本与大生产一致，批数与各批产品的质量均能反映出工艺具备一定的重现性，则基本能证明该申报工艺的合理性与大生产的可行性。 -存在的主要问题： （1）从实验室研究规模直接跳跃到注册批，无与生产设备原理基本一致的中间规模的多批次中试研究-可靠性差，生产工艺参数无依据！ （2）批量低，与商业化大生产不相匹配-无法证明大生产的可行性！ （3

60、）把注册批的工艺验证误认为就是“工艺验证”！ （4）新分类注册4类药已改为备案后的一批制，报产时必须达到大生产规模，以前的情况在今后不应该再出现,74,74,谷风书苑,注册生产样品批量的最新要求： 在今后大生产的生产线上按照GMP验证过的可正常生产的最低至最大批量之间制备注册生产用的三批样品，如是最低批量，商业化大生产在此基础上放大2-3倍。 不可以在中试线做注册生产样品，在大生产线做商业化生产样品！ -通过研发阶段对工艺的认知、工艺对质量的影响等，形成一整套生产与质量控制体系，并在上市后的整个生命周期内不断完善。 以上部分资料可以在“3.2.S.2.6生产工艺的开发”部分详细提供，此部分主要