2012年执业药师考试A版药剂学冲刺讲义

1、.第十章药物制剂的稳定性一、概述（一）稳定性研究的意义与内容药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之一。药物制剂稳定性研究的意义在于：1.保证药品质量，作到安全、有效、稳定2.用于指导新药及其剂型的研制开发3.减少损失，创造经济效益（二）研究方法应用化学动力学的原理与方法来评价药物制剂的稳定性。dC/dt = - kCn式中，dC/dt-药物的降解速度；k-反应速度常数；C-反应物的浓度；n-反应级数；n=0为零级反应；n=1为一级反应。零级反应速度与反应药物的浓度无关。一级反应速度与反应药物的浓度成正比。1.制剂中药物降解速度一级速率

2、方程 dC/dt = - kC零级速率方程 dC/dt = k2.制剂中药物降解分数与时间关系一级动力学方程 lnC =-kt + lnC0零级动力学方程 C0-C = kt3.制剂药物半衰期与有效期 一级降解：有效期：t0.9=0.1054/k半衰期：t1/2=0.693/k4.药物制剂稳定性与温度T的关系k=Ae-E/RT k：药物降解速率常数lnk=-E/RT+lnA E：降解反应活化能（最佳选择题）一般药物的有效期是A.药物的含量降解为原含量的95%所需要的时间B.药物的含量降解为原含量的80%所需要的时间C.药物的含量降解为原含量的50%所需要的时间D.药物的含量降解为原含量的90%

3、所需要的时间E.药物的含量降解为原含量的70%所需要的时间答疑编号501242100101正确答案D（配伍选择题）A.1天B.5天C.8天D.11天E.72天1.某药的降解反应为一级反应，其反应速度常数k=0.0096天-1，其有效期t0.9是答疑编号501242100102正确答案D 2.某药的降解反应为一级反应，其反应速度常数k=0.0096天-1，其有效期t12是答疑编号501242100103正确答案E （三）制剂中药物化学降解的途径1.水解反应1）酯类（含内酯）: 盐酸普鲁卡因和乙酰水杨酸、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品，及具有内酯结构的毛果芸香碱、华法

4、林钠等。2）酰胺（含内酰胺）： 氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类，及利多卡因、对乙酰氨基酚等。2.氧化反应（1）酚类药物：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。（2）烯醇类药物：维生素C （3）其它类药物：芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。含有碳-碳双键的药物如维生素A或维生素D的氧化，是典型的游离基链式反应。3.其他反应（1）异构化： 光学异构化可分为外消旋化和差向异构化：左旋肾上腺素的外消旋化；毛果芸香碱、麦角新碱的差向异构化维生素A的几何异构化。（2）聚合：氨苄青霉素（3）脱羧：对氨基水杨酸钠、普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸。

5、二、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法（一）处方因素1.pH值的影响（液体制剂）（1）药物的水解受H+或OH-催化，故应通过试验确定最稳定pHm。（2）pH对氧化反应的影响。如吗啡在pH=4稳定；VC注射液在pH=6.06.2稳定。2.广义酸碱催化：缓冲体系中HPO42-对青霉素G钾盐有催化作用。3.溶剂的极性影响溶剂作为化学反应的介质，其极性对药物的水解反应影响很大，可用介电常数来说明这种影响。4.离子强度影响（催化反应中）制剂处方中往往需要加入一些无机盐，如加入电解质调节等渗，加入抗氧剂防止氧化，加入缓冲剂调节pH值等，这些电解质的离子强度增大可能导致药物降解速度改变，因此存在离子强度对药

6、物降解速度的影响。5.表面活性剂影响：胶束对药物的稳定作用，但吐温80可使维生素D的稳定性下降。6.处方中辅料的影响：如硬脂酸镁润滑剂对阿司匹林水解有促进作用（最佳选择题）影响药物制剂稳定性的处方因素不包括A.pH值B.广义酸碱催化C.光线D.溶剂E.离子强度答疑编号501242100104正确答案C （二）环境因素1.温度的影响一般说来，温度升高，反应速度加快。解决方法：注意控制生产、贮存环境的温度及有效期。2.光线的影响光可以引发链反应（氧化反应）。解决方法：生产、包装、贮存避光。3.空气中（氧）的影响氧的存在加速氧化反应的进行。解决方法：处方中加抗氧剂（注意溶液的pH与抗氧剂的选择及相互

7、溶解性能）、金属络合剂，生产中通惰性气体（CO2、N2）4.金属离子的影响微量金属离子的存在对自氧化反应有显著的催化作用。解决方法：原辅料的纯度、操作中避免使用金属器具，加入金属络合剂，如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸等5.湿度和水分的影响（对固体制剂）加速水解反应、氧化反应等的进行。控制环境湿度，选择适当包材。6.包材影响药物制剂稳定性不同材料防水透气等性能不同。塑料的主要问题是：有透气性、透湿性、吸着性等，不同材料防水透气等性能不同。（最佳选择题）制剂中药物的化学降解途径不包括A.水解B.氧化C.异构化D.结晶E.脱羧答疑编号501242100105正确答案D （多项选择题）影响固体药物氧化的因

8、素有A.温度B.离子强度C.溶剂D.光线E.pH值答疑编号501242100106正确答案AD （三）药物制剂稳定化的其他方法1.改进剂型与生产工艺（1）制成固体剂型（2）制成微囊或包合物（3）采用直接压片或包衣工艺2.制成稳定的衍生物3.加入干燥剂及改善包装（多项选择题）提高药物制剂稳定性的方法有A.制备稳定衍生物B.制备难溶性盐类C.制备固体剂型D.制备微囊E.制备包合物答疑编号501242100107正确答案ABCDE 三、固体药物制剂的稳定性（一） 固体药物制剂稳定性的一般特点1.一般属于多相反应（气、液、固）在不同相间发生不同类别的反应。2.降解速度慢，要求分析方法精确3.降解反应一

9、般始于固体表面，造成表里变化不均一4.固体制剂的均匀性较液体差5.药物的固体剂型的降解过程中常出现平衡现象（二）固体制剂稳定性的影响因素1.固体制剂的晶型变化与稳定性的关系（1）同一药物有不同的晶型，不同晶型其许多理化性质不同（2）制剂的制备过程会带来晶型的改变2.固体药物制剂的吸湿（1）微量的水分均可加速药物的降解（2）药物制剂吸湿产生固结、潮解、晶型转化等（3）应控制生产环境的湿度在固体制剂的CRH以下，包装应注意防湿3.固体制剂间的相互作用四、药物稳定性试验内容与方法稳定性试验的基本要求是：1.稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药和制剂处方筛选时稳定性的

10、考察，用一批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；2.供试品应是一定规模生产的，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是一定规模生产的，其处方与生产工艺应与大生产一致；3.供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；4.加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；5.研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与分解产物检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（一）影响因素试验（强光、高温、高湿）为制剂生产工

11、艺、包装、贮存条件提供科学依据。（二）加速试验（一般为40、RH为75%、放置6个月）预测药物稳定性，为新药申报临床研究与申报生产提供必要的依据。（三）长期试验（室温留样考查，三年）。为制定药物有效期提供依据。（四）经典恒温法（药物的降解速度与温度的关系）方法依据：Arrhenius公式：k=Ae-E/RT k：药物降解速率常数lnk=-E/RT+lnA E ：降解反应活化能由此可求药物于不同温度下的半衰期：t1/2=0.693/k ；有效期：t0.9=0.1054/k。（多项选择题）药物稳定性加速试验法是A.温度加速试验法B.湿度加速试验法C.空气干热试验法D.光加速试验法E.隔绝空气试验法答疑编号501242100108正确答案ABD （最佳选择题）关于药品稳定性的正确叙述是A.盐酸普鲁卡因溶液的稳定性受湿度影响，与pH值无关B.药物的降解速度与离子强度无关C.固体制剂的赋形剂不影响药物稳定性D.药物的降解速度与溶剂无关E.零级反应的反应速度与反应物浓度无关答疑编号50124210010