群体遗传6h选修

1、群体遗传学 Population Genetics,概要,什么是群体遗传学？ 群体遗传组成 基因频率和基因型频率。 Hardy Weinberg 平衡定律。 影响遗传平衡的因素。 近亲婚配及其对群体遗传素质的影响,群体遗传学-是研究群体的遗传结构及其演变规律的遗传学分支学科。 它研究群体中的基因频率以及影响基因频率的各种因素，如基因突变、自然选择、近亲结婚、遗传漂变以及人口移居等。 生物进化的过程实质上是群体中基因频率的演变过程，所以群体遗传学也是进化论的理论基础,对于医学而言，群体遗传是要探讨遗传病的发病频率、遗传方式、致病基因频率及其变化的规律。 了解遗传病在群体中的发生和散布的规律，为预

2、防、监测和治疗遗传病提供重要的信息和措施。 因此有人又称之为遗传流行病学,群体遗传学所研究的对象称为孟德尔群体 孟德尔群体-是指生活在某一地区的、能相互杂交（交配）的个体群。属于同一群体的个体彼此有相互杂交的机会。 群体有广义和狭义之分，广义的群体是指同一物种的所有成员，如全世界所有的人 类就是一个大的群体。狭义的群体是指某一地区内彼此能交配的个体群,从研究的角度来说，群体越大越好，但真正一个大群体是难以研究的，所以对群体遗传的研究往往是指狭义的群体,一个群体中全部个体所共有的全部基因称为基因库 基因库汇集了整个群体在这个特定位点上的全部等位基因,一个个体的基因型，只能代表基因库中的一小部分，

3、许许多多的基因型加在一起，才能对基因库有较多的了解，但一般对一个群体的基因库是不容易了解的，而只能了解和知道我们所研究的那一部分基因。 群体中各种基因的频率，以及由于不同方式的杂交所导致的基因型在数量上的分布，就形成了群体的遗传结构,第一节 基因频率,基因频率-是指群体中某一基因的数量即指等位基因的频率。 基因频率是个相对值，是指一种等位基因占该位点上全部等位基因的比率，一般用小数表示。 例如：基因A的频率为0.7，等位基因a的频率为0.3，即基因A出现的比率占A和a这对等位基因的70%，而基因a出现的比率占这对等位基因的30%,一对等位基因的频率相加为1,A,a,A,A,A,A,a,A,A,

4、A,a,上图为5个人某一对同源染色体上的一对等位基因的分布情况，A = 0.7 ; a = 0.3 即： 基因A频率为0.7 基因a频率为0.3 A(0.7) + a(0.3) = 1,A,a,A,A,A,a,A,A,群体中某一基因的频率可以从调查所得的基因型频率推算得出。 例如人类的MN血型为共显性遗传，故从其表现型比率直接得出基因型频率,如在一某地区调查MN血型共747人 M血型 （基因型为MM） 223人 占31.2% N血型 （基因型为NN） 129人 占17.3% MN血型（基因型为MN ） 485人 占51.5% 设M的基因频率为p，N的基因频率为q， pq=1 P=MM十1/2

5、MN=0.312+0.515/2=0.57 q=NN+1/2 MN=0.173+0.515/2=0.43,该地区群体中的M基因频率为0.57,N基因频率为0.43。用此方法很容易计算出共显遗传的等位基因频率。 然而，有显隐性区分的等位基因，其纯合显性与杂合显性个体之间在表型上无法区分的，其基因频率不能从表型频率直接推算。但是，假如一个群体的某对等位基因已达到遗传平衡，仍可以计算出基因频率,第二节 遗传平衡定律 一、HardyWeinberg定律 1908年，英国数学家Hardy和德国眼科医生Weinberg分别运用数学的方法探讨基因在群体中的变化规律，得出一致结论： 在一个大的群体中，如果是随

6、机婚配、没有自然选择、没有突变发生、没有个体的大规模迁移、则群体中基因频率和基因型频率在一代一代的繁殖中保持不变。 以上就是HardyWeinberg定律或遗传平衡定律,假设：基因A的频率是 P，等位基因a的频率是 q pq = l（公式） 亲代配子随机结合产生合子，其基因型分布如下： 精子 A（p） a （q） 卵子 A（p） AA（p2） Aa（pq） a（q） Aa（pq） aa （ q2） AA 2Aa aa = l（子代基因型组成） P2 2pq q2 = l （子代基因型频率,子代向下一代提供的配子中两种基因的频率分别是： A = p2 + 1/2 (2pq) = p2 + pq

7、= p (p+q) = p a = q2 + 1/2 (2pq) = q2 + pq = q (p+q) = q 由此可见，子代基因A的频率仍然是 p ,基因 a的频率仍然是 q ,而且将以这种频率在以后的所有世代中传递下去，这就是遗传平衡。 按数学原理（p + q ) 2 = 1 将二项式展开，p2 + 2pq + q2 = 1（公式,例如,某个群体 100人，AA 60人，Aa 20人，aa20人。这是一个遗传平衡群体吗？先计算这个群体基因型频率，再计算基因频率 基 因 型 数 量 频 率 AA 60 0.60 Aa 20 0.20 Aa 20 0.20 总计 100 1.0 基因A的频率

8、 p=0.6+0.2/2=0.7 基因a的频率 a=0.2+0.2/2=0.3 p+a=0.7+0.3 = 1,如果这个群体是遗传平衡群体，基因型频率应符合 p2 + 2pq + q2 = 1 即 AA Aa aa 0.49 0.42 0.09,F1 精子 A （0.70） a (0.30) 卵子 A(0.70） AA(0.49) Aa (0.21) a(0.30) Aa(0.21) aa (0.09) 但实际情况是亲代AA为0.6，Aa为0.2，aa为0.2，所以该群体是一个遗传不平衡群体，随机交配后子一代达到了遗传平衡，子一代再随机交配产生子二代,再次随机婚配,F2基因型AA：Aa：aa的

9、比例变化 F2 精子 A （0.70） a (0.30) 卵子 A(0.70） AA(0.49) Aa (0.21) a(0.30) Aa (0.21) aa (0.09) 即： AA = 0.49，Aa = 0.42，aa = 0.09 以后各代中，都将保持这个基因频率和基因型频率，不再发生变化 。因此，一个遗传不平衡的群体，只要是进行随机交配，一代以后即可达到遗传平衡,根据遗传平衡的概念，一个群体中的基因频率和基因型频率是否达到平衡，只要求出群体的基因频率，计算出下一代的基因型频率和该群体现在的基因频率进行对比，就可以得出结论。 如果两代的基因型频率相同，就是遗传平衡群体，否则就是不平衡的

10、群体,讨论：下列各群体哪些处于遗传平衡状态？哪些未达到遗传平衡？未平衡的如何才能达到遗传平衡？ AA Aa aa 群体 0.64 0.04 0.32 群体B 0.36 0.16 0.48 群体C 0.42 0.49 0.09 群体D 0.64 0.32 0.04,遗传平衡定律的应用,AR:一个群体中白化病的发病率为1/40000，求致病基因频率和携带者频率。已知白化病是AR病， 按遗传平衡定律计算：aa=q2=1/40000 a=q=1/40000=1/200 A= p=1 - q=1 - 0.005=0.995 1 Aa=2pq=211/2001/100 在这个群体中，致病基因a的频率为1/

11、200， 携带者的频率约为1/100,AR:一个群体中白化病的发病率为1/40000，求致病基因频率和携带者频率。已知白化病是AR病， 按遗传平衡定律计算：aa=q2=1/40000 a=q=1/40000=1/200 A= p=1 - q=1 - 0.005=0.995 1 Aa=2pq=211/2001/100 在这个群体中，致病基因a的频率为1/200， 携带者的频率约为1/100,AR:一个群体中白化病的发病率为1/40000，求致病基因频率和携带者频率。已知白化病是AR病， 按遗传平衡定律计算：aa=q2=1/40000 a=q=1/40000=1/200 A= p=1 - q=1

12、- 0.005=0.995 1 Aa=2pq=211/2001/100 在这个群体中，致病基因a的频率为1/200， 携带者的频率约为1/100,AR:一个群体中白化病的发病率为1/40000，求致病基因频率和携带者频率。已知白化病是AR病， 按遗传平衡定律计算：aa=q2=1/40000 a=q=1/40000=1/200 A= p=1 - q=1 - 0.005=0.995 1 Aa=2pq=211/2001/100 在这个群体中，致病基因a的频率为1/200， 携带者的频率约为1/100,XR:等位基因位于X染色体上，男性只有一条X染色体,男性的发病率 = 致病基因频率 。 女性的发病率

13、=(致病基因频率 )2 ,红绿色盲在男性中占7%, 致病基因频率q=0.07,女性红绿色盲发病率预期应为q2=(0.07)2=0.0049，这与实际观察到的数值0.5%是很相近的，由于数值过小，所以很少看到女性红绿色盲的患者。 女性携带者频率2pq=20.07=0.14,第三节 影响遗传平衡的因素,一、基因突变对遗传平衡的影响 自然界中普遍存在着突变，每个基因都有一定的突变率。突变率表示方式 :n10-6/代 u 等位基因A和a， 设： A a v 每一代中:（1-q）u的Aa， qv的aA。 若（1-q）uqv，则a若（1-q）uqv，则A,1-q）u = qv u qu = qv u =

14、qu + qv = q（ u + v ） q = u/u+v 同理 p = v/u+v 结论： 在有突变存在的情况下，基因频率完全是由基因突变率来决定的,当群体处于遗传平衡状态时,二、选择对遗传平衡的影响,选择:选择是指由于基因型的差别而导致的生存能力和生育能力的差别。 选择对遗传平衡的影响在于增高或降低个体的适合度（f）。 适合度:是指在一定条件下，某一基因型个体能生存并将其基因传递给下代的能力。 适合度通常用相对生育率来衡量,例如： 根据在丹麦的一项调查发现：108名软骨发育不全性侏儒生育了27个孩子，这些侏儒的457个正常同胞共生育了582个孩子。如以正常人的生育率为1，侏儒患者的相对生

15、育率（f）则为： f = 27/108582/457 = 0.20 这表明在软骨发育不全性侏儒中，适合度为0.2 同时也说明当正常人每生育一个子女时，患者只生育0.2个子女,选择的作用常用选择系数（S）来表示，又称淘汰系数。S代表在选择的作用下，降低了的适合度 。 S=1-f,例如，软骨发育不全性侏儒的选择系数 S=1-f=1-0.20=0.80。 如果一个群体中，突变与选择的作用达到了平衡，群体的遗传结构就趋于稳定，形成遗传平衡的群体,一）选择对显性基因的作用 一个群体中，基因A是有害的致病基因，当选择对显性基因A不利时，杂合子Aa和纯合子AA都会被淘汰。这样，基因A最终会从群体中消失。 这

16、时如要达到遗传平衡，就要靠基因a突变为基因A来补偿,在显性遗传病中，患者都是杂合子（H），H的频率为2pq，由于P的值很小，所以q近于1 所以H=2p； p=1/2H 每一代中选择的效应将为S1/2H ,即每一代都将淘汰一些显性基因p。然而在一个遗传平衡的群体中，被淘汰p必将由突变率v来补偿，以维持平衡。 即vSpS1/2H。 用这个公式 即可求出显性基因的突变率,例如,软骨发育不全是AD病在丹麦的哥本哈根市调查几年出生的94075个孩子中，有10个患软骨发育不全性侏儒症，其发病率为 10/94075=0.0001063。 已知本病的适合度为f=0.2,选择系数 S=0.80。 公式v = S

17、P = S1/2H来求突变率 v=0.801/20.0001063 = 42.510-6/代,二）选择对隐性基因的作用,一个群体中，如果选择对隐性基因有作用，那么隐性有害基因a只有在aa状态下才面临选择，而杂合状态下,(Aa)中的a基因在群体中保留许多时代不受选择的影响。则每一代中，将有Sq2隐性基因被淘汰。在一个遗传平衡的群体中，这必将由突变率u来补偿，使群体保持平衡。 隐性基因突变率公式 u = Sq2,例如: 苯丙酮尿症是一种隐性遗传病，在我国人群中的发病率约为120000，已知这种病患者的生育率仅为正常人20%（f=0.2），所以，S=0.8。 代入公式u=Sp2=0.80.00005

18、=4010-6/代,三）选择对X连锁基因的作用,一个群体中，由于男性是X染色体半合子， X连锁的隐性基因决定的性状在男性中显示出来；而女性中只有在 X染色体上的基因纯合状态下才表现出性状，但有2/3的X连锁的隐性基因存在于杂合子(XAXa)女性中，这部分基因不受选择的作用。因为致病基因频率很低，所以女性隐性纯合子(XaXa)非常罕见，可以忽略不计,例如，甲型血友病的男性发病率（q）为0.00008 适合度为0.25，S为0.75，代入公式 u=1/3Sq=1/30.750.00008=0.00002 =2010-6 /代,从整个群体来看，男性群体拥有的X连锁基因占整个群体的1/3，如果致病基因

19、频率为q，选择系数为S，每一代中将有1/3Sq的致病基因被淘汰。 X连隐性锁基因突变率公式 ； u=1/3Sq,四）选择压力的变化对遗传平衡的影响,选择在改变群体遗传结构上的效应称为选择压力。一定条件下，一个群体的突变率可明显增高，形成突变压力，使某个基因频率增高。 受某种环境条件的影响，某些突变型受到选择作用，使突变基因的频率降低，即选择压力。一个群体保持遗传平衡，就是突变压力和选择压力之间达到平衡，这样，使群体的遗传结构趋于稳定，达到平衡状态,选择压力的变化必然要影响群体的遗传结构,选择压力的变化主要有两方面： 一是选择压力的增强， 二是选择压力的降低 这两种情况可影响群体中某一表型的适合

20、度增高或降低，从而使表型相应的等位基因的频率也发生改变。 选择压力的增强：即选择压力越大，选择系数越高，引起基因频率变化越快,1、选择压力增强,对常染色体显性遗传而言，当f=0;s=1时，患者（Aa）完全被选择，则群体中致病基因经一代后即可降低为0，下一代致病基因靠新的突变基因来维持。很显然选择对常染色体显性致病基因的作用十分明显。 因上一代的致病基因已被选择而淘汰，故基因频率的变化较迅速,选择压力增强对常染色体隐性遗传病而言，当f=0;s=1时，群体中的致病基因频率也会降低，但是降低的速度相当缓慢。这是因为存在于群体中的杂合子携带者的致病基因不被选择，可以继续向后代传递，基因频率非常缓慢地逐

21、渐降低。 其公式为：N=1/qn-1/q (N表示世代数；qn表示第N代的基因频率；q是现在的基因频率,白化病致病基因a在群体中的频率为0.01，在选择压力增强时，使该病患者(aa)不能生育，需经过多少世代才能使其基因频率降低为0.005呢？ q=0.01=1/100 ， qn=0.005=1/200 代入公式： n=1/qn-1/q=1/(1/200)-1/(1/100)， n=200-100=100代。 如果每世代以25年计算，则要经过2500年才能使基因频率降低一半，因此，选择压力的改变对隐性基因频率的变化是非常缓慢的,例如,2、选择压力放松,由于选择压力的放松(f=1 ; s=0）使致

22、病基因频率增高，从而导致遗传病发病率增高。 对常染色体显性遗传而言，若基因A是致死的，其发病率完全由突变v来维持，若患者被治愈就和正常人一样结婚生育，经过一代后发病率将增加1倍，而后代各代中将以同样数量增加。当然，该病病例也将逐渐增加，人们从遗传型视网膜母细胞瘤就已看到这种变化趋势,在f=1 ; s=0情况下，致病基因频率上升很缓慢。 例：苯酮尿症的发病率约为110000 ，基因频率为1/100,q=1/100，突变率为5010-6代，该病可用的苯丙氨酸食品治疗。假定患者治疗后生育率与正常人一样，致病基因频率要经过200代才能增加1倍。 即0.01+5010-6200=0.02 对X连锁隐性遗

23、传病而言，只有男性才面临着选择，其发病率在选择压力完全放松的情况下（s=0) 需要经过三代之后致病基因频率才增加一倍,对常染色体隐性遗传病而言,三、遗传漂变与迁移对遗传平衡的影响,一）遗传漂变 随机遗传漂变:在一个小的隔离群体中，由于机会所造成的某一等位基因频率的随机增减的现象 。这种波动变化导致某些等位基因的消失，另一些等位基因的固定，从而改变了群体的遗传结构。 一般情况下,群体越小,遗传漂变越显著。群体越大,遗传漂变就越不显著,假设： 荒芜的一个小岛上去了一对男女，它们的基因型都是杂合子Aa , 他们只生育一男一女，这两个孩子的基因型有AA、Aa、aa三种可能性，为延续后代这对同胞兄妹婚配

24、，无论它们的基因型是哪一种，都将决定后代的基因型频率，基因A或a将固定或消失。 在小的隔离群体中，还可以看到建立者效应,建立者效应：是指由少数个体离开大群体后，形成一个相对隔离的状态，由于他（她）们只能彼此婚配，他们的基因型对将形成的新群体的基因频率，会有重要影响。 例：太平洋的东卡罗林群岛中的Pinglap岛18世纪末由于台风的袭击，岛上的居民大部分死亡，只剩下30人，从这30人形成现在1600人，目前5%的人为全盲，造成这一结果的可能原因是，当初台风之后的兴存者中有一个人是全盲基因携带者，经数代的繁殖后形成的。这种建立者效应由遗传漂变造成,二）迁移 迁移是指具有某一基因型频率的一部分群体因

25、某种原因移入与其基因频率不同的另一群体中，并杂交定居，从而改变了迁入群体的基因频率。这种影响叫迁移压力。迁移压力的增强可以使某些基因从一个群体有效地扩展到另一个群体中去。因此又称为迁移基因流,例如： ABO血型的IB等位基因频率从东亚的0.30到西欧的0.05，呈地理梯度分布。 302015105（据称与元朝西征有关） 又如：PTC（苯硫脲） 欧洲和西亚白人:tt36% t0.6 中国汉人： tt9% t0.3 宁夏回族： tt20% t0.45 这可能是欧洲人在唐代沿丝绸之路贸易，以后在宁夏一带定居和汉族人通婚形成的基因流所致,四、遗传负荷 遗传负荷-是指一个群体由于有害基因或致死基因的存在

26、而使其适合度降低的现象。 遗传负荷的来源包括突变负荷和分离负荷。 突变负荷是指基因突变产生的有害基因和致死基因，使群体的适合度下降，从而给群体带来的负荷。突变负荷是群体突变基因积累产生的后果,显性致死突变发生后，由于选择的作用，致死突变随着个体的死亡而消失，不会增加群体的遗传负荷。然而隐性致死突变发生后，突变基因以杂合子的形式在群体中保留许多世代，随时可以形成对选择不利的隐性纯合子，从而降低群体的适合度，增加群体的遗传负荷,分离负荷-是指适合度较高的杂合子由于基因分离而产生适合度较低的显性纯合子与隐性纯合子，从而降低群体适合度的现象。 无论是突变负荷还是分离负荷在群体中所起作用的大小，通常很难

27、估计。选择可以降低遗传负荷。一个有害基因的寿命与其选择系数（s）反比，即为1/s。在人类群众中，平均每人都携带56个有害基因，这便是人群的遗传负荷,第四节 近亲婚配,近亲婚配指34代以内，有共同祖先的人之间的婚配。 在人类的实际群体中，往往存在着近亲婚配现象，尤其是某些因地理隔离的群体、少数民族以及一些受风俗、宗教习惯以及自然条件所限，很难实现随机婚配的群体中近亲婚配较为普遍,实际上，人类没有真正意义上的随机婚配。 人们通常不会在意配偶的血型，对于血型这类性状而言，婚配是随机的。然而对许多性状而言，婚配不是随机的，或者不是完全随机的，例如人们往往根据智力、身高、肤色、外貌、生活习惯等来选择配偶

28、，称选型婚配。 人类在群体内的婚配机会总是高于群体间的婚配,一、亲缘系数与近亲系数 亲缘系数-是指近亲的两个个体在一定的基因座位上具有共同祖先的同一等位基因的概率。 亲缘系数又称血缘系数，遗传学上用r表示。 r = 1/2个体称一级亲属，例如亲子或同胞 r = 1/4个体称二级亲属,例如与祖（外）父母 叔、伯、姑、舅、姨 r = 1/8个体称三级亲属，例如表（堂）兄妹 亲缘系数表示近亲个体的亲缘程度或血缘关系的远近，亲缘系数越大，关系越近，反之则远,近亲系数（F）-系指近亲结婚的两个个体可能从共同祖先得到同一个基因，婚后又把同一个基因传给他们的子女的概率。 这样子女获得的这一对基因性质、来源、

29、遗传上完全相同。近婚系数表示近亲结婚后代基因纯合的可能性。 亲缘系数与近亲系数是两个不同的概念,二、常染色体近婚系数（F） 为了说明计算近婚系数的方法，首先计算同胞兄妹的近婚系数,A1A2,A3A4,P1,P2,B1,B2,S,A1A1 A2A2 A3A3 A4A4,P1的等位基因A1经B1传到S需要2步，经B2传到S需要2步，所以S基因型为A1A1共需传递4步，其概率为(1/2)4。同理，S得到A2A2 、A3A3、A4A4的概率也各是(1/2)4。 因此，兄妹结婚所生子女的近婚系数（F）为：F=4(1/2)4=1/4,1/2,1/2,1/2,1/2,1/2,1/2,A1A2,A3A4,P1

30、,P2,B1,B2,C1,S,A1A1 A2A2 A3A3 A4A4,舅甥女结婚: P1的等位基因A1经B1传到S需要2步，经B2和C传到S需要3步，所以S基因型为A1A1共需传递5步，其概率为(1/2)5。同理，S得到A2A2 、A3A3、A4A4的概率也是(1/2)5。 因此，舅甥女间结婚所生子女的近婚系数（F） F=4(1/2)5=1/8,P1,B1,S,A1A1 A2A2 A3A3 A4A4,P2,B2,C2,C1,A1A2,A3A4,表兄妹结婚: P1的等位基因A1经B1和C传到S需要3步，经B2和C1传到S需要3步，所以S基因型为A1A1共需传递6步，其概率为(1/2)6。同理，S

31、得到A2A2 、A3A3、A4A4的概率也是(1/2)6。 因此，表兄妹结婚所生子女的近婚系数（F） F=4(1/2)6=1/16,P1,B1,S,A1A1 A2A2 A3A3 A4A4,P2,B2,C1,SC2,C2,SC2,A1A2,A3A3,从表兄妹结婚： 在从表兄妹结婚的情况下，基因的传递比表兄妹结婚又多了2步，所以其子女的近婚系数为 F=4(1/2)8=1/64,根据以上的几种婚配形式，就可以看出，基因的传递每增加一步，F值就降低一半，以上的情况考虑近亲系数时，因为都有4条路线可以使某一等位基因纯合，所以计算时都要乘以系数4,A1A2,A3A4,A5A6,P1,P2,P3,B1,B2

32、,S,半同胞兄妹婚配： 他们之间只有一个共同祖先，传递的路线只有两条，只有P2等位基因A3A3和A4A4在S个体可形成纯合。因仅有两条路线可以使成为纯合子。其近婚系数为： F=2(1/2)4=1/8,A3A3 A4A4,三、 X连锁基因的近婚系数 X染色体连锁基因在传递过程中与常染色体基因的传递存在着差别。这是因为男性只有一条X染色体，为半合子，而且男性的X染色体上的基因必定传给女儿，不可能传给儿子，即男性的X染色体上的基因传给女儿的概率是1，传给儿子的概率为0。而女性的X染色体上的基因向后代传递规律和常染色体一样，传给儿子和女儿的概率均为1/2,P1,B1,S,C1,P2,B2,C2,x1y

33、,x2 x3,x1 x1,x2 x2,x2 x,x3 x3,姨表兄妹结婚: p1将基因X1传给B1的概率为1，B1将X1传给C1概率为1/2，而C1将X1的传给S概率为1，所以P1经B1 、 C1将X1传给S的概率为11/2 1=1/2； p1将X1的传给B2的概率为1 ，B2将X1传给C2概率为1/2 ， C2将X1的传给S概率为1/2，故P1经B2 、 C2将X1传给S的概率为: 11/21/2=1/4,实际上X1经两条途径共6步的传递，3部概率为1， 3部概率为1/2，最后S形成x1x1纯合子概率为： F=13 (1/2)3 =1/8 同理，P2把基因x2 x3经两条途径共6步传到S，所

34、以x2x2、x3x3在S纯合的概率2 (1/2)5 =1/16 姨表兄妹近婚系数：F=1/8+1/16=3/16,P1,B1,S,C1,x1 x1,x2 x2,x2 x,x3 x3,P2,B2,C2,姨表兄妹结婚,x1y,x2 x3,P1,B1,S,C3,P2,B2,C1,x1y,x2 x3,x1 x1 x2x2 x3 x3,舅表兄妹结婚: p1将基因X1尽管可以通过B1 、 C1传给S，但却不能通过B2传给S，所以X1不能在S纯合，即形成的概率为0，X2X3经6步才可使S纯合 故，舅表兄妹X连锁基因的近婚系数为： F=0+12(1/2)4=1/16,P1,S,C1,B1,B2,C2,P2,x

35、1y,x2 x3,姑表兄妹结婚,姑表兄妹结婚时，不管P1的X1还是P2的X2、X3，他们不可能从B1传给C1，因而不可能在S纯合，所以姑表兄妹X连锁基因的近婚系数 F=0,x1 x1 x2 x2 x3 x3,S,B2,C2,B1,P1,x1y,x2 x3,C1,堂兄妹结婚: 堂兄妹结婚同姑表兄妹一样，由于X染色体不能从男性传给男性，所以X连锁基因的近婚系数为 ： F=0,四、平均近婚系数,平均近婚系数反映了群体的近婚程度，平均近婚系数较高的群体是不健康的群体。 例如某一群体中，有10000例婚配对数，其中2例是半同胞婚配，有48例表兄妹婚配，还有65例为从表兄妹婚配，其余为随机婚配，计算该群体

36、平均近婚系数。 a=2/100001/8+48/100001/16+65/100001/64=0.000427 一般认为a值达到0.01就相当高了，在一些隔离的，具有特殊风俗习惯的群体， a值较高，在发达的国家和开放的社会中a值较低,不同国家、地区人群中近亲结婚率和平均近婚系数,群体 近亲结婚率（） 平均近婚系数 美国 0.11 0.00008 日本 8.16 0.004 法国 0.67 0.00023 德国 0.59 0.00019 意大利 1.90 0.00070 南印度 39.37 0.02834 埃及（Nubic） 75.76 0.03335 中国汉族（北京、湖北） 1.40 0.00

37、0665 回族（甘肃） 9.7 0.00494 彝族（四川） 14.6 0.00913 朝鲜族（克林） 0 0,近婚系数小结： 常染色体基因近婚系数 X连锁基因近婚系数 兄妹婚配：F=1/4 姨表兄妹婚配：F=3/16 舅甥女婚配：F=1/8 舅表兄妹婚配：F=1/16 表兄妹婚配：F=1/16 姑表兄妹婚配：F=0 从表兄妹婚配：F=1/64 堂兄妹婚配：F=0 半同胞婚配：F=1/8,体细胞遗传学,Somatic cell genetics,概要,体细胞遗传学简介 体细胞遗传学技术 体细胞杂交技术 人类基因定位,第一节 体细胞遗传学简介,体细胞遗传学-指运用组织培养得到的体细胞进行遗传学研

38、究的学科。 体细胞遗传学是遗传学领域的一个新学科，由于细胞体外培养技术的发展，体外人工诱变方法的建立，不同遗传特性细胞杂交的实现，于是就形成了体细胞遗传学。 人体细胞分为生殖细胞和体细胞，体细胞都是二倍体细胞，是受精卵有丝分裂的后代。每个正常的体细胞都含有能代表个体的全部基因组成，并通过有丝分裂将其传递给子细胞,与经典的遗传学比较应用体细胞进行遗传学研究具有许多优点： 体细胞可以迅速大量地繁殖，并可进行人工杂交，克服了经典遗传学研究因人类世代长，子女数少，不能进行有目的的婚配等困难。 能准确控制和改造体外培养细胞的条件并进行各种遗传学实验。如人工诱变，遗传物质的转移，基因互补等，而这些在个体身

39、上是很难做到的。 由患者分离获得的细胞系可以长期冷冻保存（甚至在患者去世多年之后），随时复苏备用,由于具有以上一系列的特点，体细胞遗传学的理论和技术的发展非常迅速，并且在现代遗传学的各个领域中得到了广泛的应用。 一、体细胞遗传学技术 （一）细胞培养： 细胞培养就是让细胞在离体的条件下继续生活和繁殖。 细胞培养是体细胞遗传学最基本的技术 细胞培养为遗传研究提供了处理方便、取之不尽的材料,细胞培养技术之所以能不断的发展和广泛的应用，一方面是由于与具备培养细胞所需的培养条件，另一方面是只要细心的避免污染就可以长时期继续培养。 为了使细胞能在体外生活和繁殖，需要创造适当的环境，如提供各种必须的营养成分

40、，保持一定的温度、酸碱度、渗透压和离子浓度，并需避免细菌和病毒污染，总之要尽量模拟细胞在体内的正常生活条件。 目前只有极少数的细胞类型能够培养成功，而高度分化的组织，如肌肉组织在培养中一般很快就退化,常用于培养的细胞种类有以下类型： 1、外周血淋巴细胞 短期培养这类细胞只需培养72小时，所以不需要长期生存所要求的条件，具有取材容易，可重复取材，对培养条件要求不高等优点，大多数临床染色体检查都采用淋巴细胞。 2、成纤维细胞 成纤维细胞是遗传学研究中最常用的细胞类型，它的取材比较容易，取一小块皮肤或其他组织移植物，在严格控制环境的条件下即可维持培养，这种细胞呈梭形，生长成单层,细胞长到相互接触时，

41、就停止生长（接触抑制）是可以将细胞稀释分瓶（传代），使细胞继续生长，这样长期生长的细胞称为细胞株。 正常人的成纤维细胞株是二倍体细胞株，在体外可传50代左右，然后逐渐衰老死亡。 3、羊水细胞培养 从孕妇羊膜穿刺获得的羊水细胞标本，含有来自胎儿皮肤和粘膜以及羊膜内表面的细胞，培养羊水细胞和进行染色体分析，不仅可以预测胎儿染色体及代谢异常，而且还能解决医学遗传学和遗传咨询中的一些问题，近年来,此项技术在国内发展较快，应用也日益广泛，常被用于检查胎儿的核型或寻找特定的遗传标记，已成为医学临床的诊断手段之一。 （二）突变细胞的获得及其应用 1、突变细胞 体细胞遗传学发展的基础之一是能获得突变细胞。 突

42、变细胞-指表型发生了稳定可遗传性改变的细胞。 既然是可遗传性就意味着细胞的DNA结构发生了改变,突变可以发生在生殖细胞也可以发生在体细胞，体细胞突变虽然一般不能传递给下一代个体，但可经有丝分裂传给子细胞，在体内形成突变的细胞系。 2、突变细胞的获得 突变细胞可以从病人的身上获得，从患者身上分离建成突变细胞株，突变细胞株还可以通过人工诱变获得，一般是用能引起DNA损伤的化学诱变剂来处理培养细胞，以筛选出所需的突变细胞,3、突变细胞株的种类 在体细胞遗传学中，通常按突变细胞株的表型特征和筛选方式将他们分为抗药突变株、营养突变株、温度敏感突变株几类。 抗药突变株-是指突变细胞由于酶的活性异常，受体缺

43、乏或细胞膜通透性的改变而对一些药物不再敏感。 营养缺陷型-突变株要求在培养基中加入正常细胞非必须的额外的营养成分或生长因子。 温度敏感突变株-突变株要求一定的培养温度,4、突变细胞的应用 突变细胞是生化遗传学和细胞生物学研究的良好材料，它可以用来阐明基因与某一表型或基因产物间的关系。如果把两种突变细胞混合培养或加于融合，就可以研究它们之间有无基因互补或代谢合作，从而阐明两种细胞是否有相同的基因缺陷。 突变细胞株还广泛用于细胞杂交、基因定位、细胞分裂、分化、癌变等研究中,三） 基因的转移 人类目前已能够用多种方式向体外培养的真核细胞引入外源性遗传物质，如可以从供体细胞中分离出染色体通过细胞吞噬引

44、入受体细胞，也可以借助猴病毒SV40或细菌的质粒作为载体将基因片段引入受体细胞。 被转移的遗传物质称为转移基因组，而接受了外源性遗传物质的细胞称为转化细胞。 外源的遗传物质进入受体细胞后，可游离存在并短暂表达，引起受体细胞的表型改变,基因转移的技术是研究基因调控的有力手段，他同时也可用于治疗遗传病，如原则上可以把正常基因引入在体外培养的患者的骨髓细胞，在将这些骨髓细胞输回患者体内以治疗遗传性疾病。另外一种可能的途径是将某种基因引入骨髓细胞使之能耐受抗肿瘤药物，从而使肿瘤化疗得以继续施行，而不致于危及患者的造血功能,四）染色体显带技术 在用体细胞进行遗传研究中，经常需要对其染色体组成进行鉴定，或

45、要求准确的识别出染色体号序，因每一条染色体带的组成均不同，所以染色体显带技术使人们能准确地识别每一条染色体，对遗传病患者的核型分析或需进行基因定位于特定的染色体上，都离不开染色体显带技术,二、体细胞杂交技术 体细胞杂交-是指两个或两个以上的同种或异种细胞合并成一个新的杂种细胞的过程。体细胞杂交又称为细胞融合。 体细胞杂交已成为应用极为广泛的体细胞遗传学研究技术，细胞融合现象可以自发产生，如将两种细胞一起培养时可偶尔见到发生频率很低的细胞融合，而体细胞遗传学研究中所需的杂种细胞要靠人工诱发而来。 1962年日本冈田发现仙台病毒（副流感病毒）可有效的诱发细胞融合,一）细胞融合的过程 在体外共同培养

46、两种不同的细胞，在促融介质PEG（聚乙二醇）或仙台病毒的作用下，两种细胞相互接触并发生细胞膜的融合，然后出现细胞质的融合，形成具有两个核的异核细胞，如果发生一次细胞分裂，便可以导致两个异源核的融合，形成真正的杂种细胞-合核细胞,二）杂种细胞的选择 当把两种细胞进行杂交时，通常只有很少一部分细胞融合成杂种细胞，而未融合的亲本细胞总是占多数，而在进行体细胞遗传学研究时往往需要纯的杂种细胞，所以必需设法将杂种细胞分离出来，为了分离杂种细胞，可以将单个杂种细胞选出并克隆化（无性繁殖）。或创造有利于杂种细胞繁殖而抑制亲本细胞的培养条件,或创造有利于杂种细胞繁殖而抑制亲本细胞的培养条件。一般是利用HAT培

47、养基来作为其选择系统， HAT培养基就是指含有次黄嘌呤（H）氨基喋呤（A）胸腺嘧啶（T）的培养基，这种培养基可有效的选择出发生融合后形成的杂种细胞,三）杂种细胞中染色体行为 不同种动物细胞融合后形成的杂种细胞，在最初的几代中含有来自两种亲本细胞的全部染色体，在随后的繁殖传代过程中，杂种细胞中会出现来自某一亲本的染色体逐渐丢失的现象。 例如：小鼠和人细胞之间形成的杂种细胞往往出现小鼠染色体不变，而所含的人染色体逐渐丢失的现象，在前几次分裂中人染色体迅速大量丢失,在以后的分裂中这种丢失才缓慢下来，最后在杂种细胞中仅剩几条甚至一条人染色体，其原因目前尚不清楚。 研究者可利用杂种细胞的这一特性进行基因

48、定位研究却非常方便，由于小鼠和人类染色体的形态和带型不同，因而可以在显微镜下区分。可以利用人和小鼠酶之间存在的电泳差异，结合杂种细胞中存在的是人类的哪一号染色体，就可以把控制该酶的基因定位于某号染色体上,四）体细胞杂交技术的应用 1、细胞杂交用于研究人类遗传病 如果两种取自患者的突变细胞融合后可以使失去的功能得于恢复，则表明这两种细胞的基因缺陷不同，利用该方法可以将表型类似但基因缺陷不同的疾病加以区别。 2、可以用于制备单克隆抗体 单克隆抗体（McAb)是一种非常纯净的抗体，可广泛的应用于临床诊断和治疗中,3、研究细胞质和细胞核的关系 将一种细胞的核和另一种细胞的细胞质融合，可得到重组细胞。如

49、下图,核供体,胞质供体,去核细胞,细胞核,重组细胞,将一种去核的胞质与另一种完整的细胞融合可得到胞质杂种,胞质供体,去核细胞,完整细胞,融合,胞质杂种,重组细胞和胞质杂种都可用来研究质与核的关系,4、进行基因定位 体细胞杂交技术是进行基因定位的有效手段，目前已定位的人类基因中有相当一部分是利用这种技术完成的,第二节 人类基因定位 一、基因定位和基因图 人类基因组中含有3.54.5万个可编码蛋白质和酶的结构基因，这些基因呈直线排列分布在人的22对常染色体和1对性染色体上，平均每一条染色体上可含有上千个基因，哪些基因分布在哪些染色体上，他们之间的关系如何，某一基因具体分布在染色体的哪一区域甚至是哪一座位等，这些都是基因定位研究解决的问题,基因定位-就是利用一定的方法确定基因在染色体上的实际位置。（基因定位也称基因制图） 确定基因在哪一条染色体上称为染色体定位 基因定位的工作已有近百年的历史，第一个被定位的基因是色盲基因（1911年），它被定位在X染色体上。 将已定位的基因标注在染色体上的相应部位便可得到染色体的基因图谱。 基因图-把定位的基因标注在染色体模式图上相应的部位，这就是染色体的基因图,二 、基因定位的常用方法及原理 （一）家系分析法 家系分析法是