抗血小板药的故事课件

1、1,抗血小板药的故事,2,抗栓药知多少,出处：维基百科2013,3,4,Franchi, F. 抑制血液中的腺苷脱氢酶, 减少腺苷分解, 并抑制腺苷再摄取, 腺苷含量增加可激活腺苷酸环化酶, 使血小板内cAMP 合成增加 抑制磷酸二酯酶, 减少cAMP 分解;抑制血小板生成A2(TXA2), 并能增加前列环素(PGI2)合成与活性, 降低血小板聚集作用。临床主要用于治疗和预防心绞痛、心肌梗死及血栓栓塞性疾病,27,双嘧达莫-抗氧化作用,氧化低密度脂蛋白(ox -LDL)在动脉粥样硬化(AS)的发生和发展的多个环节发挥重要作用, 可导致血管内皮细胞损伤、单核细胞向内皮下游走, 清道夫受体摄取ox

2、 -LDL 成泡沫细胞、血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖及迁移等。近期研究证明, DIP 具有较普罗布考更强的抗氧化作用, 可阻止ox-LDL 形成, 有可能成为有效的调血脂和抗动脉粥样硬化药,28,双嘧达莫-抗病毒作用,大量研究证明, DIP 具有选择性广谱抗病毒作用, 对DNA 病毒和RNA 病毒均有明显的抑制作用, 并增强某些抗病毒药的作用。研究证明, 在鸡瘟病毒感染的鸡胚细胞中, DIP 能完全抑制病毒导致的细胞突变作用。DIP 在鸡胚内能抑制流感病毒沪防68 -1 的增殖, 使感染流感病毒的鸡胚尿囊液的病毒血凝几何平均效价为0 临床报道用DIP 治疗有效的病毒感染性疾病, 包括急性病

3、毒性肝炎、流行性乙型脑炎、水痘、流行性腮腺炎、婴幼儿秋冬季腹泻、普通感冒等, 均取得了不同程度的疗效,29,双嘧达莫-抗肿瘤作用,DIP 的抗肿瘤作用主要为逆转肿瘤细胞的耐药性, 与抗肿瘤药物合用产生协同或增效作用, 或影响抗肿瘤药物的药动学。体内或体外单用DIP 抗肿瘤的研究尚未见报道。 DIP 抗肿瘤作用机制, 可能与其抑制核苷酸转运和诱导干扰素生成有关。DIP 是一种核苷转运抑制剂, 可阻止尿苷、胞苷、鸟苷、胸苷、脱氧胞苷及次黄嘌呤等的转运和掺入,阻断核苷酸合成的补救途经, 抑制瘤细胞DNA 和RNA 的合成, 从而产生抗肿瘤作用。DIP 也是一种低分子量的干扰素诱生剂, 其诱生干扰素的

4、动力学具有明显的剂量依赖性。 DIP 对肿瘤细胞多药耐药的逆转作用 DIP 与抗肿瘤药物的协同作用,30,我院的双嘧达莫应用情况,老药，价廉，利润低，药厂供应不稳定 银杏达莫注射液中含双嘧达莫 儿肾脏科使用 儿心脏科使用（不能耐受阿司匹林的川崎病,31,P2Y12抑制剂,噻氯匹啶(ticlopidine)是70 年代合成的新一代广谱抗血小板药物, 国外自 80 年代起广泛用于治疗心脑血管病、周围血管及微血管疾病。 1978 年首次在法国上市 1991 年美国FDA 批准在美国上市,32,而是抑制由ADP 和其它血小板激活剂(如肾上腺素、花生四烯酸、凝血酶、血小板活化因子等)诱导的血小板聚集反应

5、, 通过改变血小板膜及干扰膜 纤维蛋白原的相互作用而阻断血小板膜上糖蛋白b/ a 受体, 是一种作用更强的抗血小板聚集药物, 故在理论上优于ASA 口服后24 48 小时产生最大效应, 停药一周其作用才完全消失, 与血小板寿命相一致, 表明它对血小板功能有持续抑制效应。推荐给药方案是每天两次, 每次250mg 可达最大效应, 且具最佳胃肠道耐受性,33,Van Belle 等报道冠脉内支架植术后, 随访3个月噻氯匹啶500mg/ d 加ASA200mg/ d 可以替代全身的抗凝治疗, 从而减少抗凝治疗引起的出血并发症。 噻氯匹啶可预防PTCA 术后的早期闭塞,而ASA 不能预防冠脉内支架的闭塞

6、 Schomig 等报道, 噻氯匹啶可增加冠脉支架的开放, 他发现肝素治疗12小时后随之噻氯匹啶每日两次250mg 治疗4周, 较5 10天肝素合并双香豆素治疗1个月的支架血栓形成率更低, 且后一方案更易引起出血,34,噻氯匹啶逐渐被淘汰的原因,噻氯匹啶最常见的副作用是胃肠道反应, 其中又以腹泻报道最多, 约有20 %的发生率;但与ASA 相比, 显著低于ASA , 而且发展致消化性溃疡的病人数也显著低于ASA。 最严重的副作用是骨髓抑制, 包括各类血细胞减少, 这一副作用常发生于开始治疗的3 个月内, 故应治疗的头3 个月内, 应反复检查血常规, 发现白细胞1 109/ L, 或血小板800

7、00/ mm3 , 应停用。长期口服噻氯匹啶和ASA 后致总胆固醇水平升高的发生率分别为9%和2%, 两者相比差异有显著性,35,P2Y12抑制剂 氯吡格雷,氯吡格雷, 商品名为“波立维” (Plavix), 也是由法国SANOFI 公司研制。氯吡格雷与噻氯匹定同属噻吩并吡啶衍生物, 作用机制与噻氯匹定类似, 但作用强度和耐受性均高于噻氯匹定 2001年进入中国 氯吡格雷比噻氯匹定的抗血小板活性高6倍。安全性却大大提高(噻氯匹定引起粒细胞及血小板减少的概率是2 % 3 %, 而氯吡格雷却只有0.1 % 0.26 %)。噻氯匹定起效慢, 需要4 6 天才能达到最大作用, 这一点不利于急性冠状动脉

8、闭塞患者。 人体首剂氯吡格雷300 mg 时, 其抗血栓形成作用在90 min 即显现, 在6 h 内达到稳态, 可降低血小板血栓形成达70 ,36,氯吡格雷在体外无活性, 需口服后经肝细胞色素P450 -1A 酶系转化产生具有活性的代谢物。它的生物药效率不受食物和抗酸剂的影响。从服用氯吡格雷患者得到的血浆导致了没有处理过的血小板的聚集,可以证明活性代谢物的存在, 其结构式如下,P450（CYP2C19）酶氧化,活性产物,37,氯吡格雷合成工艺涉及剧毒物,38,现代化学药物的发展历程,手性药物,晶体药物,药效成分以特定晶型状态存 在的固体药物,39,40,41,42,43,44,45,46,4

9、7,说明书对比,48,49,如何回答患者,国产泰嘉与进口波立维主要成分相同，疗效基本相当 医保规定波立维只能支架术后用1年，国产泰嘉则宽松，1年后还可以继续吃 需要注意进口波立维剂量75mg，国产泰嘉25mg，1粒波立维=3粒泰嘉 主要差别是国产药保质期比较短，容易受潮，价格比较强 严格按医师处方服用，吃完药盖子要拧紧，避免受潮，开封3个月后剩下的药片应丢弃,50,氯吡格雷的活化,CYP2C19是氯吡格雷活化的重要催化酶,85,15,51,氯吡格雷：药代动力学特性,氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性) 85%在肠道被脂酶水解灭活 15%在肝脏转化为活性代谢物，起主要催化作用是CYP3A4、CY

10、P2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用。 血浆半衰期为6小时，活性代谢物半衰期为30分钟 4倍剂量，可使活性代谢产物浓度加倍 肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似,52,氯吡格雷：药效动力学特性,活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活 口服后2小时逐渐显效，连续用药5天达稳态(聚集率抑制50%) 停药5天血小板聚集功能恢复,53,氯吡格雷：药物基因组学,CYP2C19慢代谢者氯吡格雷的活化降底，活性代谢物减少，抗血小板活性降低 慢代谢者中间代谢者快代谢者、超快代谢者,54,我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比,CYP2C

11、19多态性是氯吡格雷反应多样性的原因之一 我国汉族人中约14的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢，所以不能减低氯吡格雷标准给药剂量,2,70,28,55,Data on file. 2010 Mar,CYP2C19慢代谢型受试者，增大氯吡格雷剂量可获得更强的抗血小板聚集抑制作用,56,细胞因素 COX-1抑制不充分（ASA） COX-2 mRNA过度表达（ASA） 血小板更新加速 CYP3A 代谢活性降低 ADP 暴露增加 P2Y12 /P2Y1旁路上调,临床因素 依从性差 剂量不足 吸收差 药物间相互作用 其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟,Angi

12、olillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516,血小板反应多样性的可能机制,Bhatt DL. J Amer Coll Cardiol 2004,遗传因素 CYP基因多态性 GPIa基因多态性 P2Y12基因多态性 GPIIIa基因多态性 COX-1基因多态性,血小板反应多样性,遗传学因素: 在氯吡格雷反应多样性变化中只占15,57,氯吡格雷药效较为稳定,下列因素对药效无显著 影响,氯吡格雷和以下药物无相互作用,年龄 性别 肾功能不全(轻度) 食物摄入,阿替洛尔 硝苯地平 地高辛 西米替丁 苯巴比妥 制酸剂 氯吡格雷与质子泵抑制剂

13、间 存在一定的相互作用，尤以 奥美拉唑为显著，还有酮康唑等肝药酶抑制剂尽量避免 长期同服,58,P2Y12 新秀-替格瑞洛,59,P2Y12受体抑制剂的分类,1991,1997,2009,Cl,N,S,OCH3,O,2011,III期研究阶段,Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42. Joshi RR, et al. Platelets. 2013 Oct 10,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,60,可逆性P2Y12受体抑制剂的演变：从ATP到坎格雷洛，再到替格瑞洛,ATP 是ADP诱导聚

14、集的竞争性拮抗剂 ATP不稳定，效力低 寻找稳定的，高亲和力的类似物 取代第2位上的腺嘌呤 增加亲和力 取代三磷酸根上, 位上的甲基 增加稳定性,半衰期短,CPTP,替格瑞洛,Van Giezen et al. Sem Thromb Haemost. 2005;31:195204,ATP: 三磷酸腺苷；ADP：二磷酸腺苷；CPTP：环戊基三唑嘧啶,61,替格瑞洛：双重作用机制,替格瑞洛通过血小板(P2Y12)途径和腺苷 (ENT-1) 途径起作用 噻吩并吡啶类药物只通过血小板途径起作用,1. van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009;7:1556

15、1565. 3. Schmig A. N Engl J Med 2009;361:11081111. 5. Husted S, et al. Eur Heart J 2006;27:10381047. 7. Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013;11:18671876. 9. Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:723727. 11. Bonello L, et al. J Am Coll Cardiol; In press,2. Wallentin L. Eur Heart J 2009;30

16、:19641977. 4.Storey RF, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:18521856. 6. Alexopoulos D, et al. Circ Cardiovasc Interv 2013;6:277283. 8. van Giezen JJJ, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012;17:164172. 10. Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther;2014; 19(2):209-19,CPTP, 环戊基三唑嘧啶; ENT, 平衡型核苷转运载体

17、,62,双重途径介导的抗血小板效应,1.van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009; 7:1556-1565. 2.Wallentin L. Eur Heart J 2009; 30:1964-1977. 3.Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013; 11:1867-1876. 4.Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther; In press,AC, 腺苷酸环化酶; ADP, 二磷酸腺苷; cAMP, 环磷酸腺苷; ENT,平衡型核苷转运载体,红细胞,63,替格瑞洛,优点 不经代谢，直接起效 可逆结合，停药即失效 腺苷作用途径，可降低心率