川崎病诊治新进展

1、川崎病诊治新进展,概述,川崎病（kawasaki disease, kd）是一种病因不明，以急性发热、皮肤粘膜病损和淋巴结肿大为临床表现的全身性血管炎综合征,该病于1967年由日本的dr tomisacu kawasaki (川崎富作医生) 用日文首先报道(1974年用英文首次 报告了50个病例)，因此国际上称之为川崎病,概述,kawasaki t et al. febrile oculo-oro-cutaneo-acrodesquamatous syndrome with or without acute nonsuppurative cervical lymphadenitis in in

2、fancy and children.(jpn j allergol 1967;16:178,自首次报告30余年来世界各地均有报道，目前已是5岁以下幼儿常见的发热性疾病之一。由于其最危险病变发生在心脏，现已逐渐取代风湿热成为儿童获得性心脏病中最常见的疾病,概述,流行病学,kd发病率存在明显的地区差别和种族差异。新近资料显示，以5岁以下儿童为统计对象，kd在不同国家和地区的发病率从高到低排列依次为：日本、韩国、中国台湾地区和中国香港地区，中国大陆和欧美国家缺少全国性的调查网络，不同地区发病情况不尽相同。但几乎所有报道均显示kd发病率呈逐年上升趋势,日本(2007)：184.6/100,100 韩

3、国(2000-04):73.7-95.5/100,100 台湾:69/100,100 香港(2007):53/100,100 上海(2002):16.2-36.8/100,000 北京(2000-04) :40.9-55.1/100,000 美国(白人):9.1/100,100 重庆:,流行病学：各国家地区发病率情况,病因及发病机制,1. 目前并不清楚 2. 可能与以下一些因素相关: a. 感染:各种病原体（如细菌、病毒、支原体、真菌等） 均可能引起，但缺乏直接证据证明。 b. 免疫激活及细胞因子:介导免疫反应或自身免疫反应，引起细胞因子分泌增加，血管内皮细胞激活，血管内皮功能障碍和细胞间质基

4、质金属蛋白酶(mmps) 表达异常等，造成血管壁损伤。 c. 遗传学背景：存在易感人群。因为kd在亚裔人群发病率显著高于白种人群;家族发病率1%，双胎发病率13,临床表现,急性起病 好发于婴幼儿，5岁患儿占85%以上 男孩多见（男:女约2-3:1） 临床表现比较复杂，病情轻重相差很大,发热 眼结膜炎 口腔黏膜病变 四肢变化 多形性皮疹 颈部淋巴结肿大,临床表现,100%患者 39 热程10-14天.至少5天 少数病人3周或10天 可有体温退后1-2天复升,或3次反复,临床表现,一）发热,89-100%患者,急性期发热后24-48小时之内出现，球结膜充血重于睑结膜充血。 无水肿及分泌物。 1-2

5、周消退，自限性,临床表现,二）眼结膜炎,发病后24-48小时出现 持续9-12天 与眼充血时间相近 草莓舌 口唇黏膜及皮肤交界处皲裂,临床表现,三）口腔黏膜病变,急性期：手足末梢出现红斑，硬肿 恢复期：指趾端脱屑,临床表现,四）四肢变化,急性期：手足末梢出现红斑，硬肿,恢复期：指趾端脱屑,发热后数天,于手足硬肿周期出现 多形性红色皮疹:播散性红斑、丘疹、斑丘疹、偶有小 脓疱；可相似于荨麻疹、多形性红斑和猩红热。 全身性分布 持续5-7天 卡介苗接种处红斑硬结,临床表现,五）多形性皮疹,多形性红色皮疹,卡介苗接种处红斑硬结,70%病人发生，发病后1-2天出现持续约10天 颈淋巴结肿大1.5cm以

6、上 多单侧发生 非化脓性，触痛不明显 偶有颌下弥漫性肿胀，可能被误诊为“腮腺炎,临床表现,六）颈部淋巴结肿大,消化系统:1/3-1/4急性期 泌尿系统:1/3急性期 骨骼肌肉系统:1/3急性期及亚急性期 中枢神经系统:15%急性期 心血管系统：1/2急性期及亚急性期,其他临床表现多器官侵犯,腹痛、腹泻，偶有恶心 肝细胞侵犯：10-20% 轻度黄疸及转氨酶升高 胆囊肿痛：10,其他临床表现,一）消化系统,蛋白尿 非特异性尿道炎 无菌性脓尿,其他临床表现,二）泌尿系统,关节炎、关节疼痛，多大关节受累,其他临床表现,三）骨骼肌肉系统,四）中枢神经系统,无菌性脑膜炎，主要通过脑脊液诊断,心肌炎：50（

7、心脏炎不严重，不易发现） 心包炎：30 冠状动脉瘤：1520 心肌梗死：极为少见,其他临床表现,五）心血管系统（决定该病病死率的主要原因,实验室检查,白细胞增高，以中性为主 esr 或具四个 主症状但超声心动图或心血管造影显示冠状动脉病 变者也可诊断kd,发热5天以上 结膜充血 口腔黏膜变化 四肢变化 多形性皮疹 颈部淋巴结肿大,诊断标准 （日本2002年修订的第5版诊断标准,诊断标准的基本临床表现并非特异，因此需除外类似表现的其他疾病：病毒感染(麻疹、腺病毒、肠道病毒、eb病毒)；猩红热；葡萄球菌烫伤样皮肤综合征；中毒休克综合征；细菌性淋巴结炎；药物过敏反应；stevensjonhson综合

8、征；幼年性类风湿性关节炎；钩端螺旋体病；汞过敏反应(红皮水肿性多神经病,不完全川崎病的诊断,该类患儿的临床特征少于典型kd患儿，并非患儿表现不典型，所以应用“不完全(incomplete)” kd比“不典型(atypical)”kd更为确切。 freeman af issues in the diagnosis of kawasaki diseaseprog pediatr cardiol。2oo419：123128 发生率：不完全川崎病约占总病例的10%。 注意：不是轻症，恰恰相反，此型多发于高危人群，冠脉瘤发生率更高，预后相对更不好,患儿具有发热5 d，但是在其他5项临床特征中仅具 有2项

9、或3项，都应该考虑不全性川崎病。 不完全kd的症状出现频度分别为发热75 ，结膜变化 75，四肢末端改变70 ，口唇变化65 ，皮疹50 ， 颈 部淋巴结肿胀出现频度较低35。因此不完全kd中，以发 热及恢复期肢端膜状脱屑多见，而颈部淋巴结肿胀少见,不完全川崎病的诊断,不完全kd疑似患儿评估诊断步骤及评估（2004年美国心脏病学）； 黄敏等，实用儿科临床杂志第23卷第1期（2008年1月），中文版,不完全川崎病的诊断,发热5天以上，另有2-3条主征,评价患者临床特征,符合kd,不符合kd,kd可能性小,继续发热,评价实验室检查结果,crp3.0mg/dl和esr 40mm/hr,crp3.0m

10、g/dl和esr 40mm/hr,逐日随访,继续发热2天,发热消退,未出现蜕皮,典型蜕皮,不必随访,超声检查,实验室辅助指标符合3条,实验室辅助指标符合 3条,超声检查,ivig治疗并做超声,超声（,超声（,ivig治疗,持续发热,发热消退,重复超声请专家会诊,kd可能性小,治疗,尽管对某些治疗原理仍不十分清楚， 但临床试验已经建立有效治疗方法。 急性期治疗目的: 控制全身非特异 性血管炎症，防止冠状动脉瘤形成 及血栓阻塞,一、水杨酸类 急性期使用较大剂量阿司匹林: 30-50mg/kg/天，分3次口服（日本） 50-100mg/kg/天，分4次口服（美国心脏学会） 热退后36-48小时使用小

11、剂量阿司匹林(3-5 mg/kg /天) 如冠脉正常则使用6-8周；如有冠脉损害者需服至冠状动脉内径恢复在3 mm以下。 30-50mg/kg/天，分2-3次口服，热退后3天逐渐减量，约两周减量至3-5mg/kg，维持6-8周。（儿科学6版,治疗,二、静脉注射免疫球蛋白（ivig,治疗,阿司匹林 ivig (n45) (n40) 冠脉扩张 (心脏超声) 1 mo 19(42) 6(15) 1-2 mo 14(31) 3(7.5) (冠脉造影) 1-2 mo 11(24) 1(2.5) （furusho k et al. high dose intravenous gammaglobulin f

12、or kawasaki disease. lancet 1984;nov:1055-1058,治疗静脉注射免疫球蛋白（ivig）报道一,阿司匹林ivig治疗组（n84）：阿司匹林口服100mg/kg/天14天 ivig 400mg/ kg/天 4天 阿司匹林组（ n84 ） ：阿司匹林口服100mg/kg/天14天 ( newburger jw et al. the treatment of kawasaki syndrome with intravenous gamma globulin. n engl j med 1986;315:341-7,治疗静脉注射免疫球蛋白（ivig）报道二,发生

13、冠脉病变的百分率,阿司匹林 +ivig 400mg/kg/天 4 天 (n=276) 阿司匹林+ ivig 2g/kg 1 次 (n=273) 结果显示：单次大剂量静脉丙球疗效较常规的四次小剂量疗法效果更好，并且同样安全 （newburger jw. a single intravenous infusion of gammaglobulin as compared with four infusions in the treatment of acute kawasaki syndrome. n engl j med 1991;324 ;1633-9,治疗静脉注射免疫球蛋白（ivig）报道三

14、,ivig治疗时机： 目前推荐治疗时机为发病后10 天内 治疗于病程5天内者，可能需要再次ivig 如果kd早期没有得到及时诊断，在发病后的10 d 仍可考虑应用ivig,静脉丙球抵抗 定义：首次使用静脉丙球36小时后病人持续发 热(38) 发生率：约为10-20% 原因：基因多态性； 川崎综合征，可能和川崎病有区别； 执行ivig的差异,静脉丙球抵抗的治疗 单次或重复ivig 大剂量ivig并加用甲泼尼龙 环磷酰胺 甲氨喋呤 环孢霉素a 血浆置换,在kd的治疗中，糖皮质激素的作用仍是一个非常有争议的话题。 早期kato等人的研究认为，单用泼尼松口服可促进冠状动脉瘤的发生（1979）。也有作者

15、认为，在阿司匹林或ivig应用的基础上，加用泼尼松治疗，可使发热时间缩短、冠脉扩张发生率降低（1982，1999）。 但sundel等人报道，患者在接受ivig和阿司匹林治疗的基础上加或不加静脉甲泼尼龙(30 mgkg)对冠状动脉结局的影响无明显不同（2003,三、糖皮质激素,治疗,多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验， 所有病人均接受常规治疗 单次甲强龙(30 mg/kg)或安慰剂iv newburger jw et al. randomized trial of pulsed corticosteroid therapy for primary treatment of kawasaki d

16、isease. n engl j med 2007;356:663-75,治疗糖皮质激素疗效重要报道,neuberger j et al. n engl j med 2007;356:663-675,percentages of patients with coronary abnormalities 冠状动脉异常病人百分比,neuberger j et al. n engl j med 2007;356:663-675,随机检测第1周和第5周病人冠状动脉情况,从目前的实验结果来看，使用糖皮质激素可一定程度缩短住院时间，降低某些炎性因子的表达，但尚缺乏足够证据支持糖皮质激素对冠状动脉的结局有积

17、极影响。 目前比较一致的观点是其一般不作为治疗kd的首选药物，适用于kd并发严重的心脏炎伴心功能不全或对ivig治疗不反应且病情难以控制者,kd并发冠脉扩张和冠脉瘤的高峰期约在病程15d左右，与kd发热高峰并不在同一时间点，多数出院的患儿仍有发生冠脉扩张和冠脉瘤的危险性,中等以上的冠脉瘤消退时间常以年为单位，在kd慢性期，部分冠脉瘤可发展为冠脉狭窄或冠脉瘤腔内血栓形成，引发心肌梗死甚至猝死,随访,因此正确的kd随访策略非常重要,参照日本循环学会和美国心脏病学会制定的kd随访指南，建议kd随访策略如下： (1)在病程中无冠状动脉扩张或急性期冠状动脉仅呈短暂性扩张者，出院后口服阿司匹林3-5mg(

18、kgd)，8周后可停用阿司匹林，无需限制日常活动。发病后4周、8周、6个月、1年和5年，随诊体检、复查2-de和ecg。最后1次随访时建议加做负荷ecg检查,随访,2)小到中等冠脉瘤：每天应口服阿司匹林3-5mgkg治疗，直到冠脉瘤消失。冠脉瘤消退多发生在病后1-2年。1年内随访内容和时间同无冠脉扩张和短暂扩张类型。1年内冠脉瘤如能够消退，之后每年复查2-de和ecg至升入初中。如果心脏负荷试验提示心肌缺血或2-de提示冠状动脉狭窄，建议做冠脉造影检查。此后每隔4-5年进行1次包括负荷ecg在内的随访，直至升入大学。对于残留冠脉瘤即冠脉瘤发病1年后仍不消退者，升入初中后建议每2-5年行1次负荷ecg，并持续服用阿司匹林或其他抗血小板药物治疗。该类患儿病程第8周后不应限制日常活动，根据负荷试验结果决定限制体力活动与否,随访,3)巨大冠脉瘤或多个中等冠脉瘤。如无冠状动脉梗死者，应长期服用阿司匹林3-5mg(kgd)+华法林抗凝治疗，需终生随访，并须个体化随访。对巨大冠脉瘤者，应限制日常活动，禁止体育活动。至少每6个月复查1次ecg，每年复查1次2-de和胸部x光平片和负荷ecg。若心脏负荷试验或2-de检查提示冠状动脉狭窄，则需冠状动脉造影确诊。这类巨大冠脉瘤难以自然消退，如有心脏缺血表现，应积极选择冠脉搭桥手