房室模型药物代谢动力学课堂

1、第四章,房室模型,药物动力学研究的主要目标就是揭示药物,在体内的动态变化规律性。药物在体内经,历吸收,absorption,分布,distribution,代谢,metabolism,和排泄,excretion,过程的处置（如图,4,1,所示），自始至终都处于动态变化之中,且药物的体内处置过程较为复杂，受到体,内外诸多因素的影响,药物的体内处置过程,为了揭示药物在体内的动态变化规律性，常常要,借助数学的方法来阐明体内药量随时间而变化的,规律性，根据体内药量和时间的数据，建立一定,的,数学模型,求得相应的,药动学参数,通过这些,参数来描述药物体内过程的,动态变化规律性,掌,握了这一规律性一方面可

2、以帮助我们了解药物作,用的规律性，阐明药物的作用和毒性产生的物质,基础，进而指导临床制定合理的给药方案，提高,用药的安全性和合理性；另一方面对新药的开发,研究和评价也有一定的指导意义,第一节,房室模型及其基本原,理,一,房室模型,compartment model,及其动力学特征,1,房室模型的基本概念,为了定量地描述药物体内过程的动态变化规律性，常,常要借助数学的原理和方法来系统地阐明体内药量随,时间而变化的规律性。房室模型理论从,速度论,的角度,出发，建立一个,数学模型,来模拟机体，它将整个机体,视为一个系统，并将该系统按动力学特性划分为若干,个房室,compartment,把机体看成是由

3、若干个房,室组成的一个完整的系统，称之为房室模型,compartment model,图,4-2,房室模型,图,4-3,一房室和二房室模型示意图,一房室模型是指药物在体内迅速达到动态,平衡，即药物在全身各组织部位的转运速,率是相同或相似的，此时把整个机体视为,一个房室，称之为一房室模型,二房室模型则是将机体分为两个房室，即,中央室,central compartment,和外周室,peripheral compartment,2,房室模型的动力学特征,在药物动力学里把,N,级速率过程简称为,N,级,动力学,k,为,N,级速率常数,在房室模型的,理论中假设药物在各房室间的转运速率以,及药物从房室

4、中消除的速率均符合一级反,应动力学,因此其动力学过程属于线性动,力学，故房室模型又称,线性房室模型,只,适合于描述属于线性动力学药物的体内过,程,图,4-4,静注给药后的血药浓度,时间曲线,A,一室模型；,B,二室模型,按一房室模型和二房室模型处置的药物静,注给药后的血药浓度,时间曲线如图所示,按一房室模型处置的药物静注给药后，其,血药浓度,时间曲线呈,单指数函数,的特征,即半对数血药浓度,时间曲线呈直线关系,按二房室模型处置的药物静注给药后，其,血药浓度,时间曲线呈现出,双指数函数,的特,征，即半对数血药浓度,时间曲线呈,双指,数曲线，这是我们判别一室模型和二室模,型的重要的动力学特征,二,

5、拉普拉氏变换,Laplace transform,在药物动力学的研究中，速度过程多数是一级过程，即线性,过程，数学模型给出,线性微分方程,通常用拉普拉氏变换法,求解，拉普拉氏变换把上述线性微分方程化为象函数的,代数,方程,再求出象函数,F(s,然后经逆变换求得原微分方程的,解。其过程如下,其定义为：将原函数乘以,e,st,s,为拉氏算子）然后从,0,积分,即得象函数，象函数再经拉氏逆变换求得原微分方程的解,1,常系数,A,的拉氏变换,2,指数函数,e,st,的拉氏变换,3,导数函数,df(t)/dt,的拉氏变换,4,和的拉氏变换,三,房室模型的判别和选择,在进行药动学分析时应首先确定所研究的,

6、药物属于几室模型，一般可先用半对数图,进行初步判断，但尚需计算机拟合后加以,进一步的判断。在用计算机进行药动学分,析时常用的判别标准有三个,一是残差平方和,Re,其中,Ci,为实测浓度,为拟合浓度,二是拟合度,r,2,其三是,AIC,Akaike,s Information Criterion,值,AIC=NlnRe+2P,式中,N,为实验数据的个数,P,是所选模型参数的,个数,Re,为加权残差平方和,P,和,Re,按下式计算,四,药动学参数的生理及临床意义,药动学参数,pharmacokinetic parameter,是反映药物在体内动态变化规律性的一些,常数，如吸收、转运和消除速率常数、

7、表,观分布容积、消除半衰期等，通过这些参,数来反映药物在体内经时过程的动力学特,点及动态变化规律性,1,药峰时间,tmax,和药峰浓度,Cmax,药物经血管外给药吸收后出现的血药浓度,最大值称为药峰浓度，达到药峰浓度所需,的时间为药峰时间,图,4-5,血管外给药的血药浓度,时间曲线,图,4-6,制剂,A,B,和,C,后的药,时曲线,2,表观分布容积,apparent volume of,distribution, Vd,表观分布容积是指药物在体内达到动态平,衡时，体内药量与血药浓度相互关系的一,个比例常数,其本身不代表真实的容积,因此无直接的生理学意义，主要反映药物,在体内分布广窄的程度，其单

8、位为,L,或,L/kg,对于单室模型的药物而言分布容积与体内药量,X,和,血药浓度,C,之间存在下列关系,药物的分布容积的大小取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系,数及药物与血浆蛋白等生物物质的结合率等因素。如药物的血浆,蛋白结合率高，则其组织分布较少，血药浓度高,我们可以根据体液的分布情况，由药物的分布容积可以粗,略地推测其在体内的大致分布情况,如一个药物的,Vd,为,35,升左右，那么这个药物可能,主要分布于血液并与血浆蛋白大量结合，如双香,豆素、苯妥英钠和保泰松等；如一个药物的,Vd,为,1020,升左右，则说明这个药物主要分布于血浆和,细胞外液，这类药物往往不易通过细胞膜，因此,无法进

9、入细胞内液，如溴化物和碘化物等；如一,个药物的分布容积为,40,升，则这个药物可以分布,于血浆和细胞内、外液，表明其在体内的分布较,广，如安替比林；有些药物的,Vd,非常大，可以达,到,100,升以上，这一体积已远远地超过了体液的总,容积，这类药物在体内往往有特异性的组织分布,如硫喷妥钠具有较高的脂溶性，可以大量地分布,于脂肪组织，而,I,131,可以大量地浓集于甲状腺，因,而其分布容积也很大。由此可见我们可以通过分,布容积来了解药物在体内的分布情况,3,消除速率常数,elimination rate,constant, k,和消除半衰期,half life,time, t,1/2,K,是药物

10、从体内消除的一个速,率常数，而消除半衰期是指血药浓度下降,一半所需的时间，两者都是反映药物从体,内消除速度的常数，且存在倒数的关系,由于后者比前者更为直观，故临床上多用,t,1/2,来反映药物消除的快慢,它是临床制定,给药方案的主要依据之一,按一级消除的药物的半衰期和消除速率常数之间,的关系可用下式表示,4,血药浓度曲线下面积,area under the curve,AUC,AUC,表示血药浓度,时间曲线下面积，它是,评价药物吸收程度的一个重要指标，常被用于评,价药物的吸收程度,AUC,可用梯形面积法按下式进,行估算,5,生物利用度,bioavailability,F,生物利用度是指药物经血

11、管外给药后，药,物被吸收进入血液循环的速度和程度的一,种量度，它是评价药物吸收程度的重要指,标,生物利用度可以分为绝对生物利用度,和相对生物利用度，前者主要用于比较两,种给药途径的吸收差异，而后者主要用于,比较两种制剂的吸收差异，可分别用下式,表示,式中,AUCiv,和,AUCext,分别为静注给药和血管外给药后的血药,曲线下面积,D,iv,和,D,ext,分别为静注和血管外给药后的剂量,式中,AUC,T,和,AUC,R,分别为服用受试制剂和参比制剂的血药曲,线下面积,D,T,和,D,R,分别为受试制剂和参比制剂的剂量,6,清除率,clearance,Cl,是,指在单位时间内，从体,内消除的药

12、物的表观分布容积数,其单位为,L/h,或,L/h/kg,表示从血中清除药物的速率或效率，它是,反映药物从体内消除的另一个重要的参数,清除率,Cl,与消除速率常数,k,和分布容积之间的关系,可用下式表示,第二节,一房室模型,一房室模型是一种最简单的房室模型，它把整个,机体视为一个房室，药物进入体内后迅速分布于,体液和全身各组织，并在体内各组织之间迅速达,到动态平衡，药物在各组织之间的转运速率相同,但达到动态平衡后各组织部位的药量不一定相等,药物从体内按一级过程消除。静注给药后血药浓,度,时间曲线呈现出典型的单指数函数的特征，即,血药浓度的半对数与时间呈直线关系。这是一房,室模型的重要的动力学特征

13、,一房室模型静注给药模型示意图,一,单剂量给药动力学,一,静注给药动力学,1,模型的建立及其动力学特征,一房室模型静注给血药浓度,时间曲线,拉氏变换,逆拉氏变换,X=VC,2,药动学参数的估算,表观分布容积,消除半衰期,清除率,二,静脉滴注给药的动力学,拉氏变换,逆拉氏变换,X=VC,药物以恒定速度静脉滴注给药后，达稳态前任一时间的血药农度,均小于,Css,因此任一时间点的,C,值可用,Css,的某一分数来表示，即,达坪分数，以,fss,表示，则,t,nt,一房室模型静脉滴注给药血药浓度,时间曲线,1,血药浓度随时间递增，当,t,时,e,kt,0,血药浓度达到稳态，稳态血药浓,度,Css,可按

14、下式估算,动力学特性,2,稳态水平高低取决于滴注速率,Css,与,k,0,正比,关系,3,达到稳态水平所需要的时间取决于药物的消,除半衰期，而与滴注速率无关，当,t=3.32t,1/2,时,C=0.9Css,当,t=6.64t,1/2,时,C=0.99Css,即经,3.32t,1/2,即可达到坪水平的,90,经,6.64t,1/2,即可达,到坪水平的,99,4,期望稳态水平确定后，滴注速率即可确定,三）静脉注射加静脉滴注给药的动力学,由前式可知,C,ss,V=k/k,0,故负荷剂量可按下式计算,四,血管外途径给药动力学,1,模型的建立及其动力学特征,一房室模型血管外给药后的血药浓度,时间曲线,

15、血管外给药的动力学特性,1,血药浓度,时间曲线为一条双指数,曲线，这条双指数曲线可以看成是由两条,具有相同截距的直线相减而成,C=Ie,kt,Ie,kat,其中,2,在这条双指数曲线中因为,k,a,k,当,t,充分大时,e,kat,先趋于零，即,e,kat,0,3,血药浓度,时间曲线可分为三相即,吸收分布相、平衡相和消除相,2,血管外给药的药动学参数估算,1,消除速率常数,根据前述的血管外给药的动力学特性，其,药物动力学参数可采用残数法,method of,residual,估算，当,t,充分大时,e,kat,先趋于,零即,e,kat,0,故当,t,充分大时,2,吸收速率常数,上述方程经线性回

16、归即可从其斜率求得吸收速率常数,ka,和,I,2,3,分布容积,4,滞后时间,lag time,t,0,从理论上讲,I,1,I,2,但实际上常常出现,I,1,I,2,的现象，这是因为药物吸收前有一释放过,程，然后才能被吸收，存在一个滞后时间,造成,I,位移，使,I,1,I,2,使,I,1,和,I,2,在,t,0,处相交,因为,I,1,e,kt,和,I,2,e,kat,在,t,0,处相交，故,5,药峰时间,t,max,和药峰浓度,C,max,1,药峰时间,2,药峰浓度,二,多剂量给药动力学,临床上有些药物如镇痛药、催眠药及止吐,药等只需应用单剂量后即可获得期望的疗,效，一般不必再次给药来维持其疗

17、效时,这类药物常采用单剂量给药。但在临床实,践中，许多疾病的药物治疗必须经重复多,次给药方能达到预期的疗效。这类药物需,按照一定的剂量、一定的给药间隔，经多,次重复给药后才能使血药浓度保持在一定,的有效浓度范围内，从而达到预期疗效,1,静注多剂量给药动力学,体内的最大药量为,X1)max,经时间,给药间隔时间），给,予第二次静注前的瞬间体内药量即为第一次给药的最小药量,X,1,min,它们可用下列方程表示,经时间间隔,给予第二次相同剂量的药物后体内的最大和最小药量分别为,经时间间隔,给予第三次相同的剂量后体内的最大和最小药量为,依次类推，至第,n,次，体内的最大和最小药量分别为,1,多剂量函数

18、,2,稳态时最大血药浓度,Cmax)ss,和最小,血药浓度,Cmin)ss,3,稳态时的平均血药浓度,4,稳态水平分数,5,负荷剂量,对于一些半衰期较长的药物而言要达到稳态浓度需经过较,长的时间，而临床上一些急重病人必须得到及时的治疗,为使药物迅速达到稳态浓度，常采用负荷剂量,loading,dose,法，即首先给予负荷剂量，然后再给予维持剂量，这,样血药浓度就能始终维持在稳态水平。凡首次剂量即可使,血药浓度达到稳态的剂量称之负荷剂量，可用下式估算之,6,积累系数,R,经重复多次给药后，药物在体内有蓄积的现象，其积,累程度用积累系数,R,表示，定义为稳态平均血药浓度,与第一次给药的平均血药浓度

19、之比,2,血管外途径多剂量给药动力学,具有一级吸收单室模型特征药物，其重复多,次给药后的血药浓度,时间方程，可在单剂量,给药后的血药浓度,时间方程式中，将每一个,指数项乘以多剂量函数,r,即可得到复多次给,药的血药浓度,时间方程,血管外重复多次给药后的药时曲线,1,稳态时的血药浓度,当,n,血药浓度即可达到稳态，此时血药,浓度与时间关系可用下列关系式表示,2,稳态达峰时间,t,max,ss,3,稳态时最大血药浓度,Cmax)ss,和最小血药,浓度,Cmin)ss,第三节,多室模型,按二房室模型处置的药物静注给药后，其半对数,血药浓度,时间曲线呈现出双指数函数的特征。这,是我们判别二房室模型的重

20、要的动力学特征。静,注给药后中央室血药浓度,时间曲线前段血浓,时,间曲线迅速衰减，表示药物迅速由中央室向外周,室分布，后段血药浓度,时间曲线以单指数形式衰,减。外周室血浓,时间曲线前段药物从中央室转运,至外周室，外周室药物浓度逐渐递升直至达到动,态平衡，后段与中央室一样呈单指数衰减,一,单剂量给药动力学,一,静注给药动力学,1,模型的建立及其动力学特征,二房室模型静注给血药浓度,时间曲,线,按二房室模型处置的药物静注给药后动力学特,征,1,血药浓度,时间曲线为一条双指数函数曲线,该曲线由两条直线叠加而成，通常,2,logC-t,曲线可以被分解成两条直线，其截距,分别为,logA,和,logB,斜率分别为,2.303,和,2.303,3,由于,当,t,充分大时,e,t,先趋于零,2,药动学参数估算,根据前述的二房室模型静脉注射给药的动,力学特性，其药物动力学参数可采用残数,法,method of residual,估算，当,t,充分,大时,e,t,先趋于零,1,消除相速率常数,当,t,充分大时,e,t,先趋于零,4-123,式变为,C1=Be,t,两边取对数得,由上式的斜率可以求得消除相速率常数,和,B,消除相半衰期,t,1/2,可按下式计算,t,1/2,0.693,2,分布相速率常数,用