血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂

1、血压,高血压是最常见的心血管疾病，是严重危害人类健康的主要疾病之一。 高血压：增加心脏和血管的负荷，心脏必须加强收缩才能完成射血任务，严重时可引起心室扩大，心输出量减少，使循环功能发生障碍；血压过高还可导致血管破裂，严重时要影响生命。 血压：动脉压、毛细血管压和静脉压。 动脉压一般简称血压，血管内的血液对血管壁的侧压；它在循环中占有重要地位，能促使血液克服阻力，向前流动。 在心动周期中：心室收缩，动脉血压升高，最高值称为收缩压 心室舒张，血压下降，最低值称为舒张压,类别 收缩压（mmHg) 舒张压（mmHg) 正常血压 140 90 1级高血压（轻） 140-159 90-99 2级高血压（中

2、） 160-179 100-109 3级高血压（重） 180 110 单纯收缩期高血压 140 90 发病原因 原发性高血压(90%)血压调节功能失调 继发性高血压(10%)某些疾病所致的一种表现,血管紧张素II受体,血压升高,肝脏分泌 453个氨基酸,十肽,八肽,促进Ang酶解为Ang,促进缓激肽降解,卡托普利（captopril,开博通、巯甲丙脯酸,血管紧张素转化酶抑制剂,结构特点：L-脯氨酸衍生物 两个手性碳（S，S,第一课件网 (,卡托普利的发现,1971年从巴西毒蛇的蛇毒 分离纯化出九肽替普罗肽, (Teprotide， SQ 20881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑

3、制ACE 替普罗肽 口服无效,有抑酶活性的多肽类似物中C末端的二肽结构具有以下特点,谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯（替普罗肽） 亮-脯-脯 色-丙-脯 苯丙-丙-脯,受羧肽酶抑制剂研究启发(1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷,合成双电荷酶抑制剂,琥珀酰脯氨酸,对ACE有特异性抑制作用作用很弱,合成了琥珀酰脯氨酸系列衍生物以研究其构效关系 结果：高抑酶活性的都是模拟C末端二肽结构 D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了15-20倍,进一步结构改造-巯基的引入,推断该酶有Zn2+ 用对Zn2+亲和力更大的-SH取代-COOH 巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大1000

4、倍，可口服 D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（卡托普利） 活性超过替普罗肽,Captopril与ACE相互作用,Captopril理化性质,为手性药物，有旋光性。 具有酸性。 羧酸 巯基 结晶固体化学稳定性高 水溶液则发生氧化反应,通过巯基双分子键合成为二硫化物 -氧化受pH值、金属离子、本身浓度的影响 在强烈条件下，酰胺也可水解,体内代谢特点,口服后约50以原型药经肾排出 代谢失活 脱甲基、脱羧 巯基氧化为二硫化物 在肾、肺血管等部位抑制局部ACE，这可解释肾、肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因,合成,血管紧张素转化酶抑制剂卡托

5、普利,R,S乙酰卡托普利,2-甲基-3-乙酰巯基丙酸,构效关系,锌结合基团 酯化以降低不良反应 也可用羧基替代,引入双键，成平面环，保持活性 引入亲脂性基团，延长作用时间,酯基、酮基、酰氨基，活性有所减弱 酯化：脂溶性增加，不良反应降低，作用时间延长,L-构型活性高 其他氨基酸（L-型）置换，保留活性,血管紧张素转化酶抑制剂,药物作用,第一个口服ACE抑制剂，1981年在美国上市 舒张外周血管 减少醛固酮分泌 影响钠离子重吸收 降低血容量,不良反应,皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失，蛋白尿,血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利,同类药物依那普利Enalapril,用-羧基苯丙胺代替巯基 引入第二个羧

6、基后，影响口服吸收 再制成单乙酯成为前药，改善吸收，进入中枢，为长效抗高血压药 药用为其马来酸盐，84年在美国上市,马来酸依那普利,同类药物福辛普利Fosinpril,引入次膦酸基，也能与ACE的Zn+结合 体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄,第一课件网 (,氯沙坦（losartan,血管紧张素受体拮抗剂,咪唑,四氮唑,联苯基,正丁基,氯原子,羟甲基,酸性,氯沙坦的发现,1970s初得到 沙拉新（8肽） 对受体有竞争性拮抗作用 有部分激动作用 未能用于临床,天-精-缬-酪-异-组-脯-苯,Sar-精-缬-酪-缬-组-脯-丙,Saralasin,Ang Receptor,发现先导物结构,1976

7、发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素II的受体 作用很弱 有较好的选择性,先导物的结构改造,1988年发现经上述先导结构改造而成的联苯四唑类化合物，能特异性地阻断血管紧张素的AT1受体 合成系列该类化合物供筛选 找到可口服选择性高的氯沙坦 氯沙坦钾95年首次在美国上市,1-苯基咪唑-5-乙酸咪唑衍生物,氯沙坦,作用 第一个上市的非肽类、高选择性血管紧张素受体拮抗剂 疗效与常用ACE抑制剂相似 直接阻断AngII分子与相应受体结合达到抗高血压作用(ACEI间接阻断) 特点： 对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性对肾上腺素受体、阿片受体、M胆碱受体多巴胺受体、5-HT

8、受体等无作用,Ang受体拮抗剂氯沙坦,2,4,5,C3C4的直链烷基组成 与受体的疏水空穴相作用 分支烷烃、环烷烃、芳烃均降低活性,体积适当、具电负性的疏水基团,能形成氢键的小基团，醇、醛、酸 与受体的正电荷相互作用,对位引入取代基有利于提高活性,酸性基团 增加对酶的亲和力,邻位取代，空间位阻，活性降低,咪唑、吡唑、三氮唑、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、喹啉、氧化杂环,构效关系,血管紧张素受体拮抗剂,取代咪唑-亚甲基-芳基 芳基上有一个酸性基团,其它Ang受体拮抗剂（非联苯四唑类,均是98年上市,http:/www.99dyw.co/ 九九电影网 http:/www.99dyw.tv/ 九九电影网 http:/youhuijuan.co/ 淘宝优惠券网 天堂网2014 天堂网2014 天堂网2014 天堂网2014 天堂网2014 天堂网2014 天堂网2014 天堂网2014 天堂网2014 天堂网2014 天堂网2014 天堂网2014 天堂网2014 天堂网2014 天堂网2014 天堂网2014 天堂网2014 天