抗病毒药AntiviralAgents介绍

1、抗病毒药Antiviral Agents,前 言,病毒感染：人类传染病约75是由病毒引起的，其中严重危害人类健康者有流感、艾滋病、病毒性脊髓灰质炎、乙型脑炎、肝炎、麻疹、非典型肺炎、天花、狂犬病等。 化疗药物：目前临床所用的抗病毒化学药物大多毒性较大，且临床疗效有待提高。 免疫疗法：医学史上曾成功地用疫苗接种的方法预防可怕的流行性病毒感染性疾病（如天花、麻疹、脊髓灰质炎、狂犬病等）。 生物制剂在抗病毒感染中的地位：疫苗、干扰素和干扰素诱导剂等在病毒感染性疾病的治疗与预防方面仍然占有极其重要的位置,第一节 抗病毒药概述,一、 病毒简介 二、 抗病毒药的作用机制和分类,病毒的物质构成,非细胞型微生

2、物，无完整细胞结构。 仅由单链或双链核酸(RNA或DNA)的核心和外面的蛋白外壳（衣壳，capsid）组成，有些病毒具有脂蛋白包膜（envelope）。病毒核酸携带有病毒的全部遗传信息。 病毒体（virion）：完整成熟的病毒颗粒，是其独立存在的形式，具有典型的形态结构和感染性。 病毒蛋白质：结构蛋白和非结构蛋白,结构蛋白：衣壳蛋白、包膜蛋白和基质蛋白，它们一般具有良好的抗原性。它们参与病毒体结构构成。 非结构蛋白：由病毒基因组编码，但不参与病毒体的结构构成的蛋白或多肽。它们可存在于病毒体，也可以仅存在于宿主细胞中。蛋白水解酶、DNA多聚酶、核苷激酶和逆转录酶等属于非结构蛋白,病毒的物质构成,

3、病毒的分类,病毒体微小，体积20300 nm，可通过滤菌器。人类目前发现的病毒有4000多种，各种病毒有很大差异，分类有多种。 可按病毒大小、形态结构特点、核酸类型、所致疾病、宿主细胞类型等进行分类。 1995年国际病毒分类委员会把病毒分为DNA病毒、RNA病毒、DNA或RNA逆转录病毒,病毒的复制,病毒生活代谢特征：没有自己的代谢系统，只能寄生于其他细胞内，利用宿主细胞的酶进行代谢、复制。 增殖方式：不是二分裂，而是以其DNA或RNA为模板，通过转录和(或)逆转录、翻译等复杂的生化过程，复制DNA或RNA，合成蛋白质，通过组装产生更多的病毒颗粒,生活周期： 吸附（adsorption）并穿透

4、（penetration）侵入易感细胞。 脱壳（uncoating）。 合成核酸多聚酶。 合成核酸（nucleic acid synthesis）。 合成蛋白质及翻译后修饰（posttranslational processing）。 各部分组装（packaging and assembly）成病毒颗粒。 从宿主细胞释放出更多的病毒体,病毒的复制,Viral replicative cycle and the main targets of antiviral drugs currently available,抗病毒药的作用机制和分类,按病毒种类分类：广谱抗病毒药、抗RNA病毒药和抗DNA病

5、毒药。 按病毒所致疾病分类：抗疱疹病毒药、抗艾滋病病毒药、抗流感病毒药、抗肝炎病毒药等。 按药物来源和化学结构与性质分类：化学合成药物、生物制剂。 按作用机制或靶点分类：阻止吸附穿透药（抗体）、干扰脱壳药（金刚烷胺）、抑制核酸合成药（嘌呤或嘧啶核苷类似药、逆转录酶抑制药）、抑制蛋白质合成药（干扰素）、干扰蛋白质合成后修饰药（蛋白酶抑制药）、干扰组装药（干扰素、金刚烷胺）、抑制病毒释放药（神经酰胺酶抑制药）等,第二节 广谱抗病毒药,一、 嘌呤或嘧啶核苷类似药： 利巴韦林Ribavirin 二、 生物制剂 干扰素 Interferon 胸腺肽1 Thymosin1 转移因子 Transfer fa

6、ctor,利巴韦林Ribavirin,又名病毒唑（virazole），是人工合成的鸟嘌呤类似物,干扰素 Interferon，IFN性质与基本药理作用,性质与种类：蛋白质，为一类强有力的细胞因子。目前已被证明有抗病毒作用的IFNs有三种，即IFN-、和。 产生：几乎所有细胞均能在病毒感染及多种其他刺激下产生IFN和；而IFN-的产生仅限于T淋巴细胞和自然杀伤细胞,干扰素 Interferon，IFN性质与基本药理作用,药理作用：IFNs具有抗病毒、免疫调节和抗增生作用。 IFN-和具有抗病毒和抗增生作用，可刺激淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒性作用。IFN-的抗病毒和抗增生作用较弱，但

7、免疫调节作用较强,干扰素 Interferon，IFNTherapeutic use,临床用于多种病毒感染性疾病 慢性肝炎 疱疹性角膜炎 带状疱疹 广泛用于抗肿瘤,第三节 抗RNA病毒药,一、 抗艾滋病病毒药 二、 抗流感病毒药,HIV & AIDS,Human immunodeficiency virus（ HIV，人免疫缺陷病毒）可引起人类acquired immunodeficiency syndrome（AIDS，获得性免疫缺陷综合征，简称艾滋病） HIV属于逆转录病毒(retrovirus)。 目前发现的HIV有HIV-1和HIV-2两种,Key emzymes in HIV rep

8、lication,逆转录酶（reverse transcriptase） 蛋白酶（protease） 整合酶（integrase） RNA酶H。 这些酶是研究开发抗HIV新药的可能靶点，而目前体外筛选抗HIV药物的靶酶主要是HIV逆转录酶和HIV蛋白酶,一、 抗艾滋病病毒药,目前已批准临床用于抗HIV的药物有三类： (一)核苷类逆转录酶抑制药 (二) 非核苷类逆转录酶抑制药 (三) HIV蛋白酶抑制药,齐多夫定Zidovudine, ZDV,又称叠氮胸苷 （azidothymidine, AZT），为胸苷类似物，对多种逆转录病毒有抑制作用,齐多夫定Zidovudine, ZDV 临床应用与疗效

9、,ZDV为治疗HIV感染的首选药，可减轻或缓解AIDS相关症状，减缓疾病进展，延长AIDS病人生存期。为增强疗效、防止或延缓耐药性产生，临床上须与其他抗HIV药合用,二）非核苷类逆转录酶抑制药 Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs,奈韦拉平nevirapine 地拉夫定delavirdine efavirenz 为人工合成化合物，其化学结构迥然不同,非核苷类逆转录酶抑制药 Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs,它们结合于逆转录酶活性区域附近，改变逆转录

10、酶构象而抑制该酶活性。 此类药物的作用机制相似，有关毒性作用和耐药性产生方面也相近。大多此类药物尚在临床试验观察阶段。 此类药物的特点有： 不需要磷酸化； 仅对HIV-1有效，对HIV-2无效； 对肝药酶有抑制作用，易引起药物相互作用； 易出现耐药性，且本类药物间有交叉耐药现象,奈韦拉平Nevirapine药理作用与临床应用,特异性抑制HIV-1逆转录酶，对HIV-2逆转录酶和动物细胞DNA聚合酶无抑制作用。 体外抑制HIV-1复制的IC50为0.0020.27g/mL。 极易产生耐药毒株，但与ZDV无交叉耐药现象。 常与其他抗逆转录病毒药物合用于治疗HIV-1成人和儿童患者。 最近一项研究表

11、明，用nevirapine、ZDV和双脱氧肌苷三药合用治疗HIV-1成年患者，52的患者血浆HIV-1 RNA低于每毫升400个拷贝,三）HIV蛋白酶抑制药,沙奎那韦（saquinavir） 利托那韦（ritonavir） 奈非那韦（nelfinavir） 英地那韦（indinavir） 安泼那韦（amprenavir） lopinavir,HIV蛋白酶抑制药共同特点,1. 选择性抑制HIV蛋白酶，前4药选择性抑制HIV-1蛋白酶，后两者对HIV-1和HIV-2蛋白酶均有抑制作用，它们对HIV-1病毒复制均有很强的抑制作用，单药治疗412周可使患者血浆HIV-1 RNA水平下降1001000倍

12、。本类药物对人细胞蛋白酶的亲和力很弱。 2. 干扰病毒复制的晚期，与NRTI合用可产生协同作用。 3. 病毒易产生耐药性，但比NNRTIs慢,4. 均被细胞色素P-450（CYP3A4或CYP3A）代谢，可使很多药物的血药浓度明显增高或降低。 5. 不良反应：身体脂肪重新分布（出现水牛背、躯干肥胖、面部和外周萎缩）、胰岛素抵抗、高血脂、恶心、呕吐、腹泻和感觉异常等,HIV蛋白酶抑制药共同特点,二、 抗流感病毒药,金刚烷胺和金刚乙胺 Amantadine and Rimantadine 扎那米韦 Zanamivir,金刚烷胺和金刚乙胺 Amantadine and Rimantadine,ama

13、ntadine,rimantadine,扎那米韦 Zanamivir,第四节 抗DNA病毒药,一、抗疱疹病毒药 阿昔洛韦 Acyclovir 伐昔洛韦 Valacyclovir 碘苷 Idoxuridine 阿糖腺苷 Vidarabine 二、抗乙型肝炎病毒药 拉米夫定 Lamivudine 泛昔洛韦Famciclovir和喷昔洛韦 Penciclovir,阿昔洛韦 Acyclovir,又名无环鸟苷，是人工合成的无环鸟苷类似物,碘苷 Idoxuridine,又名疱疹净，是一种脱氧碘化尿嘧啶核苷。 抑制DAN复制，因此本药选择抑制DNA病毒，而对RNA病毒无效。 临床用于单纯疱疹病毒引起的急性疱

14、疹性角膜炎，对浅层上皮角膜炎效果好，对更深层的基质感染无效。 全身应用毒性大，限于短期局部使用。 长期用药可影响角膜正常代谢。点眼可致局部痛痒、眼睑过敏、睫毛脱落和角膜损伤等,阿糖腺苷 Vidarabine,为人工合成的嘌呤核苷类衍生物，在细胞内转变为具有活性的三磷酸vidarabine，抑制病毒的DNA多聚酶而干扰DNA合成。 临床静滴用于治疗单纯疱疹病毒性脑炎，局部外用于疱疹病毒性角膜炎。 其静滴用途现大多已被静滴acyclovir所取代。 不良反应有眩晕、恶心、呕吐、腹泻、腹痛，偶见骨髓抑制、白细胞和血小板较少等。有致畸作用，孕妇忌用,二、 抗乙型肝炎病毒药,肝炎病毒有很多种类，较常见有甲、乙、丙型肝炎病毒。其中乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）对人类健康危害最大，在我国HBV感染者和携带者高达1.2亿人，其中慢性乙型肝炎患者约有3 000万。 临床