乳腺癌的内科治疗(ppt 98页).ppt

1、乳腺癌的内科治疗,徐兵河 中国医学科学院肿瘤医院,乳腺癌的主要治疗方法,手术治疗 放射治疗 化疗 内分泌治疗 生物治疗,各期乳腺癌治疗原则,I期：手术治疗（改良根治或保乳手术），目前趋向保乳放疗。对高危病人可考虑术后化疗 II期：先手术（也可先化疗），术后化疗，选择性放疗。 III期：一般先行化疗，然后手术，术后化、放疗。 以上各期病人，如果受体阳性，则在化放疗结束后给予内分泌治疗; Her2过表达者考虑生物治疗 IV期：采用化疗和内分泌治疗为主的综合治疗,哪些病人需要行术后辅助化疗,EBCTCG: 年龄与化疗效果的关系,_ 年减少率 _ 年龄（岁） 复发（） 死亡（） _ 全部 23.82.

2、2 15.2 2.4 40 377 278 40-49 345 275 50-59 224 144 60-69 184 84 70 未报道 未报道 _,淋巴结状态与辅助治疗(NSABP B16,NSABP16（1296例）：比较腋淋巴结，ER患者术后单用TAM与TAM化疗的疗效 1、随机分组：单用TAM；AC TAM； PAFTAM 2、结果：化疗TAM组患者DFS 显著高于单用TAM组,淋巴结状态与辅助治疗(NSABP-20,NSABP20：比较ER（）、腋淋巴结（）患者术后单用TAM和TAM化疗的疗效（2363例） 1、随机分组：单用TAM；MF TAM；CMFTAM 2、结果：MFT和C

3、MFT的疗效（OS 与DFS）优于TAM，其中在49岁 以下的患者中疗效最为显著,腋窝淋巴结阴性患者术后辅助化疗指征,乳腺肿块直径大于2.0cm ER阴性 组织学分级为级 Her2neu阳性 脉管瘤栓 年龄35岁,哪些患者需要术后辅助治疗,对淋巴结阳性及具有高危复发转移因素的淋巴结阴性患者应给与辅助治疗,最佳治疗方案是什么,确定是否选择含蒽环类药方案的临床试验,研究 方案 结果 NSABP 15-B CMF6, CA4 CA=CMF NCI of Canada CEF6, CMF6 CEF优于CMF SWOG CAF 6, CMF6 CAF优于CMF,辅助化疗疗效的比较 EBCTCG Meta

4、-分析,治疗,每年危险性降低, ,复发,死亡,多药联合化疗 vs23.515不化疗 (1995)(P .00001)(P .00001) 蒽环类联合化疗 vs1211CMF (1995)(P = .006)(P = .02) 蒽环类联合化疗 vs 10.8 15.7 CMF (2000)(P = .0005)(P .00001,Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet. 1998;352:930-942,最佳治疗方案是什么,对多数患者而言，含蒽环类药方案是最常用方案 少数低危患者可选用CMF方案,含紫杉类药方案是否优于非

5、紫杉类药方案,CALGB 9344 辅助治疗研究Update 11/00 Henderson et al,P175/3h x 4,None,N=3170 淋巴结+ 绝经前或绝经后 ER+ or PR,随 机 化,A = Doxorubicin C = Cylophosphamide P = Paclitaxel,A60C x 4,A75C x 4,A90+G-CSFC x 4,ER+ or PR+ 患者接受Tamoxifen 治疗 5年,CALGB 9344 / Intergroup 0148,n = 3121,A: 60 = 75 = 90 mg/m2,P 175 mg/m2 (3 h,RR

6、: Recur: 17,RR: Death 18,Henderson et al. JCO 2003,Recommended Tam if ER (+) After chemoRx,C: 600 mg/m2,NSABP B-28 试验（LN,P 225 mg/m2/3h q 3 wk x 4,A(60) C (600) q 3 wk x 4,AC x 4,Tamoxifen 20 mg po q d x 5 yr concurrent with chemotherapy (for patients 50 years and those 50 with ER+ and/or PR+ tumors

7、) Post-lumpectomy breast XRT after chemotherapy,RANDOMIZATION,Patient Population(n = 3,060) Stratification Number of positive nodes Tamoxifen administration Type of surgery,Disease-Free Survival All Patients,AC T 1531 pts, 400 events,AC 1528 pts, 461 events,RR = 0.83 p= 0.008,76,72,Years,Overall Sur

8、vival All Patients,AC T 1531 pts, 243 deaths,AC 1528 pts, 255 deaths,RR = 0.94 p= 0.46,85,85,Years,TAC with FAC in the Adjuvant Treatment of LN+ Breast Cancer,Docetaxel 75 mg/m2 Doxorubicin 50 mg/m2 Cyclophosphamide500 mg/m2,5-FU 500 mg/m2Doxorubicin 50 mg/m2 Cyclophosphamide500 mg/m2,R,Dexamethason

9、e premedication, 8 mg bid, 3 days Prophylactic Cipro 500 mg bid, day 5-14,Every 3 weeks x 6 cycles,Stratification: Nodes: 1-3 4+ Center,BCIRG 001 Study,Disease-Free Survival (ITT,75,NEventsHRP-value Stratified Log Rank TAC7451720.72.0010 FAC746227,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,

10、60,66,FAC,TAC,Cumulative probability,68,DFS Time(months,28% reduction in recurrence,Overall Survival (ITT,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,FAC,TAC,Cumulative Probability,87,81,N EventsHRP-valueStratified Log-Rank TAC745 910.70.0080 FAC746 130,Survival Time (months,30% reduct

11、ion in deaths,DFS by Nodes, Alive and Disease-Free,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,100,90,80,70,60,50,FAC,TAC,100,90,80,70,60,50,FAC,TAC,HR = 0.83 P = 0.17,HR = 0.61 P = 0.0009,1-3 Nodes,4+ Nodes,Time to First Event,Time to First Event,Ratio of HRs 1.34 p= 0.1457,

12、紫杉类药物在乳腺癌辅助治疗中的作用,对高危乳腺癌，特别是ER且有淋巴结转移的病人，可考虑使用含紫杉醇的联合方案。 依据BCIRG 001初步试验结果，对腋窝淋巴结转移13枚的患者，TAC方案显著优于FAC方案，能显著提高患者的DFS和OS,辅助化疗存在的问题,对受体阳性、特别是绝经后病人，辅助化疗提高疗效的作用不明显 含紫杉醇方案对受体阳性乳腺癌的疗效提高不明显。 含多西紫杉醇方案对4个阳性淋巴结的疗效并不优于FAC方案,BREAST CANCER: GENE EXPRESSION PROFILING USING DNA MICROARRAY TECHNOLOGY,C. Sotiriou an

13、d E. Liu in collaboration with A. Harris, NCI, 2001,One disease,Another disease,第一个用于乳腺癌辅助内分泌治疗的药物他莫昔芬（三苯氧胺,Tamoxifen: Improvement in Disease-Free Survival,Reprinted from The Lancet, vol 351, Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, 1451, 1998,with permission from Elsevier Science,Years,10

14、0, Recurrence-free,90,80,60,40,20,0,5,10,0,Node -ve: 14.9% SD 1.4: 2P0.00001 Node +ve: 15.2% SD 2.5: 2P0.00001,Node -ve,Node +ve,87.4,79.2,74.9,75.6,64.3,59.7,58.3,44.5,70,50,30,10,Absolute Recurrence Reduction,Tamoxifen (5 y,Placebo,Placebo,Tamoxifen (5 y,Recurrence as First Event,三苯氧胺,降低复发 47% (5

15、年) 降低死亡 26% (5 年) 降低对侧乳腺癌发生风险一半 EBCTCG overview, 2000,5 y Tam10 y Tam(N=593)(N=579) P Value Disease-free survival82%78%0.03 Overall survival94%91%0.07,Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684,NSABP B-14:No Benefit of Extending Tamoxifen,三苯氧胺,副作用:子宫内膜癌、血栓栓塞风险，长期使用产生抗药等,TAM：能提高早期乳腺癌疗效吗,辅助TAM优于不用T

16、AM；5年优于2年；10年不增加疗效；序贯优于联合,化疗与TAM的给药顺序,确定化疗内分泌治疗顺序的临床试验 （SWOG Breast Cancer Intergroup Trial 0100） 1、 单用TAM：361例2、CAFTAM同时给药组：550例3、CAF与TAM序贯给药组：566例结果：单用、同时、序贯组病人8年无病生存率分别为55、62、67；总生存率分别为67、7173。（徐兵河. 中国医学论坛报，2002年，28（28）：41版,芳香化酶抑制剂优于TAM吗,NSABP-B33 Tam x 5y Exemestane x 5y N=1598 (at closure,已经发表和

17、未发表的芳香化酶抑制剂的大规模辅助试验,ATAC N=6241,IES N=4742,MA-17 N=5187,TEAM trial N=7000 Exemestane x 5y,ABCSG 8 N=4000 Tam 2-3y Anastrozole 3-2y,BIG 1-98 N=8028 Letrozole x 5y Tam 2-3y Letrozole 3y Letrozole 3y Tam 3y,MA-27 N=6830 (target accrual) Exemestane Celecoxib or Anastrozole Celecoxib,TOTAL = 24,198 (publ

18、ished,TOTAL = 19,428 (unpublished,芳香化酶抑制剂用于乳腺癌术后辅助治疗,ATAC试验：阿那曲唑（瑞宁得）5年 vs 三苯氧胺5年 MA17试验：三苯氧胺5年来曲唑（弗隆）5年 vs 三苯氧胺5年 IES031试验：三苯氧胺依西美坦（阿诺新）5年 vs 三苯氧胺5年 Big-198试验：三苯氧胺5年 vs 来曲唑（弗隆）5年 vs 三苯氧胺2年来曲唑3年 vs 来曲唑2年三苯氧胺3年,对绝经后乳腺癌病人，手术后使用 来曲唑、阿那曲唑、依西美坦 可代替三苯氧胺成为 新的标准治疗,乳腺癌术后内分泌治疗的选择,首先使用：阿那曲唑，来曲唑 TAM 23年后：依西美坦、阿

19、那曲唑 TAM 5年后：来曲唑,1,K,2,K,Cell cycle progression,survival,proliferation,PTEN,FKHR,Cyclin D1,p27,Anti-ErbB (HER1-2) receptorMabs (C225, EMD72000, Abx,trastuzumab, 2C4,Anti-HER1, HER2, HER4tyrosine kinase inhibitors(ZD1839, OSI-774, EKB-569,GW-2016, CI-1033,RAS farnesyl transferase inhibitors (BMS-21466

20、2, R115777,RAF inhibitors (BAY 43-9006,MEK inhibitors (CI-1040,mTOR inhibitors (CCI-779, RAD-001,Targeted therapies in breast cancer,人体表皮生长因子受体对肿瘤预后的影响,Slamon DJ et al. Science 1987;235:17782,HER2 的意义： HER2阳性与内分泌治疗及部分化疗耐药密切相关，是重要的预后指标 HER2是赫赛汀的作用靶点，因此，也是预测赫赛汀疗效的重要指标,曲妥株单抗：靶向肿瘤基因的人源化单抗,用于治疗HER2阳性乳腺癌

21、治疗结果 生存率提高达45% 疗效改善并持续 维持生活质量,95% 人源化, 5% 鼠抗，具有高度亲和性 (Kd=0.1nM) 和特异性，显著降低免疫原性(HAMA,Binding of Herceptin to HER2,曲妥株单抗辅助治疗循证医学证据,新英格兰杂志 2005年10月 北美研究结果发表,新英格兰杂志 2005年10月 HERA研究结果发表,新英格兰杂志 2006年2月 FinHER结果发表,曲妥株单抗辅助治疗疗效汇总 (1,方案 随访时间 评估病人数 DFS风险 远处转移DFS风险 OS风险,联合 2 年 3351,NSABP-B31NCCTG N9831综合分析,序贯 1

22、年 3387,HERA,a具有统计学意义,ACDH DcarboH,联合 2 年 3222,BCIRG 006,倾向 非赫赛汀治疗,0,1,2,HERA DFS,1 年,NSABP B-31/NCCTG N9831综合分析 DFS,2年,HERA OS,1年,北美临床综合分析 OS,2年,中位随访时间,倾向 赫赛汀治疗,HR,BCIRG 006 ACDH DFS,BCIRG 006 DCarboH DFS,2年,2年,曲妥株单抗辅助治疗疗效汇总 (2,曲妥株单抗辅助治疗心脏安全性汇总分析,a心衰及心脏死亡事件,CHF, n (%) Cardiac death, n,3(0.4) 1,ACT,3

23、0(3.5) 0,ACTH,0(0) 1,Nil,9(0.5) 0,H 1 year,1(0.1) 0,ACD,18(1.7) 0,ACDH,1(0.1) 0,DcarboH,NSABP-B31,HERA,BCIRG 006,0a(0,ACT,20a (3.3,AC TH,13a(2.2,ACT H,NCCTG N9831,乳腺癌辅助治疗共识（1,对淋巴结阳性的患者，应给予手术后辅助化疗 对淋巴结阴性的患者，应选择有高危复发因素者进行辅助治疗 化疗对绝经前、后患者均能降低死亡率 对ER阳性的患者，应考虑内分泌治疗；化疗与TAM序贯给药优于同时给药,乳腺癌辅助治疗共识（2,含蒽环类药方案优于非蒽

24、环类方案 含紫杉醇方案对ER阴性等高危乳癌可能优于不含紫杉醇方案；含多西紫杉醇方案对13枚淋巴结转移的乳腺癌优于不含泰索帝方案。 化疗周期一般应给6个；TAM服药时间以5年为佳。AI对绝经后患者的疗效优于TAM 对HER2阳性的患者，可考虑辅助曲妥株单抗治疗,乳腺癌,术后5年内约30%的病人肿瘤复发和转移,乳腺癌首次复发的预后因素,_ 预后因素 不良因素 _ 转移方式 转移部位数 2个部位 转移部位 脑转移 软脑膜转移 肝转移 肺的癌性淋巴管炎 临床特征 辅助化疗 既往辅助治疗 无病生存期(DFI) DFI短(2) 血清乳酸脱氢酶 乳酸脱氢酶(LDH)升高 初始分期 原发肿瘤 大(20-30m

25、m） 分化差 S期细胞比例高 ER阴性 区域淋巴结状况 腋淋巴结阳性 _,Management of Metastatic Breast Cancer,Diagnosis of metastatic breast cancer,Determination of sites and extent of disease,Assessment of HER2, hormonal receptor status, disease,free interval, age, and,menopausal status,No life,threatening disease,Hormone,responsiv

26、e,Hormone,unresponsive, or,Life,threatening disease,1st,line hormonal therapy,1st,line chemotherapy,Response,No,Response,2nd,line hormonal therapy,2nd,line chemotherapy,Progression,Progression,Progression,Progression,3rd,line hormonal therapy,Response,No,Response,No,Response,3rd,line chemotherapy,Su

27、pportive care,乳腺癌单药一线治疗效果,_ 活性 有效率（） 药物 _ 高毒活性 40 表阿霉素、阿霉素、多西 紫杉醇、紫杉醇 中度活性 2540 环磷酰胺、氟尿嘧啶、异 环磷酰胺、氨甲喋呤、米 托蒽醌、丝裂霉素、长春 瑞滨、顺铂、吉西他滨 低度活性 25 放线菌素D、卡铂、足叶 乙甙、 去甲氧柔红霉素、 马法兰、长春地辛 _,How Should ChemoTherapy Drugs Be Given,ECOG 1193,First-line Metastatic,Sledge et al. JCO 2003,RR,TTF,OS,X-Over,RR,A 60/m2,36,6,19

28、.1,22,T 175 (24hr)/m2,34,6.3,22.5,20,AT 50 AFM: ADM, 5-FU, MTX; CBP:CTX ,BCNU, DDP; CMA: MIT, CTX, MEL,晚期转移性乳腺癌（MBC,一线化疗 迄今为止，对MBC尚无 金标准化疗方案。应根据患者特点、治疗目的制定个体化方案,晚期转移性乳腺癌（MBC,一线化疗 单药序贯化疗或同时联合化疗：两者均为有效选择方案 (ASCO Educational 2003; ESMO recommendations 2003) 序贯单药化疗可用于转移部位少、无重要器官转移的无症状患者: 优先考虑的是耐受性和生活质量。

29、 联合化疗适用于病变广泛且有症状，需要使肿瘤迅速缩小的患者,Treatment of Metastatic Breast Cancer,Anthracyclines,Taxanes,New Therapies,100,50,25,ORR 60 - 80% TT P 8-12 mo Survival 24 mo,ORR 22 - 41% TTP 4 mo Survival 10-12 mo,ORR 20% TTP 3-4 mo Survival 11 mo,Patients Treated (,ORR = overall response rate TTP = time to disease p

30、rogression,Mechanisms of Anthracycline-resistance,MDR-1 and P-gp MRP GSH and GST Topo,Definition of Anthracycline-resistance,Progression while on adjuvant anthracyclines No response or progression to objective response to first-line anthracycline therapy for MBC,蒽环类耐药性乳腺癌的单药治疗,药物 有效率（） 紫杉醇 2248 多西紫杉

31、醇（泰索帝） 3257 去甲长春花碱 52（2140） 卡培他滨（希罗达） 36（822）,Combination Chemotherapy of Anthracycline-resistant Breast Cancer,_ Authors regimens RR() Kroger N, et al PTX+high dose5-FU 24h con. inf 58 TXT+DDP 46 Spielmann M, et al TXT 80mg/m2, DDP 80mg/m2, d121 36(12/33) Fountzilas G, et al TXT 75mg/m2, d1; Gemsa

32、1g/m2, d1,8 36(14/39) Vassilomanolakis DDP 75mg/m2, d1; NVB 25mg/m2, d1,8 49(26/53) Fried G, et al DDP 50mg/m2,d1;Vp-1650mg/m2,po,d1-17 46(12/26),蒽环类耐药性乳腺癌化疗的临床试验,_ 例数 CR (%) PR(%) SD(%) PR(%) 有效率 (%) _ 健择顺铂 47 2(4.3) 18(38.3) 18(38.3) 9(19.1) 42.6 泰索帝希罗达 16 2(12.5) 7(43.8) 4(25.0) 3(18.7) 56.3 _ 徐兵

33、河，等. 中国癌症杂志，2003，13（6）：579581 徐兵河，等. 癌症进展杂志，2004，2（1）1820,蒽环类耐药性乳腺癌的化疗,健择紫杉醇 泰索帝希罗达,晚期乳腺癌化疗的不足之处,对正常细胞有杀伤作用，副作用较大 缓解期较短 需要升血、止吐、甚至住院治疗，费用较大 影响患者生活质量，使用常不方便,2021/2/6,68,Estrogen biosynthesis,Tumour cell,Nucleus,Inhibition of Estrogen-Dependent Growth,Endocrine Agents for Breast Cancer,SERMs Tamoxifen

34、 Toremifene Raloxifene* Estrogens Estradiol DES ER-Down Regulator Fulvestrant,Aromatase Inhibitors Anastrazole Letrozole Exemestane Progestins Megestrol Acetate MPA Androgens Fluoxymesterone LHRH analogs,Investigational,晚期乳腺癌的内分泌治疗,对正常细胞影响小，副作用小 一旦有效，缓解期较长 不需要升血、止吐治疗，副作用较小 对患者生活质量无明显影响，使用方便,受体状态与内分泌

35、治疗疗效,受体状态 有效率（） ER，PR 6070 ER，PR 3040 ER，PR 3040 ER，PR 10 受体状态不明 2035,CR,PR,6月SD,PD,100 80 60 40 20 0,0 12 24 36 48 60,月,生 存 率 (,P0.0001,0 12 24 36,100 80 60 40 20 0,月,P0.0003,TAM：一线内分泌治疗,AG：二线内分泌治疗,J. R. Robertson et al: Eur. J. of Can. V33. No11. 1997,生 存 率 (,晚期病人内分泌治疗后的生存状况,第一代 第二代 第三代,三代芳香化酶抑制剂,

36、非甾体类抑制剂 氨鲁米特 法屈唑 阿那曲唑 来曲唑,甾体类灭活剂 睾内酯 福美司坦 依西美坦,有统计学意义. Kaufmann et al. J Clin Oncol. 2000 (in press); Buzdar et al. Cancer. 1998; Dombernowsky et al. J Clin Oncol. 1998,芳香化酶抑制剂 vs 醋酸甲地孕酮:结果,患者数 CR + PR, % 中位TTP（月） 中位生存期（月,来曲唑 2.5 mg vs醋酸甲地孕酮,174 vs 189 23.6 vs 16.4* 5.6 vs 5.5 25.3 vs 21.5,阿那曲唑 1 mg

37、 vs 醋酸甲地孕酮,263 vs 253 12.4 vs 12.2 4.8 vs 4.6 26.7 vs 22.5,依西美坦 25mg vs 醋酸甲地孕酮,366 vs 403 15.0 vs 12.4 4.7 vs 3.8* NR vs 28.4,第三代AI一线治疗疗效总览,1,K,2,K,Cell cycle progression,survival,proliferation,PTEN,FKHR,Cyclin D1,p27,Anti-ErbB (HER1-2) receptorMabs (C225, EMD72000, Abx,trastuzumab, 2C4,Anti-HER1, H

38、ER2, HER4tyrosine kinase inhibitors(ZD1839, OSI-774, EKB-569,GW-2016, CI-1033,RAS farnesyl transferase inhibitors (BMS-214662, R115777,RAF inhibitors (BAY 43-9006,MEK inhibitors (CI-1040,mTOR inhibitors (CCI-779, RAD-001,Targeted therapies in breast cancer,Herceptin与化疗药物的协同作用,协同作用:铂类 多西紫杉醇 去甲长春花碱 放疗

39、 迭加作用:阿霉素 紫杉醇 环磷酰胺 拮抗作用:5-Fluorouracil,Hercetpin单药治疗晚期乳腺癌的疗,HO649g HO551g HO650 （关键试验） （期） （关键试验） _ n(intent-to-treat) 222 46 114 #CR 8 1 7 #PR 26 4 23 有效率 15 11 26 中位缓解期（月） 9.1 6.6 18.8 中位生存期（月） 13 14 24.4 _,晚期乳腺癌应用化疗Herceptin的结果（Slamon et al. Proc ASCO, 1998,EGF100151 Study Design,Progressive, HER

40、2+ MBC or LABC Previously treated with anthracycline, taxane and trastuzumab No prior capecitabine Measurable disease by RECIST LVEF institution LLN,Lapatinib 1250 mg po qd continuously + Capecitabine 2000 mg/m2/d po days 1-14 q 3 wk,Capecitabine 2500 mg/m2/d po days 1-14 q 3 wk,Pts on treatment unt

41、il progression or unacceptable toxicity, then followed for survival,Stratification: Disease sites Stage of disease,Cameron et al. ESMO 2006,Randomized N=324 (Nov 15 2005,RANDOMIZATION,Time to Progression (TTP) Based on Independent Review,0,10,20,30,40,50,60,Time (weeks,70,0.00004,P-value (log-rank,

42、1-sided,72 (45,49 (30,Progressed or died,0.49 (0.34, 0.71,Hazard ratio (95% CI,19.1 (4.4 mo,36.7 (8.4 mo,Median TTP, wk,161,163,No. of pts,Capecitabine,Lapatinib + Capecitabine,0.2,0.4,0.6,0.8,0.0,1.0,Cumulative Progression-Free Survival,Progression-Free Survival (PFS) Based on Independent Review,0,

43、10,20,30,40,50,60,Time (weeks,70,0.00001,P-value (log-rank, 1-sided,76 (47,49 (30,Progressed or died,0.47 (0.33, 0.67,Hazard ratio (95% CI,17.9 (4.1 mo,36.7 (8.4 mo,Median PFS, wk,161,163,No. of pts,Capecitabine,Lapatinib + Capecitabine,0.2,0.4,0.6,0.8,0.0,1.0,Cumulative Progression-Free Survival,E2100: A Randomized Phase III Trial of Paclitaxel versus Paclitaxel plus Bevacizumab as First-Line Therapy for Locally Recurrent or Metastatic BCa,ASCO 2005,分