注射剂临床应用的溶媒选择及其他注意事项

1、注射剂临床应用的溶媒选择及其他注意事项,注射剂的分类,按系统： 按给药途径： 溶液型 皮下注射 乳化剂型 肌肉注射 混悬剂型 静脉注射（静脉大容量输液） 灭菌用粉针 其他（鞘内、关节注射等,注射治疗特点,优势： 药效迅速 不在胃肠道破坏，适于不宜口服的药物/病人 无首过效应，适于大量/快速在肝内代谢的药物 可产生局部定位作用 临床抢救和治疗重要而常用的手段,注射治疗特点,危害 不良反应多：吸收过程短或直接入血，ADR重或多，1999年全军药物ADR 监察中心收到的中药ADR 中注射液占78.3%。 注射剂中的不溶性微粒带来的危害：8m的粒子可沉积于肺部； 8m的粒子沉积于肝、脾、骨髓中，微粒进

2、入体内，引起局部循环障碍、血栓、水肿、静脉炎、肉芽肿等,注射治疗的特点,不安全合理使用造成给药差错（ME） 注射治疗的ME 配制后药液稳定性 输液器材的选择 浓度、速度 外观,注射治疗的特点,注射给药吸收较完整，起效较快，但为“强制性”即机体必须接受，难以清除 注射溶液安全有效性与配制有密切关系,纲 要,配制环境与操作 溶媒选择 注射剂中的酸碱附加剂 输液速度 给药间隔,配制环境,建议在层流空气洁净橱中进行 治疗室每天的消毒和清洁工作尤其重要 减少操作间的人流、物流量 做到专人、专用服装集中配制，杜绝无关人员进出治疗室，并定时做好清洁和消毒工作,配制操作,注射器应洁净无污染 尽量做到专针专药，

3、避免交叉使用时残留在注射器中的药物间发生理化变化 注射器在两次配制之间的无污染保存 开始输注前，还要检查一次性输液管的包装是否完整，有破损的宁可废弃。 包装出现破损、裂纹，甚至是瓶盖松动情况,均不要直接使用,纲 要,配制环境与操作 溶媒选择 注射剂中酸碱附加剂 输液速度 给药间隔,配制药液的稳定性,药物溶解后的稳定性不仅与严格的配液操作相关, 药物本身的结构、晶型、pH 以及溶剂的极性、pH、渗透压相关,同时还涉及药物与溶剂、多种药物之间的相互作用等因素,一般提倡临用前配制以保证疗效和减少不良反应的发生,PH 对注射液稳定性的影响,多种抗生素在碱性（pH 8以上）或酸性（pH4以下）溶液中的稳

4、定性较差，在不同pH值时分解速度也不同。例：红霉素乳糖酸盐最稳定的pH范围为6.0-8.0，青霉素G钠水溶液的最适pH范围为6.0-6.8；维生素C注射剂在酸性条件下比较稳定，若与pH值高的注射剂混合后，则易分解失效而变色,PH 对注射液稳定性的影响,药物的结构稳定性 青霉素和头孢菌素类在水溶液中稳定性差，易水解失活。 如：青霉素稳定PH为6.5，酸性条件加速其降解，不能用含葡萄糖的输液做溶媒，溶于生理盐水（PH4.57.0)，稳定性较好，但也存在降解，必须临用前配制，且溶液须于0.51h滴完,PH 对注射液稳定性的影响,药物的溶解性 碱性药物磺胺嘧啶PH为9,葡萄糖注射液含少量盐酸，PH为3

5、.25.5,混合后有沉淀产生，药物析出,常用溶媒的PH值,中国药典.二部S.2005,NaCl 8.5g KCl 0.30g CaCl2 0.33g 乳酸钠3.1g NaCl 6.0g KCl 0.30g CaCl2 H2O 0.33g 乳酸钠3.1g NaCl 6.0g KCl 0.30g CaCl2 H2O 0.20g 无水葡萄糖50.0g,PH 对注射液稳定性的影响,从上表可见，含葡萄糖输液的pH均偏低，往往影响配伍药物的稳定性，一般不适用于某些抗生素（青霉素、红霉素、头孢唑啉）作溶媒，其他遇酸不稳定的药物在选择溶媒时，也应尽量避免使用。必要时，应坚持即配即用的原则,盐析对注射液的影响,

6、非电解质和弱水有机离子溶液中加入强电解质溶液，如Na+、K+、Ca2+等，药物水溶性下降，而产生沉淀,溶媒对皮试结果的影响,青霉素、链霉素、氨苄青霉素、精破抗（TAT）皮试液，不宜用注射用水配制，因其出现假阳性率明显高于生理盐水为溶媒的皮试液。等渗的生理盐水减少了溶媒带来的局部刺激性,不能用葡萄糖做溶媒的抗菌药,青霉素类(除苯唑西林) 水解加速 注射用阿莫西林克拉维酸钾 配伍禁忌 氨苄西林舒巴坦钠 分解快 美洛西西林舒巴坦钠 酸(pH8)配伍禁忌 头孢唑林 析出沉淀 头孢哌酮钠 低pH4析出沉淀 伊曲康唑 配伍禁忌 厄他培南 降解 磺胺嘧啶钠注射液 沉淀,不能用氯化钠做溶媒的抗菌药,两性霉素B

7、 产生沉淀。 甲磺酸培氟沙星 产生沉淀 注射用利福霉素钠 产生沉淀 乳酸氟罗沙星 产生沉淀 注射用非格司亭 配伍禁忌 注射用卡铂 配伍禁忌,不能与含钙输液配伍,头孢孟多酯钠 含碳酸钠添加剂，沉淀 头孢噻吩钠 含碳酸钠添加剂，沉淀 头孢拉定 含碳酸钠添加剂，沉淀 头孢曲松钠 含碳酸钠添加剂，沉淀 乳酸氟罗沙星 配伍禁忌 阿糖腺苷 配伍禁忌 磷霉素 配伍禁忌,举例：头孢唑啉 头孢唑啉在pH 值4.56 的溶液中稳定,在pH 7 或pH 4 的溶液中均不稳定,浓度达1 %时,在pH 3.88 的溶液中会析出结晶。头孢唑啉钠不宜以葡萄糖注射液为溶媒,宜用0.9 %氯化钠注射液,举例：红霉素,红霉素的稳

8、定pH 为6.08.0 ,当pH 8 或pH 6 时迅速降效,pH 为4 时抗菌作用显著降低,温度稍高,红霉素催化降解作用更严重。因此不宜用pH 值低限的葡萄糖注射液做溶媒(可用碳酸氢钠调节)。 红霉素也不能直接用0.9 %氯化钠注射液溶解,以免形成盐酸红霉素结晶。一般应先用灭菌注射用水溶解后再加入0.9 %氯化钠注射液稀释成所需浓度,头孢哌酮,头孢哌酮钠的pH 值为4.56.5 ,头孢哌酮的pH 值为2.04.0 。头孢哌酮钠在pH 4 时可以析出沉淀,故低pH值的注射液不适于做头孢哌酮钠的溶媒。 头孢哌酮钠母核头孢烯4 - 位上有羧酸钠,遇钙离子产生头孢烯4 - 羧酸钙析出沉淀,故配制头孢

9、哌酮钠时应尽量使用pH 较高、不含钙的输液溶媒。不能 加入含钙输液中的药物还有头孢曲松钠、头孢拉定等,纲 要,配制环境与操作 溶媒选择 注射剂中的酸碱附加剂 输液速度 给药间隔,注射剂中常用附加剂,乙醇、丙二醇、聚乙二醇 亚硫酸盐 酸性附加剂 碳酸盐 EDTA-2Na 聚山梨酯类 聚氧乙烯蓖麻油聚合物（ CrEL,含酸性附加剂,乳酸环丙沙星与氨苄西林钠：前者因酸性附加剂，PH3.55.0，与后者（碱性药物），出现白色沉淀悬浮于溶液中； 乳酸环丙沙星与三磷酸腺苷二钠：前者因酸性附加剂，PH3.55.0，与后者混合。30min出现针状结晶,含碱性附加剂,头孢菌素类系酸性广谱抗生素，需碱性附加剂中和

10、以提供适当的溶解度和生理上的耐受性。 例： 注射用头孢拉啶添加碳酸钠，与乳酸林格氏液等含钙的注射液配伍时，可生成碳酸钙沉淀而使溶液浑浊,纲 要,配制环境与操作 溶媒选择 注射剂中辅的酸碱附加剂 输液速度 给药间隔,分 类,一般速度: 5ml/min 快速:1015ml/min 慢速: 1ml/min 随时调速,一般速度,补充每日正常生理消耗量的输液以及为了输入某些液物（如抗菌药物、激素 、维生素、止血药、治疗肝脏疾病的药物等）时，一般5ml/min左右。通常所说的输液速度60滴/min左右,快 速,严重脱水病人，如心肺功能良好，一般10ml/min左右的速度进行补救，全日总输入量宜在6-8h内

11、完成，以便输液完毕后病人得以休息。血容量不足的休克病人，抢救开始12h内输液速度15ml/min以上,慢 速,颅脑、心肺疾患者及老年人输液均宜以慢速滴入。缓慢输液的速度一般要求24ml/min以下，有些需要在1ml/min以下，或泵入给药,需随时调速,治疗要求,输液须按实际需要随时调节滴速。如：脱水病人补液时应先快后慢。 输液血管活性药的速度应以既能保持血压的一定水平（80100/6080mmHg）又不致使血压过分升高为宜。 去甲肾上腺素可维持在420g/min 阿拉明维持在30800g/min,需快速滴注的抗菌药物,内酰胺类抗生素，具有安全性好、不良反应小等优点，为了提高疗效，以充分发挥其繁

12、殖期杀菌剂的优势，可高浓度快速输入，同时还可减少药物的降解。一般要求滴注时间30分钟,需要缓慢滴注的抗菌药物,林可霉素 60 分钟 磷霉素 1-2hr 阿奇霉素 60 分钟 去甲万古霉素 60 分钟 万古霉素 60 分钟 阿尼芬净 1.1 mg/min 红霉素 40滴min-1,需要缓慢滴注的抗菌药物,两性霉素B 12 hr C 60 分钟 洛美沙星 60 分钟 培氟沙星 60 分钟 诺氟沙星 60 分钟,抗菌药物的滴速举例,吸收差的药物 阿齐霉素注射液每次滴注时,浓度不得高于2.0 g/ L ,时间不少于60 min。 阿糖腺苷溶解度低,吸收差,不宜口服肌肉注射或皮下注射,不能静推,只能缓慢

13、滴注,用药浓度C12 hr,否则易产生过敏反应,举例:血药浓度超过安全范围可 引起毒性反应的药物,林可霉素、氨基糖苷类抗生素、万古霉素等，这些药物治疗安全范围窄，药动学的个体差异大，引起的毒性反应对个体有很大伤害，甚至引起死亡，是治疗药物监测的主要对象。 林可霉素、克林霉素未经稀释直接推注或大剂量快速静脉滴注,可引起血压下降、心跳骤停等严重心血管和呼吸抑制的不良反应。 -万古霉素滴注过快可引起“红人综合征”。 -氨基糖苷类持续高浓度引起的耳毒性反应可致永久性耳聋,举例:易刺激血管引起静脉炎的药物,红霉素、磷霉素、万古霉素、两性霉素B、等。 例：患者自行放快速度，0.9g红霉素加入500ml液体

14、在1h内滴入后出现上肢肿胀，随后逐渐出现手指活动受限及桡侧肌肉萎缩（滴速在40滴min-1左右，以免刺激周围神经,纲 要,配制环境与操作 溶媒选择 注射剂中辅料/附加剂对配制的影响 输液速度 给药间隔,给药间隔,最有效地清除细菌 最大程度地减少不良反应 避免细菌发生耐药性 方便用药 抗菌药物的给药间隔由其半衰期（T1/2）及最小抑菌浓度（MIC）决定,抗菌药药效学与药代动力学(PK/PD)关系,PK/PD关系曲线,抗菌药物的PK/PD分类,1）时间依赖性抗菌药物： 评价时间依赖性抗菌药物治疗方案 是否能达到杀菌目的的指标为： TimeMIC（TMIC） TimeMIC 40%50%（一般可达到

15、满意杀菌效果） TMIC 60%70%（能达到很满意杀菌效果） TMIC 是指在治疗药物的药时曲线上，用该药对主要致病菌的MIC90值做标线，求出超过MIC90的血药浓度维持时间占给药间隔时间的百分率,根据PK-PD相关性制定抗生素使用策略,2）浓度依赖性抗菌药物： 判定本类药物能否达到满意疗效的指证为： PK/PD：AUC/MIC (AUIC) 或 Peak/MIC AUIC 12.5 Peak/MIC 10-12.5 PK=Pharmacokinetics,药代动力学 PD=Pharmacodynamics,药效动力学 AUC: 曲线下面积 (PK参数) Peak: 血峯浓度 (PK参数)

16、 MIC: 最低抑菌浓度 (PD参数,内酰胺类,T1/2 为1-2小时的-内酰胺类抗生素如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日2-3次给药，即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于MIC T1/2为3060min的其它头孢菌素类和大部分青霉素类，需缩短给药间隔,每日多次给药 碳青霉素烯类抗生素：如亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔，采取每日2-3次的给药方案,大环内酯类,大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，但有较长的抗生素后效应。TMIC 、T1/2和PAE是评定该类药物疗效的重要参数 某些大环内酯类药物T1/2较长，可考虑特殊的给药方案。如阿齐霉素血浆T1/2 为24h，组织T1/2可达72h,连续三日给药，停药七天，仍可使组织中保持有效浓度,氨基糖苷类,属于浓度依赖性抗生素。 Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。 在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。 应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。应注